基氧基）甲基]邮晚溶解于182 L乙酸乙醋中，揽拌升 溫至50°C，揽拌溶解，再加入1.52化g N-乙酷基-心苯丙氨酸，反应1小时。冷却至20°C，析晶 6h，过滤，滤饼再溶于80°C13化的乙酸乙醋中，冷却至20°C析晶化，过滤得到S-2-[(4-氯苯 基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐2.831kg，收率74%(学纯度99%)。
[0化2] 第(2)及(3)步同实施例1。
[0化3]实施例3 第（1)步:S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐的制备 将4.542kg2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚溶解于182 L乙酸乙醋中，揽拌升 溫至77°C，揽拌溶解，再加入1.52化g N-乙酷基-心苯丙氨酸，反应1小时。冷却至20°C，析晶 6h，过滤，滤饼再溶于80°C13化的乙酸乙醋中，冷却至20°C析晶化，过滤得到S-2-[(4-氯苯 基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐3.08化g，收率81%(光学纯度99%)。 [0化 4] 第(2)及(3)步同实施例1。
[0化5] 实施例4 第(1)(2)步操作同实施例1。
[0056] 第(3)步:苯横贝他斯汀的制备 将1.514kg S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚和0.97化g 4-漠代下酸乙醋 溶解于1化乙腊，再加入0.69化g K2C03粉末，升溫至50°C，继续揽拌6小时，降至室溫，再加 入1.5L 5N氨氧化钢溶液，揽拌2小时，加入0.252kg苯横酸，揽拌，过滤，滤液中再加入 0.504kg苯横酸，升溫至80°C，热滤，滤液冷却至(TC析晶化，过滤，得到苯横贝他斯汀 1.879kg，收率 68〇/〇。
[0化7] 对比例8 第(1)(2)步操作同实施例1。
[005引第(3)步:苯横贝他斯汀的制备 将1.514kg S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚和0.97化g 4-漠代下酸乙醋 溶解于1化乙腊，再加入0.69化g K2C03粉末，升溫至60°C，继续揽拌6小时，降至40°C，再加 入1.5L 5N氨氧化钢溶液，揽拌2小时，加入0.252kg苯横酸，揽拌，过滤，滤液中再加入 0.504kg苯横酸，升溫至70°C，热滤，滤液冷却至(TC析晶8h，过滤，得到苯横贝他斯汀 1.354kg，收率 49〇/〇。
[0化9] 实施例5 对实施例1~4和对比例4和8的整体收率，总工艺时间，污染物排放及有关物质进行比 较，见表3。
[0060] 表3实施例^4和对比例4和8工艺及产品质量比较
通过对比可知，本发明实施方案与现有技术相比，可提高整体收率，减小工艺时长，降 低污染物排放，所得产品纯度高，有关物质含量低，产品安全可靠。
【主权项】
1. 一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:包括如下步骤:第一步，将起始 底物2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶与拆分剂N-乙酰基-L-苯丙氨酸在有机溶剂 A中反应，得到S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，第二 步，将S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐溶于水后加酸 和有机溶剂B萃取，分离水相，加碱和有机溶剂B萃取，分离有机相，除去溶剂得S-2-[ (4-氯 苯基）（4_哌啶基氧基）甲基]吡啶，第二步，在乙臆体系中一锅法完成S_2_[ (4_氣苯基）（4_ 哌啶基氧基）甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯的偶联反应，S-4-[4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲 氧基]哌啶子基]丁酸乙酯的水解反应和S-4-[4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶子 基]丁酸与苯磺酸的成盐反应，得到苯磺贝他斯汀，其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异 丙醚;所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷。2. 如权利要求1所述的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:包括如下步骤： 第一步，将起始底物2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶加入有机溶剂A中，再加 入拆分剂N-乙酰基-L-苯丙氨酸，搅拌升温至反应温度50~80°C，搅拌反应0.5~3h，冷却至10 ~30°C，析晶，过滤，滤饼溶于50~80°C下的40~60倍量的有机溶剂A中，冷却至10~30°C析晶， 过滤，干燥，得到S -2_[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]P比啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，其 中，所述2_[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶与N-乙酰基-L-苯丙氨酸的摩尔比例为 1: (0.5~1)，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯或异丙醚； 第二步，将第一步所得的S_2_[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]P比啶N-乙酰基-L-苯 丙氨酸盐溶解于水中，加盐酸搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离水相，加入NaOH溶 液搅拌充分反应，再加入有机溶剂B萃取，分离有机相，干燥，过滤，滤液浓缩至干，即得ΒΙΕ (4-氯苯基 ）（4-哌啶基氧基） 甲基 Μ 啶 ，其中 ，所述有机溶剂B 选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二 氯甲烷或异丙醚，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶Ν-乙酰基-L-苯丙氨酸 盐与盐酸的摩尔比为1: (1~2)，所述盐酸与NaOH的摩尔比为1: (1~2); 第三步，包含如下步骤： (1)将S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯溶解乙腈中，再 加入碳酸钾粉末，升温至50~80°C，搅拌反应4~10h; (2 )步骤（1)的反应体系温度降至15~35 °C，再加入NaOH溶液，搅拌1~4h; (3 )向步骤(2 )所得的反应体系中第一次加入苯磺酸，搅拌，过滤； (4)向步骤(3)所得的滤液中第二次加入苯磺酸，升温至50~80°C，热滤，滤液冷却至-10 ~5°C析晶，过滤，干燥，得到苯磺贝他斯汀； 其中，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶、4-溴代丁酸乙酯和碳酸钾的 摩尔比例为1:1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶与NaOH的摩尔比例为 1: (1~2)，所述NaOH与第一次加入的苯磺酸的摩尔比例为1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌 啶基氧基）甲基]吡啶与第二次加入的苯磺酸的摩尔比例为1:1。3. 如权利要求2所述的改进的的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:第一步中所述 反应温度为65~80 °C。4. 如权利要求2所述的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:第一步中所述析 晶温度为1 〇~20°C，所述析晶时间为5~1 Oh。5. 如权利要求2所述的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:第二步中所述干 燥为采用无水硫酸钠干燥。6. 如权利要求2所述的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:第三步（1)中回 流反应时间为6h。7. 如权利要求2所述的改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，其特征在于:第三步(4)中所 述析晶温度为-5~5°C，所述析晶时间为6~14h。8. -种由中间体S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]P比啶作为起始物一锅法制备 苯磺贝他斯汀的方法，其特征在于:包含如下步骤： (1)将S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯溶解于乙腈中， 再加入碳酸钾粉末，升温至50~80°C，搅拌反应4~10h; (2 )步骤（1)的反应体系温度降至15~35 °C，再加入NaOH溶液，搅拌1~4h; (3 )向步骤(2 )所得的反应体系中第一次加入苯磺酸，搅拌，过滤； (4)向步骤(3)所得的滤液中第二次加入苯磺酸，升温至50~80°C，热滤，滤液冷却至-10 ~5°C析晶，过滤，干燥，得到苯磺贝他斯汀； 其中，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶、4-溴代丁酸乙酯和碳酸钾的 摩尔比例为1:1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶与NaOH的摩尔比例为 1: (1~2)，所述NaOH与第一次加入的苯磺酸的摩尔比例为1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌 啶基氧基）甲基]吡啶与第二次加入的苯磺酸的摩尔比例为1:1。9. 如权利要求8所述的由中间体S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]P比啶作为起始 物一锅法制备苯磺贝他斯汀的方法，其特征在于:步骤(1)所述回流时间为6h。10. 如权利要求8所述的由中间体S-2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]P比啶作为起 始物一锅法制备苯磺贝他斯汀的方法，其特征在于:步骤(4)所述析晶温度为-5~5 °C，析晶 时间6~14h。
【专利摘要】本发明涉及一种改进的苯磺贝他斯汀的制备方法，包括如下步骤：第一步，将2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与拆分剂反应，得到S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐，第二步，将S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶N-乙酰基-L-苯丙氨酸盐加酸萃取得S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，第三步，在乙腈中顺序进行S-2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶与4-溴代丁酸乙酯偶联反应，水解反应和成盐反应，得到苯磺贝他斯汀。本发明技术方案大大提高收率，缩短工艺时间，所得产品纯度高，安全稳定。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105669652
【申请号】CN201610215787
【发明人】张兴军, 张梓楠, 成新红
【申请人】石家庄格瑞药业有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年4月9日