抗生素化合物的盐酸盐的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及交联糖肽-头孢菌素抗生素化合物的新颖盐酸盐和含有所述盐酸盐 的医药组合物。本发明还涉及所述盐酸盐和组合物的制备方法和使用方法。
【背景技术】
[0002] 交联糖肽-头孢菌素抗生素为业内已知。例如，所述抗生素揭示于下列中：美国 专利第 6, 878, 868B2 号；第 6, 974, 797B2 号；第 7, 067, 481B2 号；第 7, 067, 482B2 号；第 7,601，69082号；和龙（1^即）等人，抗生素杂志〇^拉让1(^.)61(10):595-602(2008) ; 和龙等人，抗生素杂志61 (10) :603-614(2008)。据报道，这些抗生素可用于治疗革兰氏 阳性（Gram-positive)细菌感染，包括耐甲氧西林（methici 11 in)的金黄色葡萄球菌 (Staphylococci aureus) (MRSA)感染。例如，参见洛伊特纳（Leuthner)等人，抗微生物剂 与化学疗法（Antimicrob. Agents Chemother.)2010, 54(9) :3799;赫格德（Hegde)等人， 抗微生物剂与化学疗法2012, 56 (3): 1578 ;布莱斯（Blais)等人，抗微生物剂与化学疗法 2012, 56 (3) : 1584 ;和泰勒（Tyrell)等人，抗微生物剂与化学疗法2012, 56 (4) : 2194。
[0003] -种所述交联糖肽-头孢菌素抗生素是26- [[ [3- [[ (Z) - [ 1- (2-氨基-5-氯-4-噻 唑基）-2-[ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]-羰基]-26-脱羧万 古霉素（decarboxyvancomycin)，其具有以下化学结构：
[0004]
[0005] 此化合物（亦称为TD-1792)先前已揭示为三（三氟乙酸）盐或三盐酸盐。例如， 参见美国专利第6, 974, 797 B2号第34列第60行到第35列第20行。然而，所揭示盐形式 具有若干缺点。
[0006] 首先，已报道全氟羧酸（例如三氟乙酸）在投与大鼠时产生不利的肝影响。例如， 参见达特（Just)等人，肝脏病学Ofepatology)，9 (4)，570-581 (1989)。因此，就投与患者来 说，此化合物的三氟乙酸盐可能是医药上不可接受的。
[0007] 另外，已发现此化合物的三盐酸盐在室温下或甚至在冷藏温度（约2°C到约8°C ) 下储存时显著分解。因此，三盐酸盐对于用于市售调配物中是不可接受的，因为医药调配物 通常在使用前储存相当长时间段。
[0008] 因此，业内需要具有改良的储存稳定性的此化合物的新药上可接受的盐形式。
[0009] 也受关注者是含有所述盐的新医药组合物。尤其受关注者是进一步改良化合物的 储存稳定性的新医药组合物。然而，就何种赋形剂可用于为医药剂提供增加的储存稳定性 来说，现有科学文献通常是矛盾的。
[0010] 例如，EP 0 325 112 A1教示通过将头孢菌素与乳糖、葡萄糖、蔗糖或半乳糖（和 任选地甘氨酸）一起溶解且然后干燥所述溶液来稳定头孢菌素。
[0011] 与此相比，美国专利第5, 254, 545号教示EP 0 325 112 A1的医药制剂无法令人 满意地稳定具体头孢菌素化合物而且改为用（i)乳糖、（ii)柠檬酸或其钠盐和（iii)精氨 酸或其盐酸盐或氯化钠调配头孢菌素来提供稳定制剂。
[0012] 此外，就碳水化合物的使用来说，伯吉斯（Burgess)等人，英国化学会志，普尔金 会刊（J.Chem.Soc.Perkin Trans)2,97(1994)教示通过pH为9至11的葡萄糖、半乳糖、麦 芽糖、蔗糖、甘露醇和a -甲基葡萄糖苷水溶液来催化某些頭孢菌素的分解。
[0013] 最近，美国专利申请公开案第US 2010/010278 A1号论述用于制备冷冻干燥型头 孢菌素调配物的各种赋形剂（例如多元醇和氨基酸）的优点和缺点（第1页，第004段到 第0019段），并断定所述科学文献是矛盾的且不能预测何种调配物将为所述冷冻干燥型产 品提供稳定性（第1页，第0020段）。此文件描述含有至少一种选自碳水化合物、多元醇和 聚乙烯基吡咯烷酮的稳定剂的冷冻干燥型头孢菌素衍生物调配物。
[0014] 就糖肽的医药组合物来说，EP 0 438 747 A1揭示包含0.05重量份或更高的 一或多种糖的稳定冷冻干燥型糖肽（例如东方菌素（orienticin)A到D、氯东方菌素 (chloroorienticin)A到E和万古霉素）组合物。
[0015] JP 414249 B2揭示包含选自精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、组氨酸和甘氨酸的氨基酸 的冷冻干燥型万古霉素制剂。
[0016] 另外，JP 2010105965 A揭示含有水溶性酰胺（例如烟碱酰胺）的万古霉素制剂。
[0017] 因此，已揭示用于调配头孢菌素和糖肽的众多种赋形剂。然而，就何种赋形剂与具 体医药剂一起使用来说，所述科学文献通常是矛盾的。因此，识别改良交联头孢菌素-糖肽 的储存稳定性的赋形剂或赋形剂组合尤其具有挑战性，因为所述化合物在同一分子中含有 头孢菌素部分和糖肽部分二者。
【发明内容】
[0018] 本发明提供式I化合物：
[0019]
[0020] 其中x是在约1到约2范围内。
[0021] 已发现所述盐酸盐与相应的三盐酸盐相比在室温下和在冷藏温度下具有显著改 良的储存稳定性。另外，已发现在含有蔗糖和甘氨酸的组合物中所述盐酸盐的储存稳定性 得到进一步改良。
[0022] 在一实施例中，x是约1，即，式I化合物是单盐酸盐。在另一实施例中，x是约2， 艮P，式I化合物是二盐酸盐。
[0023] 在另一方面中，本发明提供包含式I化合物的医药组合物。在一实施例中，医药组 合物包含药上可接受的载剂和式I化合物。在具体实施例中，医药组合物含有蔗糖和甘氨 酸。
[0024] 在另一实施例中，医药组合物包含：
[0025] (a)式I化合物；
[0026] (b)约0? 5重量份到约2. 0重量份蔗糖；和
[0027] (c)约0? 5重量份到约2. 0重量份甘氨酸（按游离碱当量计）；
[0028] 其中蔗糖和甘氨酸的重量份是以式I化合物的重量份计（按游离碱当量计）。
[0029] 在具体实施例中，医药组合物是冻干组合物。在另一具体实施例中，医药组合物包 含约1. 0重量份蔗糖；和约1. 5重量份甘氨酸。在另一具体实施例中，在约18°C到约25°C 范围内的温度下储存12个月后，医药组合物中式I化合物的纯度变化小于约10%，如通过 高效液相色谱所测量。
[0030] 在另一方面中，本发明提供使用式I化合物治疗患者的细菌感染的方法。在一实 施例中，所述方法包含将式I化合物投与患者。在另一实施例中，所述方法包含将包含药上 可接受的载剂和式I化合物的医药组合物投与患者。
[0031] 在另一方面中，本发明提供式I化合物用于疗法。在一实施例中，用于疗法是用于 治疗细菌感染。
[0032] 在另一方面中，本发明提供式I化合物用于制造药剂。在一实施例中，所述药剂用 于治疗细菌感染。
[0033] 在另一方面中，本发明提供制备式I化合物的方法。在一实施例中，所述方法包含 以下步骤：
[0034] (a)形成水性组合物，所述水性组合物包含摩尔比为约1:1到约1:2的 26- [ [ [3- [ [ (Z) - [1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶 基甲基）_5_硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛_2_稀_7_基]氨基]_2_氧代亚乙基]氨基] 氧基]丙基]氨基]_羰基]-26-脱羧万古霉素和盐酸；
[0035] (b)将水性组合物冻干以提供式I化合物。
[0036] 在另一方面中，本发明提供通过本文所述方法制造的产物。
[0037] 在另一方面中，本发明提供减少26- [[ [3-[[⑵-[1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑 基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亚乙基]-氨基]氧基]丙基]氨基]-羰基]-26-脱羧万 古霉素在储存期间降解的方法。在一实施例中，所述方法包含（a)形成式I化合物，和（b) 将式I化合物储存于约-25°C到约25°C范围内的温度下。在另一实施例中，将式I化合物 储存于约2°C到约8°C下。
[0038] 在另一实施例中，所述方法包含将医药组合物储存于约-25°C到约25°C范围内的 温度下，所述医药组合物包含（a)式I化合物；(b)约0. 5重量份到约2. 0重量份蔗糖；和 (c)约0. 5重量份到约2. 0重量份甘氨酸（按游离碱当量计）；其中蔗糖和甘氨酸的重量份 是以每重量份式I化合物计（按游离碱当量计）。在另一实施例中，将所述医药组合物储存 于约2°C到约8°C下。
[0039] 本文揭示本发明的其它方面和实施例。
【附图说明】
[0040] 参照附图来说明本发明的各方面。
[0041] 图1显示储存于冷藏温度下的26-[[[3-[[(Z)-[l-(2-氨基-5-氯-4-噻唑 基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脱羧万 古霉素的单盐酸盐、二盐酸盐和三盐酸盐的纯度（％ )对时间（月）的变化。
[0042] 图2显示储存于室温下的26-[[[3-[[(Z)-[l_(2-氨基-5-氯-4-噻唑 基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0] 辛-2-稀-7-基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脱羧万 古霉素的单盐酸盐、二盐酸盐和三盐酸盐的纯度（％ )对时间（月）的变化。
[0043] 图3显示组合物的纯度（％ )对时间（月）的变化，所述组合物含有 (a) 26- [ [ [3- [ [ (Z) - [1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧基-8-氧代-3-(吡 啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2.0]辛-2-烯-7-基]氨基]-2-氧代亚乙基]氨 基]氧基]丙基]氨基]_羰基]-26-脱羧万古霉素的单盐酸盐、二盐酸盐或三盐酸盐；(b) 蔗糖；和（c)甘氨酸；其中所述组合物已储存于室温下。
[0044] 图 4 显示 26- [ [ [3- [ [ (Z) - [ 1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧 基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-7-基]氨基]-2-氧 代亚乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脱羧万古霉素单盐酸盐和组合物的纯度 (% )对时间（月）的变化，所述组合物含有（a)所述单盐酸盐；(b)蔗糖；和（c)甘氨酸； 其中所述单盐酸盐和所述组合物已储存于室温下。
[0045] 图 5 显示 26- [ [ [3-[[⑵-[1- (2-氨基-5-氯-4-噻唑基）-2- [ [ (6R，7R) -2-羧 基-8-氧代-3-(吡啶基甲基）-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-7-基]氨基]-2-氧 代亚乙基]氨基]氧基]丙基]氨基]羰基]-26-脱羧万古霉素二盐酸盐和组合物的纯度 (% )对时间（月）的变化，所述组合物含有（a)所述二盐酸盐；(b)蔗糖；和（c)甘氨酸； 其中所述二盐酸盐和