盐酸普拉克索中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，将(S)?2?氨基?6?丙氨基?4,5,6,7?四氢苯并噻唑与NaBH4和固体超强酸在反应溶剂中接触反应，生成盐酸普拉克索中间体。本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免了使用易燃易爆的还原剂如硼烷、氢化铝锂、红铝等，过程安全，并且使用的固体超强酸可以循环回收套用，降低了成本，具有重要的应用价值。
【专利说明】
盐酸普拉克索中间体的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及一种盐酸普拉克索中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸普拉克索(Pramipexole dihydrochloride)，化学名称是(S)-2-氨基-6-丙氨 基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物，分子式C1QH17N3S · 2HC1 · H2〇,商品名森福 罗。普拉克索是一种多巴胺促效药，为新一代非麦角类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，它 可有效的改善早起和晚期帕金森疾病患者的运动症状，同时缓解伴发的抑郁症状，保护神 经、延缓疾病进展。盐酸普拉克索结构式如下：
[0004] 其中，（S)-2_氨基-6-丙氨基_4,5,6,7-四氢苯并噻唑是制备盐酸普拉克索的重要 中间体，目前国内外对其合成方法均有研究，W02006097014采用（S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，四氢呋喃为溶剂，与硼氢化钠和BF 3乙醚溶液进行还原反 应，反应过程生成硼烷直接参与反应。这种工艺缺点是反应过程生成硼烷，同时BF3剧毒，遇 潮立即水解，同时反应收率低，生产升本较高。
[0005] CN104496936A同样采用（S) -2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料， 在甲苯溶液中用红铝进行还原反应，制得的盐酸普拉克索中间体即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7_四氢苯并噻唑纯度加高，杂质较少，但红铝是一种极其易燃易爆的还原试剂，在运 输、称量以及投料过程都需要特殊设备，导致生产成本和防护成本加高，不利于工业化生 产。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，该 方法具有操作简单，更为环保，原料简单易得，杂质少，收率高等特点。
[0007] 本发明提供的一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，可以用如下反应方程式表 示：
[0009]具体包括以下步骤：
[0010]在惰性气体的保护下，将（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与NaBH4 和固体超强酸在反应溶剂中接触反应，生成盐酸普拉克索中间体。
[0011]其中，固体超强酸包括钛系固体超强酸、锆系固体超强酸、铁系固体超强酸中的一 种或几种。
[0012]其中，钛系固体超强酸包括S〇427Ti〇2，锆系固体超强酸包括W03/Zr〇2，铁系固体超 强酸包括 Fe203/S2082-/La 3+。
[0013] 其中，NaBH4和（S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑反应的摩尔比为3:1 ~6:1〇
[0014] 其中，合成方法还包括在进行接触反应之前，对将固体超强酸进行活化的步骤。
[0015] 其中，合成方法还包括如下步骤：
[0016] 在接触反应结束后，对反应所得的溶液过滤得到滤液，用氢氧化钠溶液将滤液的 pH值调节至10~12,然后进行萃取、分液，有机相干燥、浓缩，最后得到盐酸普拉克索中间体 的粗体。
[0017] 其中，反应溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1，4_二氧六环，DMF中的 一种或多种。
[0018] 其中，接触反应的温度为60~100°C，时间6~8小时。
[0019]其中，步骤(1)包括:惰性气体为氮气。
[0020]其中，当固体超强酸为钛系固体超强酸时，钛系固体超强酸的用量为(5)-2-氨基_ 6_丙氨基_4,5，6,7-四氢苯并噻唑重量的1 %~8 %。
[0021 ]其中，本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，其反应机理为:硼氢化钠与底物 反应生成中间体，继续与底物进行加成反应，然后在固体超强酸提供酸性条件下脱水生成 碳正离子，再结合一个氢负离子即可得到亚甲基化合物。具体过程见下式：
[0023] 与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
[0024] (1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，利用固体强酸的强脱水以及能够 强化NaBH4还原性的特性，进而使得NaBH4能够高效地还原(S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，并最终制得盐酸普拉克索中间体，其中固体超强酸与生成的盐酸普拉克索 中间体容易分离，简化了操作，同时固体强酸可以循环回收套用，降低反应成本，具有重要 的应用价值。
[0025] (2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免了使用易燃易爆的还原剂如 硼烷、氢化铝锂、红铝等，使得合成过程安全。 具体实施例
[0026] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例， 对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施 例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性 劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突 的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
[0027]盐酸普拉克索中间的合成方法，具体包括步骤：
[0028] (1)将固体超强酸进行活化。
[0029] (2)在惰性气体的保护下，将（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑与 NaBH4和固体超强酸在反应溶剂中接触反应，生成盐酸普拉克索中间体。
[0030] (3)反应结束后，对反应溶液过滤得到滤液，用氢氧化钠溶液将滤液的pH值调节至 10~12,然后进行萃取、分液，有机相干燥、浓缩，最后得到盐酸普拉克索中间体粗体。
[0031] 其中，NaBH4和（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑反应的摩尔比为:3: 1 ~6:1 〇
[0032] 固体超强酸包括钛系固体超强酸、锆系固体超强酸、铁系固体超强酸中的一种或 几种;所述钛系固体超强酸优选为S〇427Ti0 2，锆系固体超强酸优选为W03/Zr02，铁系固体超 强酸优选为Fe 203/S20827La3+。当固体超强酸为钛系固体超强酸时，钛系固体超强酸的用量 为(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑重量的1%~5%;当固体超强酸为锆系固 体超强酸时，锆系固体超强酸的用量为(S) -2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑重量 的3%~5% ;当固体超强酸为铁系固体超强酸时，铁系固体超强酸的用量为(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5，6,7-四氢苯并噻唑重量的5 %~8 %。
[0033] 进一步地，当固体超强酸为钛系S〇427Ti〇2固体超强酸时，钛系S〇427Ti〇2固体超强 酸的用量为(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑重量的2%。
[0034]当固体超强酸为锆系W03/Zr02固体超强酸时，锆系W03/Zr02固体超强酸的用量为 (S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑重量的5% ;
[0035]当固体超强酸为铁系Fe203/S208 2-/La3+固体超强酸时，铁系Fe203/S20 82-/La3+固体 超强酸的用量为(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑重量的7%。
[0036] 反应溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1，4_二氧六环，DMF中的一种 或多种，惰性气体为氮气，反应温度为60~100°C，反应时间6~8小时。
[0037] 为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对 本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法进行具体、详细的描述。
[0038] 实施例1
[0039] (1)对钛系S〇42_/Ti02固体超强酸进行活化，活化方法包括:量取50mlTiCl4溶液，在 通风厨中用蒸馏水稀释至不冒烟(加入蒸馏水后会产生沉淀，继续滴加直至沉淀消失)制成 溶液。在剧烈搅拌下缓慢滴加浓氨水至pH值9~10,陈化24h，用蒸馏水洗涤沉淀使其不含 Cl - (AgN03试剂检测），抽滤后的滤渣在100 °C下干燥12h，研磨备用。用0.5mo VL的硫酸溶液 15ml/g浸渍24h，之后将催化剂表面吹干，于550 °C下焙烧3h，制得S〇42-/Ti02催化剂。
[0040] (2)在氮气保护下，将5.78gNaBH4、0.026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四 氢苯并噻唑、〇.〇585g钛系S〇42-/Ti0 2固体超强酸、200ml无水THF(四氢呋喃）加入到500ml三 口瓶中，加热至60°C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应8h，原料消失，反应结束。
[0041] (3)反应体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20%氢氧化钠溶液调节 pH为12,再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率85.4%。
[0042] 实施例2
[0043] (1)将钛系S〇42_/Ti02固体超强酸进行活化，活化方法包括:量取50mlTiCl4溶液，在 通风厨中用蒸馏水稀释至不冒烟(加入蒸馏水后会产生沉淀，继续滴加直至沉淀消失)制成 溶液。在剧烈搅拌下缓慢滴加浓氨水至pH值9~10,陈化24h，用蒸馏水洗涤沉淀使其不含 Cl - (AgN03试剂检测），抽滤后的滤渣在100 °C下干燥12h，研磨备用。用0.5mo VL的硫酸溶液 15ml/g浸渍24h，之后将催化剂表面吹干，于550 °C下焙烧3h，制得S〇42-/Ti02催化剂。
[0044] (2)在氮气保护下，将2 · 886gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7- 四氢苯并噻唑、0.2925g钛系S〇42-/Ti02固体超强酸、200ml乙腈加入到500ml三口瓶中，加热 至70°C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应7h，原料消失，反应结束。
[0045] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20 %氢氧化钠溶液调节pH为 11，再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率86.2%。
[0046] 实施例3
[0047] (1)将锆系W03/Zr02固体超强酸进行活化，具体活化方式包括:将偏钨酸铵和仲钼 酸铵配成溶液，称取定量无定形Zn02等体积浸渍，研磨均匀后110°C烘24h，选定温度下焙烧 3h得到W03/Zr02催化剂。
[0048] (2)在氮气保护下，将6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑、0.1755g锆系W03/Zr02固体超强酸、200ml甲基四氢呋喃加入到500ml三口瓶中，加 热至1 〇〇°C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应6h，原料消失，反应结束。
[0049] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH至 10,再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑，收率84.9%。
[0050] 实施例4
[0051 ] ⑴将锆系W03/Zr02固体超强酸进行活化，具体活化方式包括:将偏钨酸铵和仲钼 酸铵配成溶液，称取定量无定形Zn02等体积浸渍，研磨均匀后110°C烘24h，选定温度下焙烧 3h得到W03/Zr02催化剂。
[0052] (2)在氮气保护下，将68似8!14、0.026111〇1(3)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢 苯并噻唑、0.2925g锆系W03/Zr02固体超强酸、200ml甲苯加入到500ml三口瓶中，加热至80 °C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应6h，原料消失，反应结束。
[0053] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH至 11，再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率82.3%。
[0054] 实施例5
[0055] (1)将铁系Fe203/S20 827La3 +固体超强酸进行活化，具体活化方法如下：将20g Fe2〇3浸泡在300ml[lmol/L的（NH4)2S208+和69mmol/L的La(S0 3) 3]的混合溶液中 12h。抽滤、 烘干，置于马弗炉中分别于450°C、500°C、550°C、600°C下焙烧3h即得到Fe2〇3/S 2〇82-/La3+催 化剂。
[0056] (2)在氮气保护下，将6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑、0.2925g Fe2〇3/S2〇82-/La 3+固体超强酸、200ml 1，4-二氧六环加入到500ml三口瓶 中，加热至90°C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应7h，原料消失，反应结束。
[0057] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH至 10,再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率81.9 %。
[0058] 实施例6
[0059] (1)将铁系Fe203/S20 827La3 +固体超强酸进行活化，具体活化方法如下：将20g Fe2〇3浸泡在300ml[lmol/L的（NH4)2S208+和69mmol/L的La(S0 3) 3]的混合溶液中 12h。抽滤、 烘干，置于马弗炉中分别于450°C、500°C、550°C、600°C下焙烧3h即得到Fe2〇3/S 2〇82-/La3+催 化剂。
[0060] (2)在氮气保护下，将6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑、0.4095g Fe2〇3/S2〇82-/La 3+固体超强酸、200mlDMF加入到500ml三口瓶中，加热至 70 °C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应8h，原料消失，反应结束。
[0061] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH至 12,再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率83.4%。
[0062] 实施例7
[0063] (1)对钛系S〇42_/Ti02固体超强酸进行活化，活化方法包括:量取50mlTiCl4溶液，在 通风厨中用蒸馏水稀释至不冒烟(加入蒸馏水后会产生沉淀，继续滴加直至沉淀消失)制成 溶液。在剧烈搅拌下缓慢滴加浓氨水至pH值9~10,陈化24h，用蒸馏水洗涤沉淀使其不含 Cl - (AgN03试剂检测），抽滤后的滤渣在100 °C下干燥12h，研磨备用。用0.5mo VL的硫酸溶液 15ml/g浸渍24h，之后将催化剂表面吹干，于550 °C下焙烧3h，制得S〇42-/Ti02催化剂。
[0064] (2)在氮气保护下，将6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑、0.117g钛系S〇42-/Ti02固体超强酸、200ml无水THF加入到500ml三口瓶中，加热至 70 °C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应6h，原料消失，反应结束。
[0065] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20 %氢氧化钠溶液调节pH为 10,再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率85.4%。
[0066] 实施例8
[0067] (1)对锆系W03/Zr02固体超强酸进行活化，具体活化方式包括:将偏钨酸铵和仲钼 酸铵配成溶液，称取定量无定形Zn02等体积浸渍，研磨均匀后110°C烘24h，选定温度下焙烧 3h得到W03/Zr02催化剂。
[0068] (2)在氮气保护下，将6gNaBH4、0 · 026mol (S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑、0.30g锆系W03/Zr02固体超强酸、200ml无水THF加入到500ml三口瓶中，加热至70 °C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应6h，原料消失，反应结束。
[0069] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20 %氢氧化钠溶液调节pH为 11，再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑中间体粗体，收率86.2%。
[0070] 实施例9
[0071 ] (1)对锆系W03/Zr02固体超强酸进行活化，具体活化方式包括:将偏钨酸铵和仲钼 酸铵配成溶液，称取定量无定形Zn02等体积浸渍，研磨均匀后110°C烘24h，选定温度下焙烧 3h得到W03/Zr02催化剂。
[0072] (2)在氮气保护下，将68似8!14、0.026111〇1(3)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢 苯并噻唑、0.41g锆系W0 3/Zr02固体超强酸、200ml无水THF加入到500ml三口瓶中，加热至70 °C，反应通过薄层色谱TLC跟踪反应。反应6h，原料消失，反应结束。
[0073] (3)体系降至室温，抽滤，滤饼用少量THF淋洗。滤液用20 %氢氧化钠溶液调节pH为 12,再用溶剂萃取、分液，有机相依次干燥、浓缩得到盐酸普拉克索中间体粗体，即（S)-2-氨 基-6-丙氨基_4，5，6，7-四氢苯并噻唑粗体，收率84.9%。
[0074]综上所述，本发明的具有有益效果为：
[0075] (1)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，利用固体强酸的强脱水以及能够 强化NaBH4还原性的特性，进而使得NaBH4能够高效地还原(S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑，并最终制得盐酸普拉克索中间体，其中固体超强酸与生成的盐酸普拉克索 中间体容易分离，简化了操作，同时固体强酸可以循环回收套用，降低反应成本，具有重要 的应用价值。
[0076] (2)本发明的盐酸普拉克索中间体的合成方法，避免了使用易燃易爆的还原剂如 硼烷、氢化铝锂、红铝等，过程安全，并且使用的固体超强酸可以循环回收套用，降低了成 本，具有重要的应用价值。
[0077] 上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在 本发明的保护范围之内。
[0078]需要说明的是，在本文中，术语"包括"、"包含"或者其任何其他变体意在涵盖非排 他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没 有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限 制的情况下，由语句"包括……"限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中 还存在另外的相同要素。
[0079]以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发 明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改 或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范 围当中。
【主权项】
1. 一种盐酸普拉克索中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： 在惰性气体的保护下，将(S)-2-氨基-6-丙氨基_4,5,6,7_四氢苯并噻唑与NaBH4和固体 超强酸在反应溶剂中接触反应，生成盐酸普拉克索中间体。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 所述固体超强酸包括钛系固体超强酸、锆系固体超强酸、铁系固体超强酸中的一种或 几种。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于， 所述钛系固体超强酸包括S0427Ti02，锆系固体超强酸包括W0 3/Zr02，铁系固体超强酸 包括 Fe2〇3/S2〇827La3+。4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于， NaBH4和(S)-2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑反应的摩尔比为3:1~6:1。5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 所述合成方法还包括在进行所述接触反应之前，对将所述固体超强酸进行活化的步 骤。6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括如下步骤： 在所述接触反应结束后，对反应所得的溶液过滤得到滤液，用氢氧化钠溶液将滤液的 pH值调节至10~12,然后进行萃取、分液，有机相干燥、浓缩，最后得到盐酸普拉克索中间体 的粗体。7. 如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于， 反应溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环，DMF中的一种或多 种。8. 如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于， 所述接触反应的温度为60~100 °C，时间6~8小时。9. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)包括： 惰性气体为氮气。10. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于， 当固体超强酸为钛系固体超强酸时，钛系固体超强酸的用量为(S)-2-氨基-6-丙氨基-4,5，6,7-四氢苯并噻唑重量的1 %~8 %。
【文档编号】B01J23/30GK105936628SQ201610189030
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年3月28日
【发明人】张丽华, 王艳峰, 赵宏伟, 季丽萍, 盛丽, 王洁婷
【申请人】赤峰赛林泰药业有限公司