新型芳脒衍生物及其盐、以及含有它们的抗真菌药的制作方法

专利名称：：新型芳脒衍生物及其盐、以及含有它们的抗真菌药的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种具有抗真菌活性新型芳脒衍生物及其盐和含有它们作为活性成分的抗真菌药。
背景技术：
：重症深部真菌病如侵袭性念珠菌病常常会致命。人们认为，宿主组织对抗真菌如念珠菌属的主要防御机制最初归功于中性粒细胞的非特异性免疫。只要这些防御机制正常发挥作用，被真菌感染的危险是很有限的。然而，近几年，患深层真菌病的危险不断上升，这归因于一些患有损害机体免疫功能的恶性肿瘤、爱滋病等基础疾病的患者人数的增加、过量使用抗癌药物或免疫抑制药物、大量^f吏用抑菌抗生素或类固醇激素、长期静脉高营养治疗或静脉导管插入(非专利文献1)。目前我们所知的只有两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、米卡芬净和伏立康唑这七种治疗深部真菌病的药。两性霉素B具有很强的杀菌功能，但因为会产生如中毒性肾损害之类的副作用，它在临床中的使用有限。当前氟胞嘧啶存在产生耐受性的问题，很少单独使用。米卡芬净对抗隐球菌属的活性很弱。其他药都被称作唑类抗真菌类药，它们的杀真菌效果有劣于两性霉素B的倾向。但因(非专利文献2)。最近，在接受了氟康唑反复给药的爱滋病患者的口咽念珠菌病病灶中，耐受氟康唑的白色念珠菌病被频繁检出。此外，许多耐药性林表现出对伊曲康唑和其他唑类药物的交叉耐药性。而且，从患有慢性皮肤粘膜念珠菌病和深部念珠菌病的非爱滋病患者体内分离出耐药性林也有报道(非专利文献3)。耐药性的问题在对快速增长的深部真菌病患者的管理上有着深刻的影响(非专利文献3)。另一方面，已知一种具有抗真菌活性的芳脒衍生物。(专利文献1和2)专利文献l:WO-A-03-074476专利文献2:WO-A-2006-003881非专利文献l:RinshotoBiseibutsu(临床和微生物)，第17巻，p265-266，1990非专利文献2:RinshotoBiseibutsu(临床和微生物)，第21巻，p277-283，1994非专利文献3:RinshotoBiseibutsu(临床和微生物)，第28巻，p51-58，200
发明内容发明要解决的课题强烈希望开发出一种与现有药物的作用机理不同的、即便是对于对唑类药物产生了耐药性的真菌也有效的、副作用少且口服吸收良好的抗真菌药。解决课题的方法在此情况下，本发明人深入研究的结果，发现了一种以通式[l]表示的芳脒衍生物或其盐，它们的口服吸收效果很好、能有效抗对唑类药物产生了耐药性的真菌、副作用少，从而完成了本发明。通式[l〗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(式中，Ri和R2相同或不同，表示任选被取代的C3—4烷基)发明效果本发明化合物对真菌(包括对唑类药物产生了耐药性的真菌)具有很强的活性，它的口服吸收性优良、与其它药物的相互作用少，作为抗真菌药来说具有4艮高的安全性和实用性。具体实施例方式以下对本发明进行详细记载。本说明书中，除非特殊说明，卣素原子是指例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；低级烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和异戊基等直链或支链Cw烷基；Cw烷基是指丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；芳烷基是例如指苯甲基、二苯甲基、三苯曱基、苯乙基和萘甲基等芳基d-6烷基；烷氧基烷基是指例如甲氧基甲基、l-乙氧基乙基等Cw烷氧基-CH烷基；芳烷氧基烷基是指例如苯甲氧基甲基、苯乙氧基甲基等芳基Cw烷基磺酰基是指d-6烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；芳基磺酰基是指例如苯磺酰基、甲苯磺酰基和萘磺酰基等基团。烷基磺酰氧基是指d—6烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；芳基磺酰氧基是指例如苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。酰基是指例如甲酰基；直链或支链Cw2烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和异戊酰基；芳基Cw烷基羰基，例如节基羰基；芳酰基，例如苯甲酰基、萘甲酰基；杂环羰基，例如烟酰基、逸吩甲酰基、吡咯烷羰基和呋喃甲酰基；羧基Cw烷基羰基，例如3-羧基丙酰基和4-羧基丁酰基；Cw烷氧羰基d-6烷基羰基，例如3-(甲氧羰基)丙酰基和4-(曱氧羰基)丁酰基；琥珀酰基；戊二酰基；马来酰基；邻苯二甲酰基；以及由氨基酸(氨基酸例如可举出甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、羟赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和鞋脯氨酸等)衍生的N-末端任选地被保护的直链或支链的oc-氨基烷酰基。烷氧羰基是指直链或支链的Cw2烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、1，1-二甲基丙氧羰基、异丙氧羰基、2-乙基己氧羰基、叔丁氧羰基和叔戊氧羰基；芳烷氧羰基是指芳基CH烷氧羰基，例如千氧羰基和苯乙氧羰基；芳氧羰基是指例如苯氧羰基等基，含氧杂环基是指例如四氢呋喃和四氢吡喃基等基；杂环氧基羰基是指例如2-糠基氧基羰基和8-壹啉氧基羰基；取代甲硅烷基是指例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基等基。上述各基团可进一步被一个或多个选自卣素原子、羟基、羧基和低级烷基的取代基取代。氨基保护基包括所有通常可用作氨基的保护基的基团，如酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺酰基、芳磺酰基和取代甲硅烷基。羟基保护基包括所有通常可用作羟基的保护基的基团，如酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、杂环氧羰基、芳烷基、含氧杂环基、烷氧烷基、芳烷氧烷基、烷磺酰基、芳磺酰基和取代甲硅烷基。离去基包括例如卣素原子、烷磺酰氧基和芳磺酰氧基。通式[l]的化合物的盐包括例如与盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸等无机酸的盐；例如与甲酸、三氯乙酸、L-酒石酸、马来酸、富马酸和三氟乙酸等有机羧酸的盐；例如与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均通式[l]的化合物的优选的盐可举出药理学可接受的盐。W和R2的任选被取代的Cw烷基的取代基包括囟素原子、羟基和羧基。本发明优选的化合物包括以下化合物优选W为Cw烷基的化合物，更优选W为丙基、异丙基或丁基的化合物，进一步优选Ri为丁基的化合物。优选112为Cw烷基的化合物，更优选112为丙基、异丙基或丁基的化合物，进一步优选R2为丁基的化合物。优选R1和R2相同的化合物。以下说明本发明化合物的制备方法。本发明化合物可通过组合本身公知的方法来制备，例如可通过以下制备方法制备。[制备方法1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>[3]I氨或铵盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中，W表示低级烷基，Ri和R2的定义与上述相同。(l-l)通式[4]化合物可以通过在酸的存在下,使通式[2]化合物与通式[3]化合物发生反应来制备。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂例如包括醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-曱基-2-丙醇；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烃类，例如二氯曱烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如二嚙烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二曱醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单曱醚；亚砜类，例如二甲亚砜；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯；羧酸类，例如乙酸。这些溶剂可以混合使用。通式[3]化合物也可以用作溶剂。该反应中可使用的酸例如包括氯化氢、溴化氢、高氯酸、对甲苯磺酸和曱磺酸。此类酸的使用量相对于通式[2]化合物可以为1~200倍摩尔、优选为5~100倍摩尔。在该反应中，通式[3]化合物的使用量相对于通式[2]化合物可以为21000倍摩尔，通式[3]化合物可优选用作溶剂。该反应可以在-30~150X:，优选在1050X:的条件下实施30分钟~24小时,(l一2)备。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺类，例如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如二嚙烷、四氢吹喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单甲醚；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜；杂芳类例如吡咬；以及水。这些溶剂可以混合4吏用。铵盐包括例如氯化铵、溴化铵和乙酸铵等。氨或铵盐的使用量相对于通式[4]化合物可以为3~100倍摩尔、优选为3~10倍摩尔。该反应可以在0~150"，优选20120X:的条件下实施1分钟~24小时。(1-3)通式[l]化合物可以通过在碱的存在或不存在下，4吏通式[5]化合物与反应性衍生物进行烷氧羰基化反应来制备。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；自代经类，例如二氯曱烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如二喁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单甲醚；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二曱亚砜；酮类，例如丙酮、曱基异丁基酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯；羧酸类，例如乙酸；杂芳类例如吡咬；以及水。这些溶剂可以混合使用。反应性衍生物包括例如氯甲酸酯，例如氯曱酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯和氯甲酸异丁酯；活性酯，例如丙基碳酸4-硝基苯基酯、异丙基碳酸4-硝基苯基酯、4-硝基苯基碳酸丁酯、4-硝基苯基碳酸异丁酯、lH-咪唑-l-碳酸丙酯、1H-咪唑-l-羧酸丁酯、1H-咪峻-1-羧酸异丙酯、lH-咪唑-l-羧酸异丁酯。这些反应性衍生物在反应体系内制备后，不用进行分离就可以使用。该反应中可选用的碱包括金属醇盐类，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠；无机碱类，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化却；有机碱，例如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和吡啶。反应性衍生物和碱的使用量相对于通式[5]化合物可以为2~100倍摩尔、优选为210倍摩尔。该反应可以在-20~IOOTC，优选在20~80匸的条件下实施1分钟~24小时。式中，R'表示任选被取代的酰基、低级烷基或芳烷基；Ri和R2的定义与上述相同。通式[6]化合物可以由通式[2]化合物制备。然后，可通过使通式[6]化合物烷基化或酰化来制备通式[7]化合物。进而，可通过还原通式[6]化合物制备通式[5]化合物。也可以通过还原通式[7]化合物来制备通式[5]化合物。这些反应可以按照或基于Tetrahedron,第51巻，p.12047-12068(1995);SyntheticCommunication,第26巻，p.4351-4367(1996);SynthesisCommunication,第16巻，p.2467-2469(2003);Heterocycles，第60巻，p.1133-1145(2003);和BioorganicandMedicinalChemistryLetter,第12巻，p.1203-1208(2002)等记栽的方法进行。然后，对通式[5]化合物进行烷氧羰基化从而可制备通式[l]化合物。以下，对这一系列反应进行详细记载。(2-1)通式[6]化合物可以通过在碱的存在下或不存在下，使通式[2]化合物与羟胺或其盐反应来制备。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺类，例如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；囟代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、甲苯和二曱苯；醚类，例如二喁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单甲醚；亚砜类，例如二曱亚砜；酮类，例如丙酮和2-丁酮；杂芳类例如吡咬；以及水。这些溶剂可以混合使用。反应中可选用的碱包括金属醇盐，例如曱醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠；无才几碱，例如氩氧化钠、氢氧化钾、碳酸氩钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氬化钾；有机碱，例如三乙胺和吡咬。碱的使用量相对于通式[2]化合物可以为2~100倍摩尔、优选为2~20倍摩尔。羟胺的盐包括盐酸盐和硫酸盐等。羟胺或其盐的使用量相对于通式[2]化合物可以为2~100倍摩尔、优选为2~20倍摩尔。该反应可以在0~150匸，优选在50~150^:的条件下实施1分钟~24小时。通式[7]化合物可以通过在碱的存在下或不存在下，使通式[6]化合物与反应性衍生物或烷基化剂反应来制备。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烂类，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如二喁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单甲醚；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯；羧酸类，例如乙酸；杂芳类例如吡啶；以及水。这些溶剂可以混合^f吏用。反应性衍生物包括例如甲酸乙酸酐、乙酸酐、三氯乙酸酐和三氟乙酸酐等酸酐；乙酸等有机羧酸与氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等碳酸单烷基酯的混合酸酐；乙酸等有机羧酸与新戊酸等有机酸的混合酸酐；乙酰氯、三氯乙酰氯和三氟乙酰氯等酰氯，乙酰溴等酰溴；对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-羟基邻苯二曱酰亚胺酯等活性酯。这些反应性衍生物在反应体系中制备后，不用进行分离就可以使用。在反应体系中，可以使用偶联剂生成反应性衍生物。偶联剂包括碳二亚胺类，例如N，N，-二环己基碳二亚胺和N-乙基-N，-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺；羰基类，例如羰基二咪唑；酰基叠氮物类，例如二苯基磷酰叠氮化物；酰氰化物类，例如二乙基磷酰氰化物；2-乙氧基-l-乙氧羰基-l，2-二氢喹啉；0-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯和0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯。烷基化剂包括离代烷类，例如碘甲烷或碘乙烷；卣代芳烷类，例如节基氯和节基溴;硫酸酯类，例如硫酸二曱酯。该反应中可选用的碱可列举金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钟和叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氯钠、碳酸钠、碳酸钟、氢化钠、氢化钾；有机碱，例如三乙胺和吡咬。反应性衍生物、烷基化剂和碱的使用量相对于通式[6]化合物可以为2~100倍摩尔、优选为21G倍摩尔。该反应可以在-20~100t:，优选在0-50"C的条件下实施1分钟~24小时。(2-3)通式[5]化合物可以通过对通式[6]化合物进行还原反应来制备。另外，通式[5]化合物可以通过对通式[7]化合物进行还原反应来制备。这里可釆用的还原反应可举出使用金属催化剂的催化加氢反应和使用锌-乙酸等金属和酸的还原反应。当对通式[6]化合物或通式[7]化合物进行催化加氢反应时，可使用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-甲基-2-丙醇；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-曱基-2-吡咯烷酮；囟代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类，例如二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单曱醚；腈类，例如乙腈；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯；羧酸类，例如乙酸；杂芳类例如吡啶；以及水。这些'溶剂可以混合4吏用。金属催化剂包括钯催化剂，例如钯碳、氧化钯、氢氧化钯和钯黑；镍催化剂，例如阮内镍；以及氧化铂。其使用量相对于通式[6]或通式[7]化合物的使用量可以为0.0011倍(W/W)、优选为0.01~0.5倍(W/W)。除氢以外的还原剂包括甲酸，甲酸钠、甲酸铵和甲酸三乙铵等甲酸盐；环己烯和环己二烯等。其使用量相对于通式[6]或通式[7]化合物可以为2~100倍摩尔、优选为2~10倍摩尔。对通式[6]化合物进行催化加氢反应时的氩压力可以是大气压30atm、优选为2~10atm。对通式[7]化合物进行催化加氢反应时的氢压力为常压即可。该反应可以在o~200t:，优选在o~ioox:的条件下实施i分钟~24小时。(2-4)通式[l]化合物可以通过在碱的存在下或不存在下，使通式[5]化合物和反应性衍生物经过烷氧羰基化反应来制备。该反应可以根据制备方法l-3来进行。[制备方法3]式中，R5表示任选被取代的低级烷基或芳烷基；R1、112和113的定义与上述相同。通式[9]化合物可以由通式[4]的化合物制备。通过还原通式[9]化合物可制备通式[5]化合物。然后，通式[5]化合物可被烷氧羰基化而制备通式[l]化合物。以下，对该一系列反应进行详细记载。(3-1)通式[9]化合物可以通过使通式[4]化合物与通式[8]化合物或其盐反应来制备。通式[8]化合物包括O-甲基羟胺和0-苄基羟胺。通式[8]化合物的盐包括盐酸盐和硫酸盐。该反应可以根据制备方法1-2来进行。(3-2)通式[5]化合物可以通过还原通式[9]化合物来制备。该反应可以根据制备方法2-3来进行。(3-3)通式[1]的化合物可以通过在碱的存在下或不存在下，使通式[5]的化合物和反应性衍生物进行烷氧羰基化反应来制备。该反应可以根据制备方法1-3来进行。在以上制备方法中的化合物还可以以溶剂合物、水合物和各种形状的结晶形式使用。以下，对作为本发明化合物的制备原料的通式[2]化合物的制备方法做详细说明。通式[2]的化合物可通过组合公知的方法来制备，例如可通过以下所示制备方法制备。制备方法AR^^y^v[1031》HO^^^"CM["3'，2〉脱保护式中，R6表示氨基保护基，i;和i/表示离去基。通式[10]化合物包括例如4-(3-溴丙基)哌啶-l-羧酸节基酯(J.Med.Chem.，第46巻，p.2606-2620(2003))，4-(3-溴丙基)-l-哌啶羧酸叔丁酯(Tetrahedron,第55巻，p.11619-11639(1999))和3-[N-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基]丙基碘(J.Med.Chem.，第37巻，p.2537-2551(1994))。另外，也可以以4-(3-羟基丙基)-l-哌啶羧酸叔丁酯等为原料，通过组合公知方法来合成。(A-l)通式[12]化合物可以通过在碱的存在下或不存在下，使通式[IO]与通式[ll]化合物反应后再脱保护来制备。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇和2-曱基-2-丙醇；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-甲基-2-吡咯烷酮；卣代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、曱苯和二甲苯；醚类，例如二喁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单甲醚；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜；酮类，例如丙酮和2-丁酮；酯类，例如乙酸乙酯；杂芳类例如吡啶；以及水。这些溶剂可以混合使用。该反应中可选用的碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾；有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、和吡啶。碱的使用量相对于通式[10]化合物可以为1~10倍摩尔、优选为1~3倍摩尔。该反应中所用的通式[11]化合物的使用量相对于通式[10]化合物可以为1~20倍摩尔、优选为1~5倍摩尔。该反应可以在0~200X:，优选在0~150TC的条件下实施1分钟~24小时。另外，R6所示的氨基保护基的去除，例如可按照或基于"Protectivegroupsinorganicsynthesis"(第三版，p.494-653(1999))记载的方法或类似方法进行。(A-2)通式[2]化合物可以通过使通式[12]化合物与通式[13]化合物反应来制备。该反应可根据制备方法A-l来实施。制备方法B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中，R7表示氢原子或羟基保护基，1/和I^的定义与上述相同。作为通式[14]化合物，3-(4-哌啶基)-l-丙醇已众所周知。另外，通式[14]化合物可以以4-(3-羟基丙基)-l-哌啶羧酸叔丁酯等为原料，组合公知方法来制备。(B-l)通式[15]化合物可以通过使通式[13]化合物与通式[14]化合物反应后，再根据需要脱保护来制备。该反应可基于制备方法A-l来进行。R7所示的羟基保护基的去除，例如可按照或基于"Protectivegroupsinorganicsynthesis"(第三版，p.17-245(1999))记载的方法或类似方法进行。(B-2)通式[16]化合物可通过将通式[15]化合物的羟基转换为离去基来制备。当离去基为烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基时，在碱的存在下或不存在下，使通式[15]化合物与甲磺酰氯等烷基磺酰氯或对甲苯磺酰氯等芳基磺酰氯发生反应即可。该反应中可选用的碱包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠；无机碱，例如氬氧化钠、氢氧化钾、碳酸氩钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾；有机碱，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和吡咬。烷基磺酰氯或芳基磺酰氯和碱的使用量相对于通式[15]化合物可以为1~10倍摩尔、优选为1~3倍摩尔。当离去基为卣素原子时，通式[15]化合物可以和例如亚硫酰氯、亚疏酰溴、三溴化硼和四溴化碳-三苯膦等反应。这些试剂的使用量相对于通式[15]化合物可以为1~10倍摩尔、优选为1~3倍摩尔。该反应中可用的溶剂只要不会对反应产生不良影响就没有特殊限定。溶剂包括酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和l-曱基-2-吡咯烷酮；囟代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；芳烃类，例如苯、曱苯和二甲苯；醚类，例如二喁烷、四氢呋喃、苯甲醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚和乙二醇单曱醚；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲亚砜；杂芳类例如吡啶。这些溶剂可以混合使用。通式[2]化合物可通过使通式[16]化合物与通式[ll]化合物反应来制备。该反应可基于制备方法A-1来进行。[制备方法C]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式中，y表示离去基，L2的定义与上述相同。通式[17]化合物例如包括3-氯-l-丙醇和3-溴-l-丙醇等。(C-l)通式[18]化合物可通过使通式[11]化合物与通式[17]化合物进行反应来制备。该反应可基于制备方法A-l来进行。(C-2)通式[13]化合物可通过将通式[18]化合物的鞋基转换为离去基来制备。该反应可基于制备方法B-2来进行。在将本发明化合物用作药品时，通常可以适当混合在制剂化中使用的赋形剂、载体和稀释剂等，它们可以根据常规方法以片剂、胶囊、散剂、糖浆、颗粒剂、丸剂、混悬液、乳剂、液体制剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软骨剂或注射液等形式口服或非口服给药。可以根据患者的年龄、体重和症状来适当选择给药方法、剂量和给药次数。通常，对每个成年人，可通过口服或非口服(例如注射、静脉滴注和直肠给药)给药，每天分1次或数次给药0.01~1000mg/kg。为阐明本发明化合物的有效性进行了如下的试验。WO-A-03-074476的实施例91记载的化合物、及W0-A-2006-003881的实施例32和33记载的化合物可作为比较化合物使用。比较化合物1(W0-A-03-074476，实施例91)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>比较化合物2(W0-A-2006-003881，实施例32)比较化合物3(WO-A-2006-003881，实施例33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>试验例1:小鼠念珠菌感染模型试验(口服给药)使用实施例1，实施例2，实施例3和实施例4的化合物作为试验化合物。将35"C下培养一夜的萨布罗右旋糖琼脂培养基(SDA)板上的白色念珠菌TIMM1623混悬于灭菌生理盐水中，进行稀释，制备接种菌液。感染4天前，对雄鼠(4周龄，5只/組)用环磷酰胺以200mg/kg的剂量以及感染第2天以100mg/kg的剂量腹腔给药，使其处于短暂易感染状态。将制备的白色念珠菌TI匪1623的接种菌液0.2mL接种至小鼠的尾静脉以诱发感染(约3xl(TCFU/小鼠)。将试验化合物溶解于0.lmol/L盐酸中，用灭菌水进行稀释，以相对小鼠体重3mg/kg的剂量口服给药。治疗在感染2小时后开始，每天1次持续7天。对未给予试验化合物的组给予等量的灭菌生理盐水。感染后持续14天观察并记录小鼠的存活数。结果，未接受试验化合物的组的小鼠全部死亡，另一方面，接受了实施例1,实施例2，实施例3和实施例4的化合物的组有80%以上的小鼠存活。实施例l，实施例2，实施例3和实施例4的化合物都显示出了良好的治疗效果。试验例2:小鼠念珠菌感染模型试验(皮下给药)使用实施例3的化合物作为试验化合物。感染4天前，对雄鼠(4周龄，5只/组)用环磷酰胺以200mg/kg的剂量以及感染后第2天以100mg/kg的剂量腹腔给药，使其处于短暂易感染状态。将用SDA在35X:下培养的白色念珠菌TIMM1623混悬于灭菌生理盐水中制备1.5x105细胞/mL的混悬液。对每只鼠在尾静脉接种0.2mL的溶液(约3x104CFU/小鼠)以诱发感染。将试验化合物溶于少量的0.1mol/L盐酸中，用灭菌生理盐水将溶液稀释成0.01mg/mL。以相对小鼠体重10mL/kg(0.lmg/kg体重)的剂量皮下给药。感染2小时后给药1次，第2天起连续3天每天给药l次，共4次。对未给予试验化合物的組给予等量的灭菌生理盐水。感染后持续21天观察并记录小鼠的存活数。结果，未接受试验化合物的组的小鼠全部死亡，另一方面，接受了实施例3化合物的组有80%的小鼠存活下来。实施例3的化合物显示出了良好的治疗效果。试验例3:小鼠曲霉菌感染模型试验(口服给药)使用实施例3的化合物和比较化合物1作为试验化合物。在30X:条件下、在马铃薯右旋糖琼脂培养基中培养烟曲霉IFM46895的孢子一周。回收孢子，混悬于添加有0.05%吐温80的灭菌生理盐水中，稀释后制成接种菌液。感染4天前，对雄鼠(4周龄，5只/组)用环磷酰胺以200mg/kg的剂量以及感染后第2天以100mg/kg的剂量腹腔给药，使其处于短暂易感染状态。对每只鼠在尾静脉接种0.2mL的接种菌液(约1x105CFU/小鼠)以诱发感染。将试验化合物溶解于少量的0.lmol/L盐酸中，用灭菌蒸馏水将溶液稀释成lmg/mL。以相对小鼠体重10mL/kg(10mg/kg体重)的剂量来口服给药。感染2小时后给药1次，第2天起连续6天每天给药1次，共7次。对未给予试验化合物的组给予等量的灭菌生理盐水。感染后持续21天观察并记录小鼠的存活数。结果，未接受试验化合物的组的小鼠全部死亡，接受比较化合物1的组的小鼠有20%存活，而接受了实施例3的化合物的组的小鼠有80%存活下来。实施例3的化合物显示出了良好的治疗效果。试验例4:小鼠曲霉菌感染模型试验(皮下给药)使用实施例3的化合物作为试验化合物。在30匸条件下，在马铃薯右旋糖琼脂培养基中培养烟曲霉IFM46895的孢子一周。回收孢子，混悬于添加有0.05°/。吐温80的灭菌生理盐水中，稀释后制成接种菌液。感染4天前，对雄鼠(4周龄，5只/组)用环磷酰胺以200mg/kg的剂量以及感染后第2天以100mg/kg的剂量腹腔给药，使其处于短暂易感染状态。对每只鼠在尾静脉接种0.2mL的接种菌液(约lx105CFU/小鼠)以诱发感染。将试验化合物溶解于少量的0.lmol/L盐酸中，用灭菌生理盐水将溶液稀释成0.03mg/mL。以相对小鼠体重IOmL/kg(0.3mg/kg体重)的剂量皮下给药。感染2小时后给药l次，第2天起连续6天每天给药1次，共7次。对未给予试验化合物的组给予等量的灭菌生理盐水。感染后持续21天观察并记录小鼠的存活数。结果，未接受试验化合物的组的小鼠全部死亡，另一方面，接受了实施例3化合物的组的小鼠有60%存活下来。实施例3的化合物显示出了良好的治疗效果。试验例5:Vero细胞增殖抑制试验使用实施例1和实施例2的化合物以及比较化合物1作为试验化合物。用Vero细胞来评价化合物的细胞毒性。将各试验化合物溶解于二甲亚砜(DMS0)中制成10mg/mL的溶液。将溶液用添加有10%FBS的E，MEM稀释成最终浓度为50ng/mL，然后添加于96孔培养板中。将细胞混悬于添加有10%FBS的E，MEM中，以3000细胞/孔(％孔板)接种，在37X:下，在C02保温箱中培养3天。Vero细胞的生长程度用2，3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基)-5-[(苯氨基)羰基]-2H-四唑镇(内盐)一钠盐("XTT，，)测定来评价。即，将含有lmg/mLXTT和25nmol/L吩溱硫酸二甲酯(PMS)的XTT溶液添加到各孔中。在C02寸呆$显箱中培养2小时后，用酵才示仪(microplatereader)领'J定各孑L在450nm(参照655nm)的吸光度。计算对照组(未添加化合物)和各孔的吸光度比，算出T/COi)。结果示于表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>与比较化合物l相比，本发明化合物在安全性方面更优异试验例6:小鼠反复静脉给药的毒性试验使用实施例3的化合物、比较化合物2和比较化合物3作为试验化合物。采用ICR系雄鼠(6周龄，5只/组)实施反复静脉给药的毒性试验。向各试验化合物中加入3倍摩尔量的盐酸、再加入灭菌生理盐水，制成给药液。分别将实施例3的化合物和比较化合物2以25mg/kg的剂量，比较化合物1以6.25mg/kg的剂量，每日1次，持续3天从尾静脉内给药。另外，向对照组给予灭菌生理盐水。给药结束后的第l天，用乙醚将各小鼠麻醉。用含有作为抗凝剂的肝素液(Novo-Heparin肝素注射剂1000，AventisPharma公司)的注射器从腹部大静脉取血，通过离心分离(3300rpm，4C，IO分钟；Kubota5900型)得到血浆。使用该血浆，根据JSCC标准化测定方法进行天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的血液生化学检查。计算将对照物(给予灭菌生理盐水)设为100时的试验化合物和比较化合物的值。采用实施例3的化合物时，在AST或ALT上未观察到异常。另一方面，对于比较化合物2和比较化合物3，则观察到AST和ALT的增多，这说明发生了肝损伤。本发明化合物在安全性方面优于比较化合物2和比较化合物3。试验例7:小鼠急性毒性试验(口服给药)将实施例3的化合物用0.lmol/L的盐酸制成100mg/mL的混悬液。对雄鼠(6周龄，2只/组)以10mL/kg(1000mg/kg体重)的剂量口服给药试验化合物液体，给药后观察小鼠直到第2天。结果，所有小鼠在给药后都存活到了2天。试验例8:小鼠急性毒性试验(静脉给药)将实施例3的化合物用少量的0.lmol/L盐酸溶解，然后用灭菌生理盐水稀释以得到5mg/mL的溶液。对雄鼠(4周龄，2只/组)以10mL/kg(50mg/kg体重)的剂量静脉给药，给药后观察小鼠直到第2天。结果，所有小鼠在给药后都存活到了第2天。试验例7和8表明本发明化合物在安全性方面优异。试验例9:对人体肝药物代谢酶的抑制作用(1)对CYP2D6的抑制作用比较实施例3的化合物、比较化合物1、比较化合物2和比较化合物3对人体肝药物代谢酶CYP2D6的抑制活性。使用由表达人CYP2D6的昆虫细胞制备的微粒体，底物使用3-[2-(N，N-二乙基-N-甲铵)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素碘化物。反应在磷酸緩冲液(100mmol/L，pH7.4)中进行。反应体系的最终浓度为，酶20nmol/L、底物1.5jifflol/L、烟酰胺腺噪呤二核苷酸磷酸氧化形式(NADP+)1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3m迈ol/L、氯化镁3.3mmol/L和葡萄糖-6-磷酸脱氲酶(G6PDH)0.4单元/mL。反应液中各化合物的浓度制成3倍稀释的系列，最终浓度在72~0.0329jimol/L的浓度范围内。使这些反应液在37X:下反应30分钟。然后用80%乙腈溶液(含有最终浓度为0.lmol/L的TRIS)使反应终止，在激发波长400nm、荧光波长465nm下进行测定，通过测定值求出活性。抑制活性用ICs。表示。阳性对照使用奎尼丁。实施例3的化合物在72pmol/L下对人的CYP2D6完全没有抑制。比较化合物1在IC5。为0.68nmol/L时强烈抑制人的CYP2D6。比较化合物2和比较化合物3抑制人的CYP2D6。(2)对CYP2C19的抑制作用比较实施例3的化合物和比较化合物1对人体肝药物代谢酶CYP2C19的抑制活性。使用由表达人CYP2C19的昆虫细胞制备出的微粒体。底物使用二节基荧光素。反应在磷酸緩冲液(100醒ol/L，pH*7.4)中进行，反应体系的最终浓度为，酶15nmol/L、底物1.0jimol/L、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化物(NADP+)为1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3mmol/L、氯化镁3.3mmol/L和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)0.4单元/mL。反应液中各化合物的浓度制成3倍稀释的系列，最终浓度在72~0.0329nmol/L的浓度范围内。使这些反应液在3"C下反应30分钟。然后用2mol/L的氢氧化钠水溶液使反应停止，再在37X:下培养2小时。在激发波长485nm、荧光波长535nm下进行测定，通过测定值求出活性。抑制活性用ICs。表示。阳性对照使用反苯环丙胺。实施例3的化合物在72nmol/L下对CYP2C19完全没有抑制。而比较化合物1在IC5。为4.36nmol/L时强烈抑制人的CYP2C19。(3)对CYP3A4的抑制作用比较实施例3的化合物和比较化合物1对人体肝药物代谢酶CYP3A4的抑制活性。使用由表达人CYP3A4的昆虫细胞制备出的微粒体。底物使用二苯基荧光素。反应在磷酸緩沖液(100mmol/L，pH7.4)中进行，反应体系的最终浓度为，酶2.5nmol/L、底物1.(Vmol/L、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化物(MDP+)1.55mmol/L、葡萄糖-6-磷酸3.3mmol/L、氯化镁3.3mmol/L和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)0.4单元/mL。反应液中各化合物的浓度制成3倍稀释的系列，最终浓度在72~0.0329nmol/L的浓度范围内。使这些反应液在37C下反应15分钟。用2mol/L氢氧化钠水溶液使反应停止后，再在37t:下培养2小时。在激发波长485nm、荧光波长535nm下进行测定，通过测定值求出活性。抑制活性用ICs。表示。阳性对照使用克霉唑。实施例3的化合物在IC5Q为45.—mol/L时，微弱抑制人的CYP3A4。而比较化合物1在ICs。为4.73nmol/L时，强烈抑制人的CYP3A4。本发明化合物对各种肝药物代谢酶的抑制作用微弱，与比较化合物相比，与其它试剂的药物相互作用少、安全性优异。实施例以下举出参考例和实施例说明本发明，但本发明并不限定于此。予以说明，洗脱液中的混合比都以容量比表示，柱色谱中的载体，除非特别说明，使用BW硅胶BW-127ZH(FujiSilysiaChemical公司)。各实施例中的缩写分别表示以下意思。Ac:乙酰基，Me:甲基，Ms:甲磺酰基，DMS0-D6:含重氢的二甲亚砜参考例1在9.4&叔丁醇钾的100mLN,N-二甲基甲酰胺混悬液中，在水冷下，加入10.0g4-氰基苯酚和7.02mL3-氯-l-丙醇，在IOOX:下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温后，在其中加入200mL水和200mL乙酸乙酯。分离出有机层，依次用5%碳酸钟水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将所得油状物11.9g溶解于100mL的二嚙烷中。向该混合物中加入9.28mL三乙胺，在水冷下，用8分钟滴入5.15mL甲磺酰氯，然后在室温下搅拌10分钟。向反应化合物中滴入100mL水，在室温下搅拌45分钟。过滤收集固体成分，用100mL水和50mL2-丙醇洗涤，得到12.3g白色固体的甲磺酸3-(4-氰基苯氧基)丙酯。工H-NMR(CDC13)S:2.27(2H,tt,J-6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,Hz),4.45(2H,t,J=6.0Hz),6.93-6.99(2H,m),7.57-7.61(2H,m).参考例2在室温下，在甲磺酸3-(4-氰基苯氧基)丙酯50.Og的N，N-二甲基甲酰胺250mL溶液中，加入32.5g碘化钾、32.9g碳酸氢钠和37.0g3-(4-哌啶基)-1-丙醇盐酸盐，在70C下搅拌7小时。将反应混合物冷却到室温后，向其中加入250mL水和150mL甲苯，用盐酸将pH调整至l.O。分离出水层，用2(^氢氧化钠水溶液将pH调整至10.0，在室温下搅拌15分钟，在冰冷下搅拌30分钟。过滤收集固体成分，然后用50mL水洗涤两次并用50mL甲苯洗涤两次，得到52.3g白色固体的4-{3-[4-(3-羟基丙基)-1-哌啶基]丙氧基}千腈一水合物。丄H-NMR(CDC13)5:1.20-1.75(10H,m),1.85-2.05(4H,m),2.46-2.50(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz〉，6.92-6.%(2H,m),7.55-7.59(2H,m)参考例3加热96.2g4-{3-[4-(3-羟基丙基)-l-哌啶基]丙氧基}千腈一水合物的四氢呋喃870mL溶液，在常压下蒸馏除去480mL四氢呋喃。水冷下，在该溶液中加入36.4g三乙胺，花10分钟滴入36.1g甲磺酰氯，在室温下搅拌20分钟。然后加入6.07g三乙胺和6.87g甲磺酰氯，在室温下搅拌20分钟，再加入3.03g三乙胺和3.44g甲磺酰氯，在室温下搅拌20分钟。随后加入192mL的2-丙醇，在冰冷下花25分钟滴入670mL水。在相同温度下搅拌30分钟后，过滤收集固体成分，然后用50%(V/V)2-丙醇水溶液100mL洗涤两次，得到93.4g白色固体的甲磺酸3-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙酯。工H-NMR(CDC13)5:1.18-1.38(5H,m),1.55-1.82(4H,m),1.88-2.05(4H,m),2.44-2.52(2H,m),2.88-2.96(2H,m),3.01(3H,s),4.06(2H,t,J-6.3Hz),4,22(2H,t,J=6.6Hz),6.92-6.96(2H,m),7.56-7.59(2H,m).参考例4在甲磺酸3-U-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}丙酯91.9g的二甲亚砜460mL溶液中，在室温下加入66.9g碳酸钾和28.8g4-氰基苯酚，在60*€下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，花20分钟滴入640mL水，室温下搅拌35分钟，然后在水冷下搅拌30分钟。过滤收集固体成分，然后用180mL水洗涤两次并用360mL2-丙醇洗涤，得到90.0g白色固体的4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)千腈。4-脆(CDC13)S:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2,55(2H,m),2.85-3.00(2H,ra),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6,93(2H,d,J=8-8Hz),6.94(2H,d,J=88Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).参考例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌啶基}丙氧基)千腈12.6g的二甲亚砜126mL混悬液中，加入19.lmL50%的羟胺水溶液，在50C下搅拌19小时。将反应混合物冷却到室温，花50分钟滴入260mL水，在室温下搅拌30分钟、然后在水冷下搅拌2小时。过滤收集固体成分，得到15.0g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N'-羟基苄脒。工H-NMR(DMSO-cU)5:1.05-1,40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.90(4H,m),2,35-2.45(2H,m),2.80-2,90(2H,m),3.96<2H,t,J-6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75"H,m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,in),9.43(1H,s),9.43(1H,s).参考例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基卜N，-羟基苄脒l.07g的乙酸10mL混悬液中，在室温下，加入O.64mL乙酸酐，在室温下搅拌40分钟。向该混合物中加入5%4巴碳0.10g，在氢气氛下搅拌2小时15分钟。过滤除去不溶物，加入6.0mol/L盐酸4mL，再次过滤除去不溶物，然后减压下蒸馏除去溶剂。向所得残留物中加入5.Omol/L氢氧化钠水溶液，将pH调整至12.5，然后过滤收集固体成分，得到0.61g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)曱基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}苄脒。工H-腿(DMSO-d6)S:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J-6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).参考例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在丙醇0.75g和三乙胺1.90mL的四氢呋喃lOmL溶液中，在冰冷下，滴入氯甲酸4-硝基苯基酯2.50g的四氢呋喃15mL溶液。在室温下搅拌20分钟后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离出有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。向残留物中加入己烷，过滤除去不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，得到2.59g淡黄色油状的丙基碳酸4-硝基苯基酯。丄H-NMR(CDC13)S:1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.71-1.85(2H,m),4.26(2H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).参考例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在4-硝基苯酚3.OOg和三乙胺3,31mL的四氢吹喃30mL溶液中，在水冷下，滴入2.46mL氯甲酸异丙酯。在相同温度下搅拌IO分钟后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离出有机层，用饱和氯化钠氷溶液洗涂，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于50mL乙酸乙酯中，依次用5%碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到3.OOg淡黄色固体的异丙基碳酸4-硝基苯基酯。(CDC13)S:1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96-5.07(1H,m),7.36-7.41(2H,m),8.25-8.30(2H,m).参考例9在4-硝基苯酚3.OOg和三乙胺3.31mL的四氢呋喃30mL溶液中，在水冷下滴入2.75mL氯甲酸丁酯。在相同温度下搅拌10分钟后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到4.60g淡黄色油状的丁基碳酸4-硝基苯基酯。4-NMR(CDC13)S:0.99(3H,t,J-7.4Hz〉，1.41-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),4.30(2H,t,J-6.6Hz),7.36-7.41(2H,m),8.26-8.31(2H,m).参考例10与参考例9同样地，由3.OOg卜硝基苯酚和2.80mL氯曱酸异丁酯，获得了5.63g淡黄色油状的异丁基碳酸4-硝基苯基酯。Hi-NMR(CDC13)5:1,02(6H,d,J-6.6Hz),2.02-2.13(1H,m),4.08(2H,d,J-6.6Hz),7.39(2H,d,J-9.1Hz),8.28(2H,d,J-9.1Hz).实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在丙基碳酸4-硝基苯基酯1.71g的N，N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在室温下加入1.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基)节脒，在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入氯仿和水。分离出有机层，依次用水、5°/碳酸钾水溶液洗涤2次并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物用硅胶柱色语(洗脱液；氯仿曱醇=4:l)精制。将所得固体溶解在氯仿中，依次用5%碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，得到1.25g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丙氧羰基亚氨基)曱基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}-N，-(丙氧羰基)苄脒。工H-NMR(CDC13)S:0.99(6H,t,J=7.4Hz),1.22-1.45(5Hm),1.66-1.86(8H,m),1.90-2.04(4H,ni),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J-6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.11(4H,t,J=7.0Hz),6,88-6.96(4H,m),7,82-7,88(4H,m).与实施例1同样地，由1.71g异丙基碳酸4-硝基笨基酯和1.50g4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基)丙基)-l-哌啶基]丙氧基}爷脒，获得1.35g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(异丙氧羰基亚氨基)曱基]苯氧基}丙基)-1_哌啶基]丙氧基}-『-(异丙氧羰实施例2基)千脒。工H-腿R(CDC13)5:1.20-1.46(5H,m),1.34(12H,d,J-6.3Hz),1.56-1.86(4H,m),1.88-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J-6.5Hz),4.Q6(2H,t,J-6.3Hz),4.94-5.04(2H,m),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.88(4H,m).实施例3-1与实施例1同样地，由1.82g丁基碳酸4-硝基苯基酯和1.50g4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}苄脒，获得l.39g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}-N，—(丁氧羰基)苄脒。工H-腿(CDC13)5:0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m》，2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J-6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).实施例3-2在丁基碳酸4-硝基苯基酯1.82g的N，N-二甲基甲酰胺15mL溶液中，在室温下加入1.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)曱基]苯氧基}丙基)-l-哌吱基]丙氧基}苄脒，在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯仿和水。分离出有机层，依次用5%碳酸钾水溶液洗涤2次并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水^l酸镁千燥。减压下蒸馏除去溶剂。所得残留物用硅胶柱色镨(洗脱液氯仿甲醇-4:1)精制。将所得固体溶解在氯仿中，依次用5%碳酸钾水溶液洗涤2次并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂。得到1.39g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基}-N，-(丁氧羰基)爷脒。丄H-丽R(CDC13)S:0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m),2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3,99(2H,t,J-6.6Hz),4.06(2H,t,J-6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6,96(4H,m),7.82-7.88(4H,iti).实施例4在异丁基碳酸4-硝基苯基酯1.82g的N，N-二甲基曱酰胺15mL溶液中，在室温下加入1.50g的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基)丙基)-l-哌啶基]丙氧基)节脒，在相同温度下反应17小时。向反应混合物中加入氯仿和水。分离出有机层，依次用水、5%碳酸钾水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱(洗脱液氯仿甲醇"l)精制。所获残留物溶解在氯仿中，依次用5%碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂后，得到1.43g白色固体的4-{3-[4-(3-{4-[氨基(异丁氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N，-(异丁氧羰基)苄脒。丄H-丽R(CDC13)5:0*99(12H,d,J=6.8Hz),1.20-1.45(5H,m),1.55-2.12(10H,m),2.46-2.53(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94(4H,d,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.88-6,96(4H,m),7.80-7.90(4H,m).制备例1向1.8L注射用水中加入100mg实施例l所得化合物和18g氯化钠。用盐酸将pH调整至4、溶解，加入注射用水至总量为2L。用0.22jim的滤膜对溶解液进行过滤，将所得药液lOOmL填充入安瓿瓶中密封，获得注射剂。制备例2将500mg实施例1所得化合物、350mg孔糖、250mg玉米淀粉和400mg结晶纤维素(商品名CeolusPHIOI，旭化成化学公司)混合，加入5%羟丙基纤维素水溶液0.6mL和水，进行搮和。将所得混合物在60。C下干燥，然后加入100mg交联聚维酮(商品名KollidonCL，BASF)、100mg轻质硅酸酐和20mg硬酯酸镁进行混合。将该混合物175mg压片为直径8mm的圆片，获得片剂。制备例3将500mg实施例1所得化合物、200mg乳糖和530mg玉米淀粉混合，加入5%羟丙基纤维素水溶液0.6mL和水进行揉和。将所得混合物在60"C下干燥，然后加入70mg交联聚维酮(商品名KollidonCL，BASF)、180mg结晶纤维素(商品名CeolusPH302，旭化成化学7>司)和20mg硬酯酸镁进行混合。将该混合物150mg填充入3号明胶胶嚢中，获得胶囊。产业实用性本发明化合物对真菌(包括对唑类药物产生了耐药性的真菌)具有很强的活性，显示口服吸收良好、安全性高，因此可用作抗真菌药。权利要求1.下述通式所示的芳脒衍生物或其盐[通式1]式中，R1和R2相同或不同，表示任选被取代的C3-4烷基。2.权利要求1的芳脒衍生物或其盐，其中，Ri和R2相同，表示C烷基。3.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丙氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基)-N，-(丙氧羰基)千脒或其盐。4.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(异丙氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基)丙基)-1-哌啶基]丙氧基)-N，-(异丙氧羰基)苄脒或其盐。5.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-l-哌啶基]丙氧基)-N，—(丁氧羰基)苄脒或其盐。6.抗真菌药，含有权利要求l-5任一项的芳脒衍生物或其盐。全文摘要本发明涉及下述通式表示的芳脒衍生物或其盐，其可用作抗真菌药(式中，R¹和R²各自独立地表示任选被取代的C_3-4烷基)。文档编号A61K31/445GK101351204SQ20068004975公开日2009年1月21日申请日期2006年12月27日优先权日2005年12月29日发明者林一也申请人:富山化学工业株式会社