阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途
【专利摘要】本发明涉及一种通式（I）所示的一种阿加曲班类似物、其制备方法以及含有该类似物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶抑制剂的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。本发明的阿加曲班类似物供口服使用。
【专利说明】阿加曲班类似物及其制备方法和医药用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种通式（I)所示的一阿加曲班类似物、其制 备方法以及含有该类似物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为凝血酶抑制剂的用 途。
【背景技术】
[0002] 动脉硬化性闭塞症是全身性动脉粥样硬化在肢体局部表现是全身性动脉内膜及 其中层呈退行性、增生性改变，使血管壁变硬缩小、失去弹性，从而继发血栓形成致使远端 血流量进行性减少或中断。可发生于全身各主要动脉，多见于腹主动脉下端和下肢的大中 动脉。发生在肾动脉以下的腹主动脉与两髂总动脉者称为Leriche综合征。多发生于50 岁以上人群，男女之比约为6:1-9:1，发病率约0. 74%。
[0003] 急性缺血性脑卒中（AIS)又称脑梗死，是由于局部脑血流突然中断引起局部脑 组织缺血坏死而致的相应神经功能缺损。急性缺血性脑卒中占全部脑卒中的60%_80%。其 急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。急性缺血性脑卒中是工业化国家第3 死亡原因，仅次于心肌梗死和癌症，同时它也是造成终身残疾的首要原因。
[0004] 阿加曲班是由日本三菱（Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药首 先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及 心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶（AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。作 为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今为止的临床运 用已验证其对脑血栓急性期、慢性动脉闭塞症及抗凝血酶III (ATIII)缺乏病人的血液 透析的疗效。另外，作为预防和治疗肝素诱导的血栓栓塞药物。美国食品与药品管理局 (FDA)在2000年批准了史克必成（SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司（Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班（argatroban，Novastan)应用于治疗 和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病一血小板减少症（HIT)，以及用于对需要进行经 皮冠脉介入术（PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会 上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、 安全性高。而作为脑血栓急性期和慢性动脉闭塞症治疗药，阿加曲班2001年在韩国上市。 2002年12月，三菱制药公司正式在中国上市慢性动脉闭塞症治疗药选择性抗凝血酶剂阿 加曲班（Argatroban，Novastan)。后由天津药物研究院药业有限责任公司按6类申报，在 2005年同其原料一起获得生产。阿加曲班的上市是低分子抗凝剂发展的一个里程碑式药 物。
[0005] 阿加曲班的基本信息如下： 英文名称：Argatroban 中文化学名称：（21?，41〇-4-甲基-1-[吧-0^)-3-甲基-1，2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰 基-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物 化学结构式：
【权利要求】
1. 一种阿加曲班类似物，其特征在于：由以下通式（I )所示的化合物或其药用盐： 其中：
R代表烧基、链稀基、煙氧撰氧基取代的烧基或撰氧基取代的烧基。
2. 根据权利要求1所述的一种阿加曲班类似物，其特征在于：其中R为烷基时，优选异 丙基。
3. 根据权利要求1所述的一种阿加曲班类似物，其特征在于：其中R为链烯基时，优选 乙稀基。
4. 根据权利要求1所述的一种阿加曲班类似物，其特征在于：其中R为烃氧羰氧基取 代的烷基时，其结构如下式所示：
5. 根据权利要求4所述的一种阿加曲班类似物，其特征在于：其中&优选氢、甲基；R2 优选异丙基。
6. 根据权利要求1所述的一种阿加曲班类似物，其特征在于：其中R为羰氧基取代的 烷基时，其结构如下式所示：
7. 根据权利要求6所述的一种阿加曲班类似物，其特征在于：其中&优选氢、甲基；R2 优选甲基、叔丁基。
8. 权利要求1通式（I )的一种阿加曲班类似物或其药学上可接受的盐的制备方法，包 括：
其中R的定义同权利要求1。
9. 根据权利要求1?7中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于： 所述的阿加曲班类似物，其给药途径为口服，剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、 颗粒剂、胶囊及干混悬剂；所述口服制剂是由活性原料阿加曲班类似物化合物与辅料按制 剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫 味剂、芳香剂或防腐剂。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物在制备凝血酶抑制剂的药物中的用途。
【文档编号】A61K38/05GK104098647SQ201410286097
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日
【发明者】徐奎, 刘经星 申请人:安徽省逸欣铭医药科技有限公司