一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体地设及采用化学拆分法和"一锅煮"法的改进 的苯横贝他斯汀的制备方法。
【背景技术】
[0002] 贝他斯汀，化学名称(+ )-4-[ [(S)-对氯-a-2-化晚苄基]氧基]-1-赃晚下酸，英文 名称B邱Otastine，英文化学名（+ )-4-[ [ (S)p-化loro-alpha-S-pyridy化enz;yl]oxy]-l -piperidine butyric acid,临床上贝他斯汀是W苯横贝他斯汀作为活性成分上市销售的， 苯横贝他斯汀是日本化nabe Seiyaku公司和日本化e Industries公司联合开发的组胺化 受体括抗剂，1998年首次在日本上市，临床上用于治疗过敏性鼻炎，结膜炎等，苯横贝他斯 汀的结构式如下：
贝他斯汀最早在专利肝1990025465中W-对对映异构体的外消旋体公开报道，后来研 究发现S-构型的贝他斯汀比財勾型药效高毒性小。目前公布的多条合成路线，大多收率偏 低，成本局。
[0003] 肝1998237070和肝2000198784报道了贝他斯汀的制备路线，该路线先拆分消旋体 化合物得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-化晚基甲氧基]-1-赃晚，然后再与漠下酸乙醋进行缩合 反应得到贝他斯汀乙醋，再水解后得到贝他斯汀化合物。
[0004] 该路线由于需先制备结构复杂的中间体化合物，其制备方法复杂且成本高，严重 限制了该方法的应用。
[0005] CN1242013A所公开的工艺路线为，采用拆分剂对2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基） 甲基]邮晚进行拆分得到S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基M晚N-乙酷基苯丙氨 酸盐，然后通过与4-漠代下酸乙醋反应得到S-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基甲氧基)赃晚子基] 下酸乙醋，再经水解和成盐反应得到苯横酸贝他斯汀，其中，最后=步连续的禪合反应、水 解反应和成盐反应分别采用不同的溶剂，分别需析晶干燥，整体工艺时间长，操作繁琐，收 率也低。
[0006] 期刊文献《中国医药工业杂志》，赵志全等，2006，37(11)，726公开了新的工艺路 线，该路线用（S)-[Ru(BINAP)C12]2(Net3)为手性催化剂，不对称氨化还原(4-氯苯基)-(化 晚-2-基)-甲酬(3)，高收率、高光学纯度得到(S)-( + )-(4-氯苯基)-川比晚-2-基)-甲醇(4)， 4与4-(4-漠赃晚-1-基)下酸乙醋巧)缩合，产物再经水解、成盐得到苯横贝他斯汀。
[0007] 该反应路线特点是:使用了过量的N址强碱，不可避免的发生了消旋和赃晚环的漠 消除反应，致使缩合步骤收率低下。同时，使用了昂贵的手性钉催化剂，不适合工业化生产。 [000引 CN101679369A报道路线为使用4-氯下酷氯(或4-漠下酷氯)和（13,25,510-2-异丙 基-5-甲基环己醇先反应成醋，使用该手性醋代替前面方法中的漠下酸乙醋，与4-[(4-氯苯 基)-2-化晚基甲氧基]-1-赃晚进行碱性条件下的缩合反应，得到带有上述手性基团的贝他 斯汀醋，再经过手性拆分和水解脱除手性醋保护基，得到绝对立体构型的贝他斯汀。由于引 入了手性醋保护基，拆分的收率得到了较大的提高，但是该方法的原料4-[(4-氯苯基)-2-化晚基甲氧基]-1-赃晚在合成时还是沿用了老方法，成酸工艺复杂，同时由于使用了昂贵 的手性醇试剂，成本大幅增加，不利于工业化。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于开发一种改进的苯横贝他斯汀的制备方法，采用廉价易得的拆 分剂，制备得到高光学纯度的苯横贝他斯汀，同时通过采用合适的溶剂，使最后3步反应的 不需分离出中间体，一锅法操作直接得到苯横贝他斯汀，简化工艺操作，提高了收率，减少 了S废的生成。
[0010] 本发明的技术方案如下： 一种改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其特征在于:包括如下步骤:第一步，将起始底 物2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚与拆分剂N-乙酷基苯丙氨酸在有机溶剂A 中反应，得到S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基苯丙氨酸盐，第二 步，将S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐溶于水后加酸 和有机溶剂B萃取，分离水相，加碱和有机溶剂B萃取，分离有机相，除去溶剂得S-2-[ (4-氯 苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚，第立步，在乙腊体系中一锅法完成S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚与4-漠代下酸乙醋的偶联反应，S-4-[4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]赃晚子基]下酸乙醋的水解反应和S-4-[4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚子 基]下酸与苯横酸的成盐反应，得到苯横贝他斯汀，其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙醋或异 丙酸;所述有机溶剂B选自乙酸乙醋、四氨巧喃或二氯甲烧。
[0011] 进一步的，本发明提供的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其包括如下步骤： 第一步，将起始底物2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚加入有机溶剂A中，再加 入拆分剂N-乙酷基A-苯丙氨酸，揽拌升溫至反应溫度50~80°C，揽拌反应0.5~化，冷却至10 ~30°C，析晶，过滤，滤饼溶于50~80°C下的40~60倍量的有机溶剂A中，冷却至10~30°C析晶， 过滤，干燥，得到S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基苯丙氨酸盐，其 中，所述2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基M晚与N-乙酷基-心苯丙氨酸的摩尔比例为 1: (0.5~1)，所述有机溶剂A选自乙酸乙醋或异丙酸； 第二步，将第一步所得的S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基A-苯 丙氨酸盐溶解于水中，加盐酸揽拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离水相，加入NaOH溶 液揽拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚，其中，所述有机溶剂B选自乙酸乙醋、四氨巧喃、二 氯甲烧或异丙酸，所述S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基M晚N-乙酷基-心苯丙氨酸 盐与盐酸的摩尔比为1: (1~2)，所述盐酸与NaOH的摩尔比为1: (1~2); 第=步，包含如下步骤： (1) 将S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚与4-漠代下酸乙醋溶解乙腊中，再 加入碳酸钟粉末，升溫至50~80°C，揽拌反应4~IOh; (2) 步骤（1)的反应体系溫度降至15~35°C，再加入NaO田容液，揽拌^地； (3) 向步骤(2)所得的反应体系中第一次加入苯横酸，揽拌，过滤； (4) 向步骤(3)所得的滤液中第二次加入苯横酸，升溫至50~80°C，热滤，滤液冷却至-10 ~5°C析晶，过滤，干燥，得到苯横贝他斯汀； 其中，所述S-2-[ (4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚、4-漠代下酸乙醋和碳酸钟的 摩尔比例为1:1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚与化OH的摩尔比例为 1: (1~2)，所述化OH与第一次加入的苯横酸的摩尔比例为1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃 晚基氧基）甲基]化晚与第二次加入的苯横酸的摩尔比例为1:1。
[0012] 上述技术方案中，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第一步所 述有机溶剂A的体积是2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚的质量的40~60倍，单位为 L/Kgo
[0013] 上述技术方案中，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第二步所 述水的体积是S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基-L-苯丙氨酸盐的质量 的4~10倍，单位为L/Kg，所述有机溶剂B体积是S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚 N-乙酷基A-苯丙氨酸盐的质量的2~5倍，单位为L/Kg。
[0014] 上述技术方案中，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第=步所 述乙腊的体积是S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚的质量的8~15倍，单位为L/ Kgo
[0015] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 一步中所述反应溫度为65~80°C。
[0016] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 一步中所述有机溶剂A为乙酸乙醋，第二步中所述有机溶剂B为乙酸乙醋。
[0017] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 一步中所述2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚与N-乙酷基A-苯丙氨酸的摩尔比例 为1:(0.5~0.6)。
[0018] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 一步中所述析晶溫度为10~20°C，所述析晶时间为5~lOh。
[0019] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 二步中所述干燥为采用无水硫酸钢干燥。
[0020] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 二步中所述盐酸浓度为3~10 N，所述NaO田容液浓度为3~10N。
[0021] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 S步（1)中回流反应时间为化。
[0022] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 =步(4)中所述析晶溫度为-5~5°C，所述析晶时间为6~1地