专利名称：合成美金刚胺盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及合成美金刚胺盐酸盐的新方法，尤其是“一锅法”合成美金刚胺盐酸盐的方法。
背景技术：
美金刚胺盐酸盐结构式1(Memantine HCl)为结构对称的三环[3.3.1.13，7]癸烷衍生物，与盐酸金刚烷-1-胺(Amantadine HCl)即结构式2为同系物。研究发现美金刚胺盐酸盐是新型的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的拮抗剂，可用于调控谷氨酸病理量释放时的神经毒副作用和改善记忆过程中所需谷氨酸的传递。临床试验表明结构式1用于治疗老年性痴呆症(Alzheimer disease)，患者具有较好的耐受性。
结构式 专利文献报道结构式1的合成方法主要有两种方法一，从1，3-二甲基金刚烷即结构式3经过溴化生成3，5-二甲基-1-溴金刚烷即结构式4，然后在浓硫酸介质中与乙腈发生Ritter反应生成N-3，5-二甲基金刚烷-1-基乙酰胺即结构式5，化合物5在强碱/多元醇体系、高温水解酰胺至游离胺，最后与盐酸成盐生成美金刚胺盐酸盐(J.Mills，E.Krumkalns，US 3391142，1968；邹勇，熊小云，魏文，发明专利申请公开说明书，CN 1335299A，2002；邹永，熊小云，梅其炳，中国医药工业杂志，2003，34，213)。方法二，从中间体溴代物结构式4起始，与尿素长时间高温发生N-烷基化反应生成N-3，5-二甲基金刚烷-1-基尿素即结构式6，化合物6经过强碱条件水解后成盐同样生成目标物美金刚胺盐酸盐(A.Scherm，D.Peteri，Ger.Offen.2318461，1974；V.Kysilka，V.Zizkova，D.Bystra，L.Palasova，CZ 288445，2001；邹永，朱杰，熊小云，魏文，发明专利申请公开说明书，CN 1400205A，2003)。
结构式
比较上述两种方法不难看出方法一需要由1，3-二甲基金刚烷3经过溴化、浓酸体系Ritter反应分步合成乙酰胺5。而方法二从中间体4出发，高温下发生酰胺N-烷基化反应，事实上也是两步反应，而且N-烷基化反应时间长达30小时。中间体5、6水解条件苛刻，使用强碱氢氧化钠，反应溶剂为带有醚链或者不带醚链的多元醇诸如二甘醇、乙二醇、丙三醇等高沸点溶剂。此外，在后处理过程中，另有文献报道重结晶提取和提纯过程中使用乙醇和乙醚的混合溶剂，由于乙醚沸点低、易燃易爆；后来改用氯仿重结晶。还有报道提取游离胺美金刚胺时使用了毒副作用较大溶剂苯、氯仿等；以及成盐后纯化美金刚胺盐酸盐时使用氯仿及乙醚作为重结晶溶剂。这些操作以及所选用的溶剂难以满足工业化大生产制备原料药之需要。显而易见，现有方法的局限性是很大的。
发明内容
本发明目的是克服上述方法的局限性，提供一种合成美金刚胺盐酸盐的新方法，尤其是“一锅法”合成美金刚胺盐酸盐的方法，并直接提纯美金刚胺盐酸盐，提出一种高效提纯美金刚胺盐酸盐的新方法。
本发明目的是这样实现的合成美金刚胺盐酸盐的方法，从1，3-二甲基金刚烷、乙腈和溴起始一步法同时完成卤代、Ritter反应，中间体未分离直接醇解后，碱性条件下低温水解至美金刚胺，最后与盐酸成盐生成美金刚胺盐酸盐(反应式1)。用芳烃溶剂如甲苯、邻二甲苯和对二甲苯、混二甲苯等溶剂提取后成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品；粗品通过溶剂重结晶提纯。
反应式1 在“一锅煮”反应中，其中溴的用量为底物1，3-二甲基金刚烷的0.5当量至10倍量；乙腈用量为底物1，3-二甲基金刚烷的等当量至10倍量；反应时间为10分钟至24小时；反应温度为0℃至回流温度80℃。反应混合物未经分离直接倒入极性质子溶剂醇溶剂中搅拌，进行醇解反应；所使用的醇碳链为C1-C4及其异构体；醇解温度为0℃至醇的沸点。接着在冰水浴冷却下，用亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠除去溴素。当溶液红棕色褪去时，调节体系至碱性溶液，碱性水解；水解温度在0℃至50℃之间；水解时间为10分钟至12小时；水解所使用的碱为无机碱，包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡以及碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸盐。水解后生成游离的美金刚胺，用合适的芳烃溶剂从水层中提取，溶剂包括甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、混二甲苯等。合并后的有机层经水洗干躁后过滤、减压下浓缩滤液，浓缩液与浓盐酸成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品。
文献报道重结晶提取和提纯过程中使用乙醇和乙醚的混合溶剂，由于乙醚沸点低、易燃易爆；后来改用氯仿重结晶，毒副作用较大。本发明的进一步改进是重结晶提取和提纯过程中，本发明经过系统的摸索，广泛筛选重结晶溶剂，发现使用醇和芳烃混合溶剂提纯美金刚盐酸盐，得到很好结果，样品纯度大于98％，其中醇碳链为C1-C4及其异构体，而芳烃溶剂包括甲苯、邻二甲苯和对二甲苯、混二甲苯等等；醇和芳烃两者混合比例为1∶1至1∶10。
至此，我们实现由1，3-二甲基金刚烷起始一步法同时进行溴代、Ritter反应，中间体不分离直接醇解后，碱性水解生成美金刚胺；用甲苯类溶剂提取后成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品；粗品通过醇/芳烃混合溶剂重结晶提纯。
本发明的特点是；该方法反应条件温和，简便可行，醇/芳烃混合溶剂重结晶提纯所得的产品的纯度一般达98％以上，适合于工业化生产原料药，使用的溶剂的毒副作用小。
具体实施例方式
实验步骤单颈瓶中盛有100.0g(0.6mol)1，3-二甲基金刚烷，300mL(5.8mol)溴，96.0g(2.3mol)乙腈，反应回流20分钟后，冷却至室温。往体系中加入900.0mL甲醇，搅拌反应10分钟后。在冰盐浴冷却下加入亚硫酸氢钠除溴至溶液颜色退去；接着用饱和碳酸钠溶液调节溶液PH值在8-9之间，室温下水解5小时。然后用甲苯提取(200mL×3)，合并后的有机层经水洗、无水Na2CO3干躁后过滤，减压下浓缩。浓缩液中加入80.0mL浓HCl成盐，所得固体烘干后，用正丁醇/甲苯重结晶得到65.0g美金刚胺盐酸盐(含量为99.8％)；熔点292-4℃(文献mp290-6℃)，产率为50％。1H NMR(300MHz，D2O)ppm0.8(s，6H)，1.12(q，J＝12.7Hz，2H)，1.28(s，4H)，1.42(q，J＝11.7Hz，4H)，1.62(s，2H)，2.15(m，1H)。
实施例如上述实验步骤碱性水解的水解温度在室温至50℃之间更好；一般控制在30-50℃，水解时间为30分钟至90分钟。温度低时水解的时间明显延长。
实施例如上述实验步骤碱性水解所使用的碱的选择极多氢氧化钠、氢氧化钾最为常见，也可以使用氢氧化钙、氢氧化钡以及包括氢氧化锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碳酸盐。
实施例如上述实验步骤水解后生成游离的美金刚胺，用合适的芳烃溶剂从水层中提取，溶剂包括甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、混二甲苯等。合并后的有机层经水洗干躁后过滤、减压下浓缩滤液，浓缩液与浓盐酸成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品。当然也可以生产其它美金刚胺的无机酸盐。使用上述溶剂无显著差别，溶剂的用量是可能提取物的十倍以上。
实施例如上述实验步骤醇/芳烃混合溶剂重结晶提纯。醇碳链为C1-C4及其异构体，醇的选择为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇，而芳烃溶剂包括甲苯、邻二甲苯和对二甲苯、混二甲苯，对芳烃溶剂甲苯、邻二甲苯和对二甲苯、混二甲苯而言，这几种溶剂的使用无显著差别，但正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇的选择更好。
醇和芳烃两者混合比例范围是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和甲苯、邻二甲苯和对二甲苯、混二甲苯两类中任两者混合比例为1∶1至1∶10。
例如实验中的例子为1、甲醇、混二甲苯；2、乙醇、甲苯；3、正丙醇或异丙醇、对二甲苯或甲苯；4、正丁醇或异丁醇和甲苯、邻二甲苯或对二甲苯；溶剂比例为1∶2至1∶4，但1∶8至1∶10没有显著差别，上述实施例产品的纯度97-99％之间。
其它混合溶剂如5、甲醇、甲苯或邻二甲苯；6、乙醇、邻二甲苯或对二甲苯；7、正丁醇、混二甲苯；8、异丙醇、混二甲苯等，比例为1∶1至1∶10。
醇的范围还包括碳链为C1-C4的二元或三元醇，芳烃溶剂还包括氯苯等，亦能保证很好的效果，但提取效率会略低。
权利要求
1.合成美金刚胺盐酸盐的方法，由1，3-二甲基金刚烷起始一步法同时进行溴代、Ritter反应，其特征是上述反应的中间体直接醇解，碱性水解生成美金刚胺；用芳烃溶剂提取后成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品；粗品通过溶剂重结晶提纯。
2.由权利要求1所述的合成美金刚胺盐酸盐的方法，其特征是直接醇解的方法是上述反应混合物直接倒入极性质子溶剂醇溶剂中搅拌，进行醇解反应；所使用的醇碳链为C1-C4及其异构体；醇解温度为0℃至醇的沸点，接着在冰水浴冷却下，用亚硫酸钠或者亚硫酸氢钠除去溴素；调节体系至碱性溶液，碱性水解；水解温度在0℃至50℃之间；水解时间为10分钟至12小时；水解所使用的碱为无机碱，包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡以及碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯碳酸盐；水解后生成游离的美金刚胺，用芳烃溶剂从水层中提取；合并后的有机层经水洗干躁后过滤、减压下浓缩滤液，浓缩液与浓盐酸成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品。
3.由权利要求1或2所述的合成美金刚胺盐酸盐的方法，其特征是以醇/芳烃混合溶剂重结晶提纯。
4.由权利要求3所述的合成美金刚胺盐酸盐的方法，其特征是醇的碳链为C1-C4及其异构体，而芳烃溶剂包括甲苯、邻二甲苯和对二甲苯、混二甲苯；两者混合比例为1∶1至1∶10。
5.由权利要求3所述的合成美金刚胺盐酸盐的方法，其特征是醇/芳烃混合溶剂正丙醇或异丙醇与对二甲苯或甲苯；4、正丁醇或异丁醇和甲苯、邻二甲苯或对二甲苯；溶剂比例为1∶2至1∶4。
6.由权利要求3所述的合成美金刚胺盐酸盐的方法，其特征是醇/芳烃混合溶剂为正丁醇或异丁醇和甲苯、邻二甲苯或对二甲苯；溶剂比例为1∶2至1∶4。
全文摘要
合成美金刚胺盐酸盐的方法，由1，3－二甲基金刚烷起始一步法同时进行溴代、Ritter反应，上述反应的中间体直接醇解，碱性水解生成美金刚胺；用甲苯类溶剂提取后成盐得到美金刚胺盐酸盐粗品；粗品通过溶剂重结晶提纯。直接醇解的方法是上述反应混合物直接倒入极性质子溶剂醇溶剂中搅拌，进行醇解反应；所使用的醇碳链为C
文档编号C07C211/00GK1556094SQ200410013859
公开日2004年12月22日 申请日期2004年1月9日 优先权日2004年1月9日
发明者王少仲, 李建新, 杜云, 王磊, 黄乐群 申请人:南京大学