一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体涉及一种留族化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺是治疗良性前列腺增生及脱发的药物，临床医学证明其疗效 确切、副作用小。3-酮-4-雄烯_17β羧酸是合成非那雄胺和度他雄胺的重要中间体。 传统的3-酮-4-雄烯-17 β羧酸合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到 (Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)233 - 235 ；Fine Chemicals Vol. 20. No. 50May 2003 307-309)，其反应通式如下：
[0004] 式（I)反应的主要原料-皂素是从黄姜中提取。随着中国劳动力成本和环保成本 的增加，用黄姜提取黄姜皂素的成本从二十年以前20万元/吨以下已涨至当前的80万元 /吨。加之，从皂素往后合成各种留体化合物，一般步骤较长，基本上分子量是大大减小的， 因此，收率较低，成本较高。
[0005] 因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物（4AD的衍 生物）为原料合成3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的方法就显得尤其重要。
【发明内容】
[0006] 针对本领域的不足之处，本发明的目的是提供一种3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合 成新方法。
[0007] 实现本发明目的的技术方案为：
[0008] 1、一种3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方法，包括步骤：
[0009] 1)3 β-乙醚_3,5_雄留二烯-17-酮（化合物02)在溶有强碱的溶剂中，缓慢加 入2-氯乙酸乙酯，发生加成、环合反应得3 β -乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-环氧-20-羧 酸乙酯（化合物03);
[0010] 2)在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，，3β-乙醚-3,5-雄甾二 烯-17, 20-环氧-20-羧酸乙酯（化合物03)经高温脱羧、水解反应得3-酮-4-雄烯-20-醛 (化合物04);
[0011] 3) 3-酮-4-雄烯-20-醛（化合物04)在氧化剂存在条件下发生氧化反应得到 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸。
[0012] 本发明合成方法的反应路线为：
[0014] 起始的化合物02可按文献Steroids, 77(3)，250-254 ;2012公开的方法制备。
[0015] 其中，步骤1)中所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠 或氨基钠中的一种，所 述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一种或多种；强碱以质量体积比40~ 50g/L溶于有机溶剂中。
[0016] 优选地，所述步骤1)中按摩尔比，3β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17-酮：强碱：2_氯 乙酸乙酯=1. 0 : α 2 ~L 4) : (2. 4 ~2. 8)。
[0017] 3β -乙醚-3,5-雄甾二烯-17-酮（化合物02)可按照文献 Steroids, 77(3)，250-254 ;2012 公开的方法制备。
[0018] 进一步地，所述步骤1)中，加入2-氯乙酸乙酯后在室温下搅拌反应20~30小 时，然后升温至60~80°C反应5-8小时，反应结束后将反应混合物倒入水中（常温的水即 可），过滤得到的滤饼用于下一步反应。
[0019] 其中，所述步骤2)中的溶剂选自二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种，所述溶剂 中加有水，3 β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17, 20-环氧-20-羧酸乙酯与水的质量比为100 :8~ 15,3 β -乙醚_3,5_雄留二烯-17, 20-环氧-20-羧酸乙酯与溶剂的质量体积比为90~ 120g ： 1000 mL0
[0020] 其中，所述步骤2)中，按摩尔比，3 β-乙醚-3,5-雄甾二烯-17, 20-环氧-20-羧 酸乙酯：氯化锂=1 : (0. 5~1. 5)。
[0021] 其中，所述步骤3)中氧化剂选自亚氯酸钠、次氯酸钠或高氯酸中的一种，优选为 亚氯酸钠；按摩尔比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化剂=I. 0 :(1. 5~2. 5)。
[0022] 本申请的发明人对氧化剂进行了比较和探索，其中次氯酸钠氧化性太强，副产物 稍多分解时产生游离氯对A环的双键有影响；高氯酸氧化性稍差，需要高温，同时高氯酸的 酸性太强，对留体的A环有一定的破坏性，所以，反应质量更差些；亚氯酸氧化性比较适中、 温和、副反应较少，因此氧化剂优选为亚氯酸钠。
[0023] 其中，步骤3)反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种或 几种；每1000 mL溶剂中加有400~600mL水和40~60g磷酸二氢钠。
[0024] 由于溶剂化作用，不同的溶剂对反应影响不一样，则反应效率和质量不一样，本发 明方法中优选溶剂为乙腈。
[0025] 其中，所述步骤3)中3-酮-4-雄烯-20-醛与溶剂的质量体积比为80~120g : 1000 mL0
[0026] 本发明的有益效果在于：
[0027] 本发明提出的方法，改变合成路线和起始的合成原料，采用廉价的4AD的衍生物 原料3 β -乙醚-3, 5-雄留二烯-17-酮，减少了合成反应步骤，反应条件温和；本发明提出 的合成方法更简单、经济、环保，便于工业化实施。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。
[0029] 实施例中，化合物02制备方法采用文献（4]11:;[1]1〇6;[01611061:.&1· Steroids, 77(3)，250-254 ;2012)的方法。
[0030] 如无特别说明，实施例中采用的手段为本领域常规的技术手段。
[0031] 实施例1
[0032] (1)化合物03的合成
[0033] 在三口反应瓶中加化合物02 (100g)，四氢呋喃1000毫升，叔丁醇钾42. 8克，室 温搅拌，慢慢滴加氯乙酸乙酯80. 7ml，加毕室温搅拌24小时，然后70°C反应6小时，展开 剂为苯/丙酮=5/1，点板测试得知反应完成，反应液倾入3000毫升水中，过滤得化合物 (03) 121. 34g，摩尔收率 95. 25%。
[0034] (2)化合物04的合成
[0035] 在氮气保护下，将化合物03 (100g)、氯化锂（10. 7g)和水（IOmL)溶于二甲亚砜 (1000 mL)中，在130~140°C温度下反应，点板测试得知反应完毕，降至室温，缓慢倾入IOL 的冷稀盐酸中，搅拌3小时，过滤得3-酮-4-雄烯-20醛（化合物04)70. 12g，摩尔收率 93. 49 % 〇
[0036] (3) 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成
[0037] 在反应容器中，加入乙腈1000ml、水500ml、磷酸二氢钠50g，搅拌溶解，加化合物 04 (100g)，室温下，分次加入亚氯酸钠76g，室温反应1~2小时至点板反应完全，缓慢倒入 3000ml冰水中，稀盐酸酸化，过滤、洗涤、干燥得3-酮-4-雄烯-17 β羧酸98. 85g，摩尔收 率 93. 84%。
[0038] 实施例2
[0039] 本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤（1)中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量 不同，在本实施例中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量为46. 4g和87. 4ml，最终得到化合物 03121. 65g，摩尔收率为 95. 50%。
[0040] 实施例3
[0041] 本实施例与实施例1的区别仅在于，步骤（1)中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量 不同，在本实施例中叔丁醇钾和氯乙酸乙酯的用量为49. 9g和94. 2ml，最终得到化合物 03120. 21g，摩尔收率为 94. 36%。
[0042] 实施例4
[0043] 本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤（2)中氯化锂调整为5. 4g，最终得一种 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸69. 60g，摩尔收率为92. 80 %。
[0044] 实施例5
[0045] 本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤⑵中氯化锂调整为16. lg，最终得一 种3-酮-4-雄烯-17 β羧酸70. 67g，摩尔收率为94. 23 %。
[0046] 实施例6
[0047] 本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤（3)中亚氯酸钠调整为38g，最终得一 种3-酮-4-雄烯-17 β羧酸97. 93g，摩尔收率为92. 97 %。
[0048] 实施例7
[0049] 本实施例与实施例1的区别仅在于，将步骤（3)中亚氯酸钠调整为114g，最终得一 种3-酮-4-雄烯-17 β羧酸98. 06g，摩尔收率为93. 09 %。
[0050] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，其特征在于，包括步骤： 1) 3β-乙醚-3, 5-雄甾二烯-17-酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯乙酸乙酯，发 生加成、环合反应得3β-乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-环氧-20-羧酸乙酯； 2) 在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3,5-雄甾二 烯-17, 20-环氧-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得3-酮-4-雄烯-20-醛； 3) 3-酮-4-雄烯-20-醛在氧化剂存在条件下发生氧化反应得到3-酮-4-雄烯-17β 羧酸。2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述强碱为叔丁醇钾、叔丁 醇钠、氢化钠或氨基钠中的一种，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一 种或多种；强碱以质量体积比40~50g/L溶于有机溶剂中。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中按摩尔比，3β-乙 醚-3, 5-雄甾二烯-17-酮：强碱：2_氯乙酸乙酯=1.0 :(1. 2~1.4) :(2. 4~2. 8)。4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，加入2-氯乙酸乙酯 后在室温下搅拌反应20~30小时，然后升温至60~80°C反应5-8小时，反应结束后将反 应混合物倒入水中，过滤得到的滤饼用于下一步反应。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的溶剂选自二甲基 亚砜或二甲基甲酰胺中的一种，所述溶剂中加有水，3β-乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-环 氧-2〇-羧酸乙酯与水的质量比为1〇〇:8~15,3 0-乙醚-3,5-雄甾二烯-17,2〇-环 氧-20-羧酸乙酯与溶剂的质量体积比为90~120g:1000mL。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，按摩尔比，3β-乙 醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-环氧-20-羧酸乙酯：氯化锂=1 : (0. 5~1. 5)。7. 根据权利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中氧化剂选自 亚氯酸钠、次氯酸钠或高氯酸中的一种；按摩尔比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化剂=1. 0 : (1. 5 ~2. 5) 〇8. 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂为亚氯酸钠。9. 根据权利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，步骤3)反应在溶剂中进行， 所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或乙腈中的一种或几种；每l〇〇〇mL溶剂中加有400~600mL水 和40~60g磷酸二氢钠。10. 根据权利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中3-酮-4-雄 烯-20-醛与溶剂的质量体积比为80~120g:1000mL。
【专利摘要】本发明属于有机化学领域，提供一种3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，包括步骤：1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮中，缓慢加入2-氯乙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯；2)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-环氧-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得3-酮-4-雄烯-20-醛；3)3-酮-4-雄烯-20-醛经氧化反应得到3-酮-4-雄烯-17β羧酸。本发明提出的方法，改变合成路线和起始的合成原料，采用廉价的4AD的衍生物原料3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮，减少了合成反应步骤，反应条件温和；本发明提出的合成方法更简单、经济、环保，便于工业化实施。
【IPC分类】C07J3/00
【公开号】CN105399790
【申请号】CN201510717053
【发明人】左前进, 甘红星, 谢来宾
【申请人】湖南科瑞生物制药股份有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年10月28日