。
[0023] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 =步（1)中反应溫度为50~60°C。
[0024] 作为本发明的优选方案，本发明所述的改进的苯横贝他斯汀的制备方法，其中，第 S步中所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚与NaOH的摩尔比例为1:1.5。
[0025] 本发明制备步骤第一步中，起始底物与拆分剂N-乙酷基苯丙氨酸的加入顺序 不影响本发明的技术效果，因此无论拆分剂先或后加入溶剂中，均属于本发明的保护范围。
[0026] 本发明的另一目的在于提供一种由中间体S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲 基]化晚作为起始物一锅法制备苯横贝他斯汀的方法。
[0027] -种由中间体S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚作为起始物一锅法制 备苯横贝他斯汀的方法，其包含如下步骤： (1) 将S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚与4-漠代下酸乙醋溶解于8~15倍量 乙腊中，再加入碳酸钟粉末，升溫至50~80°C，揽拌反应4~IOh; (2) 步骤（1)的反应体系溫度降至15~35°C，再加入NaO田容液，揽拌^地； (3) 向步骤(2)所得的反应体系中第一次加入苯横酸，揽拌，过滤； (4) 向步骤(3)所得的滤液中第二次加入苯横酸，升溫至50~80°C，热滤，滤液冷却至-10 ~5°C析晶，过滤，干燥，得到苯横贝他斯汀； 其中，所述S-2-[ (4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚、4-漠代下酸乙醋和碳酸钟的 摩尔比例为1:1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚与化OH的摩尔比例为 1: (1~2)，所述化OH与第一次加入的苯横酸的摩尔比例为1:1，所述S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃 晚基氧基）甲基]化晚与第二次加入的苯横酸的摩尔比例为1:1。
[0028] 优选地，本发明所述的由中间体S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚作为 起始物一锅法制备苯横贝他斯汀的制备方法，其中，步骤(1)所述回流时间为化。
[0029] 优选地，本发明所述的由中间体S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚作为 起始物一锅法制备苯横贝他斯汀的制备方法，其中，步骤(4)所述析晶溫度为-5~5°C，析晶 时间6~1地。
[0030] 优选地，本发明所述的由中间体S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚作为 起始物一锅法制备苯横贝他斯汀的制备方法，其中，步骤(1)中反应溫度为50~60°C。
[0031] 优选地，本发明所述的由中间体S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚作为 起始物一锅法制备苯横贝他斯汀的制备方法，其中，步骤（1)中乙腊体积为S-2-[ (4-氯苯 基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚的8~15倍，单位为L/Kg。
[0032] 优选地，本发明所述的由中间体S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚作为 起始物一锅法制备苯横贝他斯汀的制备方法，其中，所述S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基） 甲基]化晚与NaOH的摩尔比例为1:1.5。
[00削上述反应步骤中，起始物S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚和4-漠代下 酸乙醋的加入顺序不影响本发明的技术效果，因此无论4-漠代下酸乙醋先或后加入乙腊 中，均落入本发明的保护范围。
[0034]本发明提供的技术方案能取得如下技术效果： 1、本发明的制备方法，通过对反应溶剂的筛选，实现在一个体系中，不经分离纯化和干 燥，创造性地将偶联反应，水解反应和成盐S步反应简化为一步，由S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃 晚基氧基）甲基]化晚在同一体系中直接制备得到苯横酸贝他斯汀，大大缩短工艺时间。与 现有技术分=步进行相比，总体收率由33%提高至55%，收率提高了近70%，反应时间由83h缩 短为45h，缩短工艺时长一半W上，且大大简化了操作步骤，减少了污染物排放，更加经济环 保，适合工业化大生产。
[0035] 2、本发明提供的制备方法，第一步和第二步中，通过对有机溶剂种类的筛选，筛选 出适合于化学拆分步骤的溶剂，极大的提高了化学反应完成度，进一步，通过对加水量，有 机溶剂量的精细优化，反应溫度的精细控制，在现有工艺路线条件下，实现了反应产物最 大程度的收集，减小浪费，总体上提高了反应收率。
[0036] 3、本发明提供的制备方法，第=步中分两次加入苯横酸，结合反应溫度控制，提高 了反应收率，减小终产品杂质的含量，有效控制有关物质的产生，所得产品纯度高，符合国 家对于精品原料药的质控趋势。
【具体实施方式】
[0037] W下结合具体实施例对本发明进行说明，W下实施例仅用于对本发明作出解释和 说明，不作为对本发明保护范围的限定。
[003引实施例1: 第（1)步:S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐的制备 将4.542kg2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚溶解于182 L乙酸乙醋中，揽拌升 溫至65°C，揽拌溶解，再加入1.52化g N-乙酷基-心苯丙氨酸，反应1小时。冷却至20°C，析晶 6h，过滤，滤饼再溶于80°C13化的乙酸乙醋中，冷却至20°C析晶化，过滤得到S-2-[(4-氯苯 基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐3.061kg，收率80%(光学纯度99%)。
[0039] 第(2)步:S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚的制备 将2.856Kg S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐溶解 于14.化水，加入2.化5N的盐酸溶液，再加入5.化乙酸乙醋萃取2次，弃去有机相，水相中加 入4.化5N的化OH溶液，7.化乙酸乙醋萃取2次，合并有机相，无水硫酸钢干燥1小时，过滤， 滤液减压浓缩至干，得到S-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚1.539kg，收率91%。
[0040] 第(3)步:苯横贝他斯汀的制备 将1.514kg S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚和0.97化g 4-漠代下酸乙醋 溶解于1化乙腊，再加入0.69化g K2C03粉末，升溫至60°C，继续揽拌6小时，降至室溫，再加 入1.5L 5N氨氧化钢溶液，揽拌2小时，加入0.252kg苯横酸，揽拌，过滤，滤液中再加入 0.504kg苯横酸，升溫至70°C，热滤，滤液冷却至(TC析晶lOh，过滤，得到苯横贝他斯汀 2.07化旨，收率75〇/〇。
[OOW 对比例^3 W表1中的有机溶剂替代实施例1中的乙酸乙醋，分别为对比例^3。
[0042]表1不同有机溶剂制备苯横贝他斯汀的比较结果
经试验筛选，优选第(1)步和第(2 )步中的反应溶剂为乙酸乙醋。
[00创对比例4 第（1)步:S-2-[(4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐的制备 将4.542kg2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚溶解于182 L乙酸乙醋中，揽拌升 溫至65°C，揽拌溶解，再加入1.522kg N-乙酷基-1^-苯丙氨酸，反应1小时。冷却至20°C，析 晶，过滤，滤饼再溶于80°C13化的乙酸乙醋中，冷却析晶，过滤得到S-2-[(4-氯苯基）（4-赃 晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐3.061kg，收率80%(光学纯度99%)。
[0044] 第(2)步：（S)-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚的制备 将2.856Kg (S)-2-[ (4-氯苯基）（4-赃晚基氧基）甲基]化晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐溶 解于14.化水，加入2.化5N的盐酸溶液，再加入5.化乙酸乙醋萃取2次，弃去有机相，水相中 加入4.化5N的化OH溶液，7 .化乙酸乙醋萃取2次，合并有机相，无水硫酸钢干燥1小时，过 滤，滤液减压浓缩至干，得到（S)-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚1.53化g，收率 91〇/〇。
[0045] 第(3)步：（S)-4-[4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚子基]下酸乙醋的制备 将1.514kg S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]化晚和0.97化g 4-漠代下酸乙醋 溶解于1化丙酬，再加入0.69化g K2C03粉末，升溫至回流，继续揽拌6小时冷却，过滤，浓缩5 小时至干，得黄色油状物。
[0046] 第(4)步：（S)-4-[4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚子基]下酸的制备 将第(3)步所得黄色油状物中加入1化乙醇，再加入1.化5N氨氧化钢溶液，揽拌2小时， 加入浓盐酸625ml，揽拌反应，过滤，滤液浓缩6小时至干，得到黄色油状物。
[0047] 第巧)步:苯横贝他斯汀的制备 第(4)步中的黄色油状物中加入17.化乙腊，再加入0.504kg苯横酸，升溫至回流，热滤， 滤液冷却至(TC析晶lOh，过滤，得到苯横贝他斯汀1.271kg。
[004引第(3)步至第巧)步总收率460/0。
[0049] 对比例5~7 W表2中的有机溶剂替代实施例1第(3 )步中的乙腊，分别为对比例5~7，结果见表2。
[0050] 表2第(3)步采用不同有机溶剂制备苯横贝他斯汀的比较结果
经对比例5~7与实施例1的对比试验筛选，优选第(3)步中的反应溶剂为乙腊，收率明显 优于使用其他溶剂。
[0化1] 实施例2 第（1)步:S-2-[(4-氯苯基K4-赃晚基氧基）甲基]邮晚N-乙酷基A-苯丙氨酸盐的制备 将4.542kg2-[(4-氯苯基K4-赃晚