一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种达比加群酯中间体一一对氨基苯甲脒 (亚胺基甲酸正己酯）盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯（Pradaxa?，商品名：泰毕全）是最前沿的新一代口服抗凝药物，用于 预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。迄今为止，达比加群酯已在全球81个国家获 批，已成为具有最丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物，目前达比加群酯在全球已累 积超过一百三十万患者的使用经验，全球销量超过10亿欧元。
[0003] 对氨基苯甲脒（亚胺基甲酸正己酯）盐酸盐又名达比加群酯中间体4是达比加群 酯合成路线中一个重要的中间体，其结构式如下。
[0004]
[0005] 在现有的文献中对对氨基苯甲脒（亚胺基甲酸正己酯）盐酸盐报道不多，一 般由对氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯反应生成（参见W02011061080、US20110275824A1、 CN201080052215.8)，反应过程如下：
[0007] 该方法虽然得到了较为广泛的应用，但成本高、所用原料昂贵，且副反应较多，收 率低，并不是进行工业化生产最佳选择。
【发明内容】
[0008] 本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种操作简单、反应易控制 的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法。
[0009] 本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法， 其特点是该方法以对硝基苯甲醛为起始原料，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺生成对硝基苯腈， 然后与铵盐反应生成对硝基苯甲脒，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯， 最后与氯化氢成盐得对氨基苯甲脒盐酸盐。反应过程如下：
[0010]
[0011] 具体来说，上述方法包括以下步骤：
[0012] a、以对硝基苯甲醛为起始原料，在有机溶剂中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在催化 剂作用下得到对硝基苯腈；
[0013] b、对硝基苯腈在催化剂作用下与铵盐反应生成对硝基苯甲脒；
[0014] c、有机溶剂中，对硝基苯甲脒在碱作用下，与氯甲酸正己酯反应生成对硝基苯甲 脒亚胺基甲酸正己酯；
[0015] d、有机溶剂中，对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在还原剂的作用下得到对氨基苯 甲脒亚胺基甲酸正己酯；
[0016] e、有机溶剂中，对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯与氯化氢反应得到对氨基苯甲脒 盐酸盐。
[0017] 步骤a中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在催化剂作用下反应得到对硝基苯腈，具体 方法优选为：
[0018] 对硝基苯甲醛溶解于有机溶剂中，加入盐酸羟胺，加热反应2-10小时，反应结束， 倒入冰水中，抽滤，烘干得到对硝基苯腈，
[0019] 所述催化剂为三氯化铁，三氯化铝或氯化锌，对硝基苯甲醛、盐酸羟胺和催化剂的 摩尔比优选为1 : (1-2) : (0. 1-1)，最佳摩尔比为1 : (1-1. 5) : (0. 5-1);
[0020] 或者：
[0021] 对硝基苯甲醛溶解于有机溶剂中，加入盐酸羟胺以及催化剂，加热反应2-10小 时，反应结束，倒入冰水中，抽滤，烘干得到对硝基苯腈。
[0022] 上述反应中，对硝基苯甲醛与盐酸羟胺在80_120°C下反应均可达到良好的反应效 果，但最佳的反应温度为95_105°C。
[0023] 所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
[0024] 步骤b优选采用两级反应方法，具体为：
[0025] bl)对硝基苯腈与催化剂溶于有机溶剂中，在10-70°C下加热搅拌4-48小时，
[0026] 所述催化剂为固体甲醇钠，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
[0027] 最佳反应温度为50~60°C;
[0028] b2)加入铵盐，在10_40°C下搅拌4-48小时，抽滤，干燥得到对硝基苯甲脒，最佳反 应温度为15~25 °C。
[0029] 所述铵盐优选为氯化铵，硫酸铵，草酸铵或乙酸铵。
[0030] 步骤c的具体方法优选为：将对硝基苯甲脒溶于有机溶剂，加入15% -30% (质量 百分比浓度）的碱水溶液搅拌均匀，低温下滴加氯甲酸正己酯的溶液（对硝基苯甲脒与氯 甲酸正己酯的摩尔比为1 : (1-2)，优选1 :1)，继续搅拌反应0. 5-5小时，分液，水层用有机 溶剂（二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯）萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏得对硝基 苯甲脒亚胺基甲酸正己酯。
[0031] 对硝基苯甲脒与氯甲酸正己酯优选在-10-4°C下反应；
[0032] 所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
[0033] 所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
[0034] 步骤d的具体方法为：
[0035] 对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在还原剂的作用下，回流反应0.5-1小时，得到 对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯；
[0036] 或者：
[0037] 对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯在催化剂、还原剂的作用下，反应3-10小时，得 到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，所述催化剂为表面活性剂TPGS-750-M，催化剂在反应 液中的质量百分比浓度为1% -10%。
[0038] 所述表面活性剂TPGS-750-M(西格玛奥德里奇公司Sigma-Aldrichcat. No. 733857)的结构如下：
[0039]
[0040] 上述反应完成后，用有机溶剂提取，洗涤，干燥，减压蒸馏得对氨基苯甲脒亚胺基 甲酸正己酯。
[0041] 进行上述步骤d的反应前，优选将还原剂活化，并在溶剂中分散。
[0042] 所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或水中的一种物质或两种以上物质的混合溶 液；
[0043] 所述还原剂优选为还原铁粉或锌粉，还原剂与对硝基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯的 摩尔比优选为（2-8) :1，最佳摩尔比为（3-5) :1。
[0044] 步骤e的具体方法为：将对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯溶于有机溶剂，加入氯 化氢，搅拌反应0. 1-1小时，抽滤，烘干得对氨基苯甲脒（亚胺基甲酸正己酯）盐酸盐。
[0045] 所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醇或甲醇，优选为丙酮；
[0046] 所述氯化氢为30% -40% (质量百分比浓度）的浓盐酸或氯化氢气体。
[0047] 本发明的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法与现有技术相比具有以下突出的有益 效果：
[0048] ( -）本发明以对硝基苯甲醛与盐酸羟胺反应生成对硝基苯腈，然后与铵盐反应 生成对硝基苯甲脒，再经酰化、还原得到对氨基苯甲脒亚胺基甲酸正己酯，最后与氯化氢成 盐得对氨基苯甲脒盐酸盐。反应操作简单、易控制，因此，工艺可行，利于推广应用；
[0049] (二）原料价格低廉，简单易得，易于工业生产。
【具体实施方式】
[0050] 以具体实施例对本发明的对氨基苯甲脒盐酸盐的制备方法作以下详细地说明。
[0051] 如无特别说明，下述所用各成分的含量为质量百分比含量。
[0052] 表面活性剂TPGS-750-M，购自西格玛奥德里奇公司Sigma-Aldrichcat. No.733857〇
[0053] 实施例一：
[0054] 1. 1对硝基苯甲醛（15. 1克，0.lmol)溶解于Ν，Ν-二甲基乙酰胺中，加入盐酸羟胺 (8. 4克，0. 12mol)KKTC反应4小时，反应结束，倒入冰水中，抽滤，水洗，烘干得到对硝基苯 腈10. 2克，产率69%。
[0055] 1. 2在反应容器中加入100mL无水甲醇、3. 78g(0. 07mol)固体甲醇钠，搅拌溶解后 加入10g(0.068mol)对硝基苯腈，50°C搅拌5小时。再加入5.4克（0.07mol)乙酸铵，45°C 搅拌18小时，冷却到室温抽滤，滤饼用