一种反式，反式-金合欢醇的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种反式，反式?金合欢醇的合成方法。该合成工艺是以乙酸香叶酯为起始原料，依次经过二氧化硒和叔丁基过氧化氢氧化、与二氢吡喃在酸催化下形成缩醛、强碱皂化、在铜盐存在下跟异戊烯基格氏试剂反应，共经过四步反应得到反式，反式?金合欢醇，也叫(2E,6E)?法尼醇。本发明的制备方法原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，有望实现工业化生产。
【专利说明】
一种反式，反式-金合欢醇的合成方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种反式，反式-金合欢醇的合成方法，属于医药中间体、香料香精、有机化工领域，具体的讲就是以乙酸香叶酯为起始原料合成反式，反式-金合欢醇的方法。
【背景技术】
[0002]反式，反式-金合欢醇，也叫(2E，6E)_法尼醇，是重要的链状倍半萜类高级香料，也展现出多种的生物活性，还可作为替普瑞酮等医药中间体。它存在于多种植物的花、叶子、种子的精油中，但含量较低，难以分离出纯品。反式，反式-金合欢醇已经有多种化学和生物合成方法被报道，但是，它的价格还是昂贵。
[0003]用于治疗急性胃炎、胃溃疡的胃粘膜保护剂一一替普瑞酮，目前比较可行的合成方法是以反式，反式-金合欢醇为关键原料，经过几步合成中间体(6E, 1E)-香叶基芳樟醇，后者再和乙酰乙酸烃基酯通过Carroll反应合成替普瑞酮。目前存在的一个难题是替普瑞酮中间体反式，反式-金合欢醇的价格比较高，影响替普瑞酮的国产化。因此，开发原料廉价易得、生产成本低的反式，反式-金合欢醇的合成工艺具有实际意义。
[0004]本发明旨在采用比较廉价的原料乙酸香叶酯或者香叶醇(香叶醇可以通过简单的酯化反应制备乙酸香叶酯)，通过简短的合成方法合成反式，反式-金合欢醇。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种以乙酸香叶酯为起始原料合成反式，反式-金合欢醇的方法，具体的合成过程如下:
(I)乙酸香叶酯用二氧化砸和叔丁基过氧化氢氧化、还原性后处理得到(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯。
[0006](2)得到的末端氧化产物跟二氢吡喃在酸催化下缩合形成缩醛，S卩(2E，6E)_ 8_羟基-3，7-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2，6-二烯癸醇乙酸酯。
[0007](3)得到的缩酸用强喊阜化，得到(2E, 6E )_8_轻基-3 ,7-二甲基_8_(四氢-2H-P比喃-2-基氧)_2，6-二烯-1-癸醇。
[0008](4)得到的醇跟异戊烯基卤化镁在铜盐存在下反应得到反式，反式-金合欢醇，也口q(2E，6E)-法尼醇。
[0009]结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。
[0010]
【具体实施方式】
[0011]实施例一
(一)合成(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯
把二氧化砸0.221克(0.002摩尔)、90%叔丁基过氧化氢40毫升(0.36摩尔)、水杨酸1.4克(0.01摩尔)、二氯甲烷35毫升、乙酸香叶酯19.75克(0.10摩尔)加入到圆底烧瓶中，室温下搅拌反应24小时。接着，反应混合物用亚硫酸氢钠洗、饱和盐水洗。然后，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30摄氏度下减压旋转浓缩。所得的油状物加入甲醇20毫升、硼氢化钠3.8克，在室温下搅拌2小时。反应混合液用I摩尔/升稀硫酸淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，滤液减压旋转浓缩，所得的油状物在真空下蒸馏得到(2E，6E) -8-羟基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯12.6克(产率59%)。
[0012]实施例二
(二)合成(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基_8_(四氢-2H-吡喃-2-基氧)_2，6-二烯癸醇乙酸酯
(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯2.12克(0.01摩尔)、二氢吡喃1.09克(0.013摩尔)和对甲苯磺酸0.172克(0.0001摩尔)在50摄氏度加热6小时。冷却到室温后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到含缩醛结构的乙酸酯2.73克(产率92%)。
[0013]实施例三
(三)合成(2E，6E)_8-羟基-3，7-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2,6-二烯-1-癸醇
往圆底烧瓶加入含缩醛结构的乙酸酯1.48克(0.005摩尔)、50%乙醇水溶液40毫升和氢氧化钠0.4克(0.01摩尔)，室温下快速搅拌5小时。反应混合物减压浓缩除去乙醇，用氯仿萃取三次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到含缩醛结构的醇，S卩(2E，6E) - 8-羟基-3，7-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2，6-二烯-1-癸醇1.14克(产率90%)。
[0014]实施例四
(四)合成反式，反式-金合欢醇
往烘干的带磁力搅拌棒的圆底烧瓶加入含缩醛结构的醇1.02克(0.004摩尔)、无水四氢呋喃30毫升、碘化亚铜1.14克(0.006摩尔)、2摩尔/升异戊烯基溴化镁3毫升(0.006摩尔)，继续搅拌12小时。然后用I摩尔/升稀硫酸淬灭，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得油状物用硅胶柱层析分离纯化，得到(6E，1E)-香叶基芳樟醇0.48克(产率54%)。
【主权项】
1.一种反式，反式-金合欢醇的合成方法，其特征在于该合成方法由四步反应构成:(I)乙酸香叶酯用二氧化砸和叔丁基过氧化氢氧化、硼氢化钠还原性后处理得到(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-2，6-二烯癸醇乙酸酯；(2)得到的末端氧化产物跟二氢吡喃在对甲苯磺酸催化下缩合形成缩醛，即(2E，6E)_ 8-羟基-3，7-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2，6-二烯癸醇乙酸酯；(3)得到的缩醛用氢氧化钠皂化，得到(2E，6E)-8-羟基-3，7-二甲基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)-2，6_二烯-1-癸醇；(4)得到的醇跟异戊烯基卤化镁在碘化亚铜存在下反应得到反式，反式-金合欢醇，也叫(2E，6E)-法尼醇。
【文档编号】C07C29/32GK105859524SQ201610233773
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月15日
【发明人】曾庆乐, 马昌, 周立宏
【申请人】四川墨凯科技有限公司