一种羟基脲的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地讲涉及一种羟基脲的制备方法。
【背景技术】
[0002] 羟基脲（Hydroxyurea)，化学名：氨基甲酰基轻胺，结构式为：H2NC0NH0H。本品系核 苷酸还原酶抑制剂，主要用于慢性粒细胞白血病，对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用。其毒 性较低，起效迅速，能长期服用。另本品常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗的敏感性。 近来国外还有大量其对艾滋病具有辅助治疗作用的报道。
[0003]目前，已报道许多关于羟基脲的制备方法。方法1 :用硫酸羟胺与氰酸钾为原料， 在水中或在无水乙醚中反应，产品为羟基脲及异羟基脲的混合物；方法2 :用氰酸钠为原 料，通过苯乙烯型强碱性阴离子交换树脂，然后与盐酸羟胺作用而成；方法3 :用氢氧化钠 溶液做碱，盐酸羟胺和氨基甲酸乙酯反应的方法制得羟基脲（广东省医药工业研究所.羟 基脲的合成工艺（摘要）.新医学[J]，1974年第8期403)。方法3的合成路线如下所示。
[0004]
[0005] 其中，前两种方法中涉及的原料为剧毒品，不宜采用。方法3中氢氧化钠溶液的使 用量较大（氢氧化钠溶液先和盐酸羟胺中的盐酸反应，除去盐酸生成氯化钠，反应剩余的 氢氧化钠溶液才能提供碱性的反应环境），使得产生的废氯化钠和废水的量较多，对环境的 危害较大，同时也增加了后处理的成本。同时该方法还有以下缺点：（1)交替投固体原料操 作方式不易工业化，使副产物增多；（2)羟基脲合成过程中需要先蒸干，再溶于无水乙醇析 晶得到羟基脲粗品固体，然后再用无水乙醇进行重结晶操作得到羟基脲成品，工艺操作繁 琐且影响产品的收率。综上，该工艺操作繁琐、产品的总收率不高且产生大量的固体废物和 废液，既不环保也不安全经济。因此，寻找一条安全经济环保又简单易行的工业化制备羟基 脲的方法是本领域亟待解决的技术问题之一。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供了一种安全环保的羟基脲的制 备方法。该工艺操作简单易行、缩短了处理步骤、提高羟基脲产品收率、降低了固体废物和 废液的产生，降低了对环境的污染，对环境友好。
[0007] 本发明是通过以下技术来实现的：一种羟基脲的制备方法，其特征是，
[0008] (1)在氢氧化钠溶液加入氨基甲酸甲酯，然后滴加羟胺水溶液，滴加完毕后进行缩 合反应；
[0009] (2)反应完成后用盐酸调pH7-8 ;之后于58~62°C减压蒸馏出70~80%的水后 趁热抽滤（除去析出的氯化钠）；然后维持温度58~62°C，将滤液加入到阳离子树脂中进 行脱色；
[0010] (3)脱色完毕后，进行抽滤（过滤掉732阳离子树脂）；然后滤液降温至0~5°C 时，保温析晶〇. 5~2小时；然后再进行抽滤，滤饼用0-5°C冷水洗涤两次；再经干燥得到羟 基脈广品。
[0011] 反应方程式如下：
[0012]
[0013] 优选的，所述步骤（1)中轻胺水溶液的浓度为30%~70% (w/v)，优选浓度为 50%(w/v)〇
[0014] 优选的，所述步骤（1)中羟胺水溶液的滴加时间为30~60分钟，优选滴加时间为 40分钟。
[0015] 优选的，所述步骤（1)中羟胺、氨基甲酸甲酯和氢氧化钠的摩尔比为1 :1. 0~ 1. 2 :1· 0 ~1. 2,优选摩尔比为 1:1. 1:1. 05。
[0016] 优选的，所述步骤（1)中反应温度范围为20~30°C，优选的温度为25°C。
[0017] 优选的，所述步骤（1)中反应时间为1~5小时，优选的反应时间为3小时。
[0018] 优选的，所述步骤（1)中氢氧化钠的浓度为0. 10~0. 30g/ml，优选浓度为0. 16g/ ml〇
[0019] 优选的，所述步骤（3)中优选的析晶温度为2°C。保温析晶时间为0. 5~2小时， 优选为50分钟。
[0020] 优选的，所述步骤（3)第1次洗料水的量为0. 8~1.OmV(g羟胺），第2次洗料水 0· 6 ~0· 8ml/(g轻胺）。
[0021] 现有技术的方法3中羟基脲粗品制备过程中，氢氧化钠溶液先和盐酸羟胺中的盐 酸反应，除去盐酸生成氯化钠，反应剩余的氢氧化钠溶液才能提供碱性的反应环境，这使得 氢氧化钠的使用量增加了一倍，反应时间变长。本发明的羟胺水溶液和盐酸羟胺相比，羟胺 水溶液少了一分子的盐酸，氢氧化钠溶液直接提供碱性环境进行反应，反应时间大大缩短， 并且不产生废氯化钠。采用滴加羟胺水溶液相比交替投料，操作方式更加简便，大大提高了 劳动效率，更加利于工业化生产。通过控制洗料水的用量来控制产品纯度，测得熔点与文献 熔点相当，表明此法所得羟基脲纯度与文献相当。本方法全程用水来作溶剂，更加安全经济 环保。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0023] (1)本发明使用羟胺水溶液代替盐酸羟胺，减少了氢氧化钠的使用量，使总的固 体废物产生量减少了 50%，同时减少了约30%废水的产生，减少处理固体废物和废水的成 本，降低了对环境的污染，对环境也更加的友好。
[0024] (2)本发明将氨基甲酸甲酯一次性投入到氢氧化钠溶液中，然后滴加羟胺水溶液， 相比交替投入氨基甲酸甲酯、盐酸羟胺两种固体原料，操作更加简便，使反应温度易于控制 从而减少了副产物的生成，提高了生产效率。
[0025] (3)本发明的减压蒸馏过程，无需蒸干后更换溶剂溶解，使操作简便，更加经济环 保。
[0026] (4)本发明不需要先得到羟基脲粗品固体再进行重结晶而是直接以液体的形式进 行脱色、精制，缩短了后处理的步骤，降低了产品的损失、提高了产品收率、降低了成本。同 时全程用水作为溶剂，使操作更加安全，对环境更加友好。
【具体实施方式】
[0027] 通过以下实施例进一步详细说明本发明，但注意本发明的范围并不受这些实施例 的任何限制。
[0028] 实施例1
[0029](1)将40g氢氧化钠固体投入到250ml纯化水中，用冰盐水将温度控制在20°C，投 入氨基甲酸甲酯77g，搅拌下滴加110ml30% (w/v)羟胺水溶液，55min滴加完毕。滴加完 毕后，保温反应3h。
[0030] (2)用84ml浓盐酸（浓度37%)调pH到7.5,然后于60°C减压蒸馏，蒸出约310ml 水时，趁热抽滤（除去析出的氯化钠）。将滤液转入三口瓶中，升温至60°C，加入10g732 阳离子树脂（折干重）进行脱色10分钟。
[0031] (3)脱色完毕后，进行抽滤（过滤掉732阳离子树脂），滤液转入三口瓶后进行搅 拌降温，降温至3°C时，保温50分钟，进行抽滤，滤饼第一次用30ml水洗涤，第二次用20ml 水洗涤，待无液体滴出时，抽滤完成，出料。在55°C干燥4小时，得到羟基脲45. 67g，总收率 为60. 1 %，测得熔点为138. 8°C。
[0032] 实施例2
[0033](1)将40g氢氧化钠固体投入到260ml纯化水中，用冰盐水将温度控制在20°C，投 入氨基甲酸甲酯77g，搅拌下滴加55ml60% (w/v)羟胺水溶液，35min滴加完毕。滴加完毕 后，保温反应3h。
[0034] (2)用81ml浓盐酸（浓度37%)调pH到7.5,然后于60°C减压蒸馏，蒸出约270ml 水时，趁热抽滤（除去析出的氯化钠）。将滤液转入三口瓶中，升温至60°C，加入10g732 阳离子树脂（折干重）进行脱色10分钟。
[0035] (3)脱色完毕后，进行抽滤（过滤掉732阳离子树脂），滤液转入三口瓶后进行搅 拌降温，降温至2°C时，保温50分钟，进行抽滤，滤饼第一次用30ml水洗涤，第二次用23ml 水洗涤，待无液体滴出时，抽滤完成，出料。55°C干燥4小时，得到羟基脲46. 21g，总收率为 60. 8%，测得熔点为138. 5°C。
[0036] 实施例3
[0037](1)将42g氢氧化钠固体投入到260ml纯化水中，用冰盐水将温度控制在20°C，投 入氨基甲酸甲酯84. 7g，搅拌下滴加66ml50% (w/v)羟胺水溶液，40min滴加完毕。滴加完 毕后，保温反应3h。
[0038] (2)用82ml浓盐酸（浓度37%)调pH到7.5,然后于60°C减压蒸馏，蒸出约280ml 水时，趁热抽滤（除去析出的氯化钠）。将滤液转入三口瓶中，升温至60°C，加入10g732 阳离子树脂（折干重）进行脱色10分钟。
[0039] (3)脱色完毕后，进行抽滤（过滤掉732阳离子树脂），滤液转入三口瓶后进行搅 拌降温，降温至2°C时，保温50分钟，进行抽滤，滤饼第一次用28ml水洗涤，第二次用22ml 水洗涤，待无液体滴出时，抽滤完成，出料。55°C干燥4小时，得到羟基脲47. 34g，总收率为 62. 3%，测得熔点为139. 0°C。
[0040] 表1实施例1-3的产品收率与现有技术的比较表 [0041 ]
[0042] 虽然示出并描述了本发明的一些示例性实施例，但是本领域的技术人员应该知 晓，在不脱离本发明原理和精神的情况下，可以对这些实施例做出改变，本发明的范围由权 利及其等同物来限定。
【主权项】
1. 一种羟基脲的制备方法，其特征是， (1) 在氢氧化钠溶液加入氨基甲酸甲酯，然后滴加羟胺水溶液，滴加完毕后进行缩合反 应； (2) 反应完成后用盐酸调pH7-8 ;之后于58~62°C减压蒸馏出70~80%的水后趁热 抽滤；然后维持温度58~62°C，将滤液加入到阳离子树脂中进行脱色； (3) 脱色完毕后，进行抽滤；然后滤液降温至0~5°C时，保温析晶；然后再进行抽滤， 滤饼用〇_5°C冷水洗涤两次；以羟胺的用量计，第1次洗料水的用量为0. 8~1. 0ml/g，第2 次洗料水的用量为0. 6~0. 8ml/g;最后经干燥得到羟基脲产品。2. 如权利要求1所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤（1)中羟胺水溶液 的浓度为30%~70%^八）。3. 如权利要求1所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤（1)中羟胺水溶液 的滴加时间为30~60分钟。4. 如权利要求1所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤（1)中羟胺、氨基 甲酸甲酯和氢氧化钠的摩尔比为1 :1. 〇~1. 2 :1. 0~1. 2。5. 如权利要求4所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述羟胺、氨基甲酸甲酯和 氢氧化钠的摩尔比为1:1. 1:1. 05。6. 如权利要求1所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤⑴中反应温度范 围为20~30°C。7. 如权利要求1所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤（1)中反应时间为 1~5小时。8. 如权利要求1所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤⑴中氢氧化钠的 浓度为 〇· 10 ~〇· 30g/ml。9. 如权利要求1-8中任意一项所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤（3) 降温至2°C保温析晶。10. 如权利要求1-8中任意一项所述的一种羟基脲的制备方法，其特征是，所述步骤 (3)的保温析晶时间为0. 5~2小时。
【专利摘要】本发明公开了一种羟基脲的制备方法。它是在氢氧化钠溶液加入氨基甲酸甲酯，然后滴加羟胺水溶液，滴加完毕后进行缩合反应；反应完成后用盐酸调pH7-8；之后于58～62℃减压蒸馏出70～80％的水后趁热抽滤；再将滤液加入到阳离子树脂中进行脱色后抽滤；然后滤液降温至0～5℃时保温析晶，再进行抽滤，滤饼用0-5℃冷水洗涤两次，最后经干燥得到羟基脲产品。本发明的方法操作简单易行、缩短了处理步骤、提高羟基脲产品收率、降低了固体废物和废液的产生，降低了对环境的污染，对环境友好。
【IPC分类】C07C273/18, C07C275/64
【公开号】CN105330570
【申请号】CN201510746358
【发明人】宇文礼, 张小勇, 李保勇, 樊长莹
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2015年11月5日