专利名称：合成甲氧胺盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及化合物合成方法领域，特别是一种合成甲氧胺盐酸盐的方法。
背景技术：
甲氧胺盐酸盐亦称邻甲基胲盐酸盐，是重要的化工产品和医药中间体，如可用于彩 色照相和影片的洗印；有机合成工业作还原剂制备肟类；在医药方面用于生产新诺明、 炔诺明、羟基脲、头孢呋辛等。目前用于合成甲氧胺盐酸盐的方法有-
季永新(化学与粘合，2001， 5， 200~202)介绍了这样一条合成路线用亚硫酸氢 钠及二氧化硫与亚硝酸钠反应先生成羟胺亚硫酸钠，再经甲基化、水解、中和成盐生成 产品。本工艺要使用液体二氧化硫，同时生产一吨产品要产生十多吨含大量的硫酸钠的 废水，并产生大量氮氧化物等废气，因而在安全、环保上存在一定问题。
韩世栋等(浙江化工，2005， 36 (9) ， 14~16)介绍了一种利用丙酮肟醚及O-烷 基酞酰亚胺水解合成烷氧基胺的工艺，但因丙酮肟醚水解需不断精馏出丙酮，操作较繁 杂且易产生副反应，而生成O-垸基酞酰亚胺的原料N-羟基酞酰亚胺价格较高，因此限 制了此工艺的应用。
李文骁等(精细化工原料及中间体，2007， 22~23， 29)介绍了利用乙酸乙酯与羟 胺进行肟化反应对N进行保护后，再用硫酸二乙基进行乙基生成醚后再水解制备乙氧基 胺的工艺，肟化使用的乙酸乙酯用量是盐酸羟胺的摩尔数的l.l倍，再用硫酸二乙酯进 行乙基化，此时控制pH12.5 12.7，乙基化完成后再调pH，再减压蒸馏除杂，加酸水解、 中和、蒸馏得产品乙氧基胺，收率可达85%，产品摩尔分数为98%。但仍存在如下缺陷 一是在肟化过程中乙酸乙酯本身在皂化水解，因此文献的理论条件很难实现；二是甲氧 胺本身不稳定，硫酸二甲酯也易水解，因此甲基化pH太高副反应多，导致收率下降； 三是去杂纯化采用减压蒸馏方法， 一是不完全，二是升温蒸馏易导致副反应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的上述不足而提供一种合成甲氧胺盐 酸盐的方法，该方法能够避免使用二氧化硫、亚硝酸钠等有毒物质，减少氮氧化物等废 气排放，反应温和，投资减少，改善操作环境，属绿色工艺，且可减少肟化保护工艺中 的副反应，提高收率。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为
其特征在于采用如下反应式合成甲氧胺盐酸盐
先用乙酸乙酯对盐酸羟胺的胺进行酰化保护，反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
然后用甲基化剂对羟基进行甲基化，反应式如下
<formula>formula see original document page 5</formula> 然后再进行水解脱去乙酰基得游离甲氧胺，反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
游离甲氧胺用盐酸成盐即得产品甲氧胺盐酸盐； 其过程包括
① 在反应容器中加入乙酸乙酯、盐酸羟胺，乙酸乙酯与盐酸羟胺的摩尔比为1. 1-1.4:
1;
② 将温度降到0 15t:，开始滴加质量分数为1(^ 30y。的Na0H溶液，NaOH与步骤① 中所加盐酸羟胺的摩尔比为1.5~2: 1，滴加l~2h;滴加温度控制在10~25'C;滴加完 成后，维持反应温度15~20°C，保温0.2 lh;
③ 然后开始滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯与步骤①中所加盐酸羟胺的摩尔比为 1. 1~1. 4: 1，同时滴加质量分数为10%~30%的NaOH溶液，控制pH为9~11;
④ 滴加完成后升温到50~80°C ，保温3~6h;
⑤ 保温结束后降温到1 2(TC，加入盐酸羟胺质量15 30倍的冷水，用卤代烃溶剂萃 取三次；
在30 5(TC下减压回收溶剂卤代烃，得到的产物加到0.5~1摩尔倍质量分数为 10%~20%的无机酸溶液中，在45 70'C下进行水解0.2~2h;水解液用卤代烃或其它有机 溶剂萃取脱杂质；
⑦水解后降温到1 2(TC，滴加碱液，调节pH值到9 12，升温蒸，收集馏出液，馏 出液用盐酸调至微酸性得甲氧胺盐酸盐溶液，再加热蒸发脱水得到的盐酸盐溶液；或再 真空干燥得盐酸盐固体产品。
本发明所述卤代烃溶剂为氯仿、二氯甲垸、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯等低沸 点含卤低碳烃，其它有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯等；
本发明所述水解用无机酸为盐酸、硫酸、磷酸等强酸，优选为盐酸和硫酸； 本发明所述所述调节pH所用碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或混合碱等，优选 为氢氧化钠；
本发明合成甲氧胺盐酸盐方法中所述步骤①中乙酸乙酯与盐酸羟胺投料摩尔比为 1.2-1.3: 1，过低则酰化效果差，过高效果没有增加，还加大了乙酸乙酯及酸碱的消耗， 增加成本。
本发明合成甲氧胺盐酸盐的方法中所述步骤②滴加温度优选为15~20°C，滴加时间 为lh。温度过低或时间过短造成反应不完全，温度过高或时间过长则收率又会下降。NaOH 浓度优选为25%~30%，过低废水量增大，反应时间增长。NaOH用量与步骤①中所加盐 酸羟胺的投料摩尔比优选为1.8~2:1，过低反应不完全，过高水解副反应增加，收率下 降；反应温度优选为15~20°C，保温时间为0. 3~0. 6h。温度过低或时间过短造成反应不 完全，温度过高或时间过长则收率又会下降。
本发明合成甲氧胺盐酸盐的方法中所述步骤③中硫酸二甲酯加入量与步骤①中所 加盐酸羟胺的量的投料摩尔比为1.2~1.25:1，过少甲基化不够，过多效果增加不多，成 本增加；pH优选为10 11，过低甲基化不完全，过多硫酸二甲酯分解多，副反应增加。
本发明合成甲氧胺盐酸盐的方法中所述步骤④中反应温度优选为60~70°C，过低甲 基化不完全，过高副反应多，收率下降；反应时间优选为4 5h，过短甲基化不完全，过 长收率下降；
本发明合成甲氧胺盐酸盐的方法中所述步骤⑤中水用量优选为盐酸羟胺质量的 20~25倍，过少萃取效果差，过多废水量大；萃取温度过高过低都会引起收率下降；
本发明合成甲氧胺盐酸盐的方法中所述步骤(D中水解温度优选为50~60°C，过低水 解不完全，过高副反应严重，收率下降；无机酸用量优选为0.6 0.7摩尔倍，酸质量分 数为15%左右，过低水解慢，过高收率低；水解时间优选为0.4~0.5h，过低水解不完全， 过长收率下降；
本发明合成甲氧胺盐酸盐的方法中所述步骤⑦中调节后的pH优选为10~11左右， 过低产品蒸出效率低，过高副反应多导致收率下降，碱消耗多。 与现有技术相比，本发明的优点在于
1. 能够避免使用二氧化硫、亚硝酸钠等毒性大的原料，操作环境好；
2. 在反应过程中乙酸、乙醇可采取措施回收，合成乙酸乙酯循环使用，原子经济性 好，清洁安全；
3. 与原有乙酸乙酯肟化工艺比较，增加肟化时乙酸乙酯配比，控制甲基化时较低的 pH，采用萃取方法代替减压蒸馏方法都减少了副反应，提高了产品收率和质量。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。 实施例1
在装有电动搅拌、温度计、冷凝管100mL的烧瓶中加入10. 6g(0. 12mol)乙酸乙酯， 7. Og(O. 10mol)盐酸羟胺，冷却到l(TC，开始滴加40g质量分数为20%的NaOH(O. 2mo1) 水溶液，滴加lh，滴加完后在15。C下反应0.5h。接着在此温度下滴加15. lg(O. 12mol) 硫酸二甲酯，然后升温至70'C反应4h。冷却至1(TC，加入200mL冷水，然后用100mL 氯仿萃取三次，合并萃取液。在30。C下减压(0.05MPa)蒸除溶剂，将蒸馏残液加到 17g质量分数为15%的盐酸中，升温到65'C，保温0.5h。然后冷却到1(TC，在不超过 此温度下滴加质量分数为30。/。氢氧化钠溶液将pH调到11，然后用升温蒸馏，收集馏出 液，蒸馏温度为到气相温度达95'C后结束。馏出液加入3iy。盐酸直到pH到5 6，升温蒸 去水，再50。C下真空干燥得产品7.4g，收率89.0%，产物摩尔分数为99. 3%。
实施例2
乙酸乙酯用量改为0. 14mol，其它同实施例1，结果为甲氧胺盐酸盐7.5g，收率 89. 8%，产物摩尔分数为99. 2%。 实施例3
肟化滴加24g的25%的NaOH(O. 15mol)溶液，其它同实施例1，结果为甲氧胺盐酸盐 7.2g，收率86.2%，产物摩尔分数为98. 6%。。 实施例4
硫酸二甲酯用量为0. 14mol，其它同实施例1，结果为甲氧胺盐酸盐7.5g，收率 89. 8%，产物摩尔分数为99.1%。 实施例5
甲基化温度为60。C，反应时间为5h，其它同实施例l，结果为甲氧胺盐酸盐7.3g， 收率87. 4%，产物摩尔分数为98. 7%。
实施例6水解温度为8(TC，水解时间为0. 5h，其它同实施例1，结果为甲氧胺盐 酸盐7.0g，收率为83.8%，产物摩尔分数为98.5%。
实施例7
水解用酸为24.5g的2(P/。的硫酸，其它同实施例子l，结果为甲氧胺盐酸盐7.4g， 收率为88. 6%，产物摩尔分数为98. 9%。 实施例8
甲基化萃取液脱除溶剂温度5(TC，其它同实施例l，结果为甲氧胺盐酸盐7.0g，收
率为83. 8%，产物摩尔分数为98. 8%。 实施例9
产品萃取前pH为10，其它同实施例l，结果为甲氧胺盐酸盐7. lg，收率为85.0%， 产物摩尔分数为99. 3%。 实施例10
产品萃取溶剂用甲苯，其它同实施例l，结果为甲氧胺盐酸盐7.3g，收率为87.4%， 产物摩尔分数为99. 0%。 实施例11
甲基化后萃取前加水150mL，其它同实施例l，结果为甲氧胺盐酸盐7.4g，收率为 88. 6%，产物摩尔分数为99. 1%。
本发明的上述实施方案是对本发明的说明而不能用于限制本发明，与本发明的权利 要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书的范围内。
权利要求
1.一种合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于反应式如下先用乙酸乙酯对盐酸羟胺的胺进行肟化保护，反应式如下然后用甲基化剂对羟基进行甲基化，反应式如下然后再进行水解脱去乙酰基得游离甲氧胺，反应式如下游离甲氧胺用盐酸成盐即得产品甲氧胺盐酸盐；其过程包括①在反应容器中加入乙酸乙酯、盐酸羟胺，乙酸乙酯与盐酸羟胺的摩尔比为1.1～1.4∶1；②将温度降到0～15℃，开始滴加质量分数为10％～30％的NaOH溶液，NaOH与步骤①中所加盐酸羟胺的摩尔比为1.5～2∶1，滴加1～2h；滴加温度控制在10～25℃；滴加完成后，维持反应温度15～20℃，保温0.2～1h；③然后开始滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯与步骤①中所加盐酸羟胺的摩尔比为1.1～1.4∶1，同时滴加质量分数为10％～30％的NaOH溶液，控制pH为9～11；④滴加完成后升温到50～80℃，保温3～6h；⑤保温结束后降温到1～20℃，加入盐酸羟胺质量15～30倍的冷水，用卤代烃溶剂萃取三次；⑥在30～50℃下减压回收溶剂卤代烃，得到的产物加到0.5～1摩尔倍质量分数为10％～20％的无机酸溶液中，在45～70℃下进行水解0.2～2h；水解液用卤代烃或其它有机溶剂萃取脱杂质；⑦水解后降温到1～20℃，滴加碱液，调节pH值到9～12，升温蒸，收集馏出液，馏出液用盐酸调至微酸性得甲氧胺盐酸盐溶液，再加热蒸发脱水得到的盐酸盐溶液；或再真空干燥得盐酸盐固体产品。
2. 根据权利要求l所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述齒代烃溶剂为低 沸点含卤低碳烃；其它有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯；水解用无机酸为一元或二元强酸; 调节pH所用碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或混合碱。
3. 根据权利要求2所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述齒代烃溶剂为氯 仿、二氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯；所述水解用无机酸为盐酸或硫酸；所 述调节PH所用碱液为氢氧化钠。
4. 根据权利要求1所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤①中乙 酸乙酯与盐酸羟胺的摩尔比1.2 1.3: 1。
5. 根据权利要求1所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤②中滴加温度为15 20"C，滴加时间为lh;所加的NaOH浓度为25%~30%， NaOH与步骤①中 所加盐酸羟胺的摩尔比为1.8~2: 1;所述反应温度为15~20°C，保温时间为0.3-0. 6h。
6. 根据权利要求1所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤③中所 加的硫酸二甲酯与步骤①中盐酸羟胺的投料摩尔比为1.2-1.25: 1; pH为10~11。
7. 根据权利要求1所述合成甲氧基胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤④中反应温度为60~70°C;反应时间为4 5h。
8. 根据权利要求1所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤⑤中水 用量为盐酸羟胺质量的20~25倍。
9. 根据权利要求1所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤⑥中水解温度为50~60°C;无机酸用量为0. 6~0. 7摩尔倍，酸质量分数为15%。
10. 根据权利要求l所述合成甲氧胺盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤⑦中调 节后的pH为10~11。
全文摘要
一种合成甲氧胺盐酸盐的方法，在反应容器中加入乙酸乙酯、盐酸羟胺，然后滴加10％～30％的NaOH溶液，进行肟化反应；然后滴加硫酸二甲酯，同时滴加质量分数为10％～30％的NaOH溶液进行甲基化反应；降温加入冷水，用卤代烃溶剂萃取；在30～50℃下减压回收溶剂卤代烃，得到的产物加到无机酸溶液中进行水解反应；水解结束后用盐酸成盐得产品甲氧胺盐酸盐。合成方法简便，改善操作环境，提高了收率。
文档编号C07C239/00GK101357895SQ20081012125
公开日2009年2月4日 申请日期2008年9月19日 优先权日2008年9月19日
发明者冯珍会, 应海芬, 朱兆火, 朱学志, 伟 李, 烫廷翔, 邵建华 申请人:江苏爱利思达清泉化学有限公司