一类白藜芦醇衍生物、其制备方法及作为lsd1抑制剂的应用
【专利摘要】本发明公开一类白藜芦醇类衍生物、合成方法及其作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂的应用，属于药物化学领域。本发明所述的化合物具有如下通式：通式III中，R优选氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素，X 代表N原子、C原子。该类化合物对组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1具有很好的抑制作用，可作为进一步开发的候选或者先导化合物用于开发抗肿瘤、抗艾滋病等疾病治疗药物。
【技术领域】
[0001 ]本发明具体涉及一类白藜芦醇类衍生物、制备方法及其作为组蛋白赖氨酸特异性 去甲基化酶1抑制剂的应用，属于药物化学技术领域。 一类白藜芦醇衍生物、其制备方法及作为LSD1抑制剂的应用
【背景技术】
[0002] 组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶l(Histone Lysine Specific Demethylase 1， LSD1)是第一个被发现的组蛋白赖氨酸去甲基化酶（Y.Shi et al，Cell，2004,29,941-953) 1SD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸依赖性的去甲基化酶，通过与不同的分子伴侣结合 作用于不同的底物，从而产生不同的生物学功能。LSD1通过CoREST与靶基因结合，能够特异 性的去除H3K4(Histone 3，Lysine 4)的单或双甲基化，导致基因转录抑制。当LSD1和雄激 素受体或者雌激素受体结合时，能特异性的去除H3K9(Histone 3，Lysine 9)的单或双甲基 化，引起激素受体依赖的基因转录激活。LSD1通过调节组蛋白与其他蛋白的相互作用，影响 基因转录的激活与抑制，染色体失活等重要生命过程(Lee MG et al，Nature，2005,437， 432-435)。
[0003] 目前的研究发现LSD1与肿瘤、病毒性感染、代谢性疾病、炎症等疾病的发生发展均 有着密切的关系。LSD1在胃癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中均是过度表达并异常激 活，导致抑癌基因异常沉默，抑制其活性或下调表达量可抑制肿瘤的生长、侵袭和转移，是 目前抗肿瘤药物研发的热点靶标。西班牙Oryzon公司报道的苯环丙胺类LSD1抑制剂，目前 正在进行Π 期临床试验，用于治疗白血病(Zheng YC et al，Med Res Rev，2015,35，1032-1071);LSD1/C〇REST复合物可以通过去甲基化Tat蛋白K51位点激活HIV病毒的转录，用小分 子抑制剂抑制LSD1活性可以抑制感染T细胞内HIV病毒的激活（Sakane N et al，PLoS Pathog，2011，7，e100 2184)。在水痘带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒感染的人细胞中，降低 LSD1的表达量或者抑制其活性，可以降低病毒mRNA和病毒蛋白的表达量(Liang Y et al， Nat Med，2009,15,1312-1317) ;LSD1通过与组蛋白去乙酰化酶HDACs相互协同作用，抑制 ILla、IL10，IL6等促炎细胞因子的表达(Janzer A et al，Biochem Biophys Res Commun， 2012,18,665-670)〇
[0004] 目前报道的LSD1类型总体而言依然匮乏，并且大部分仍然停留在实验室研究和临 床研究阶段，因此，获得新型、高活性的LSD1抑制剂，对于研究LSD1的生物学功能、开发新型 的抗肿瘤、抗病毒等疾病治疗药物，具有十分重要意义。
[0005] 白藜芦醇(Resveratrol)是来源于葡萄、桑椹等植物中的天然多酚类化合物，由于 其具有抗肿瘤、抗氧化等多种生物活性，引起了人们的广泛关注。研究发现白藜芦醇对LSD1 具有一定的抑制活性。在酶水平的活性评价实验中，白藜芦醇能够抑制LSD1对甲基化p53以 及H3K4me2底物的去甲基化，IC 5Q为15μΜ，活性强于阳性对照苯环丙胺。
[0006] 为了发现新型LSD1小分子抑制剂，通过对白藜芦醇的进一步结构优化，得到一类 白藜芦醇衍生物，该类化合物具有显著的LSD1抑制活性，目前尚未见有该类化合物的合成 及LSD 1抑制活性的报道。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的在于提供一类白藜芦醇衍生物，为新药物筛选提供可能。
[0008] 本发明的另一个目的在于提供此类白藜芦醇衍生物的制备方法及其作为组蛋白 赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)抑制剂的应用。
[0009] 为实现上述目的，本发明提供的一类白藜芦醇衍生物结构通式为：
[0011] 通式III中，R位于A环上除去连接位置的其它任何位置，在A环上为单取代或多取 代，取代基指:氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素，其中，卤素包括F、Cl、Br、I。
[0012] 通式III中，取代基 在B环上为单取代。 >
[0013] 通式III中，X代表N原子或者C原子。
[0014] 优选地，R代表的取代基和取代位置、X代表的原子如下所示：
[0015] (1汴基团为3,4-乜0!1，8环为3位取代，乂 =(：;
[0016] (2)R 基团为 3,4-di0H，B 环为 4 位取代，X = C;
[0017] (3)R基团为4_0H，B环为3位取代，X = C;
[0018] (4)R基团为4-OH，B环为4位取代，X = C;
[0019] (5)R 基团为 3,4_diF，B 环为 4 位取代，X = C;
[0020] (6)R 基团为 2-F-4,5-di0H，B 环为 3 位取代，X = C;
[0021] (7)R 基团为 2-F-4,5-di0H，B 环为 4 位取代，X = C;
[0022] (8) R基团为 2-Br-4，5-d iOH，B环为 3 位取代，X = C;
[0023] (9) R基团为 2-Br-4，5-d iOH，B环为 4位取代，X = C;
[0024] (10汴基团为3,5-乜0!1，8环为3位取代，父=(：;
[0025] (11)R 基团为 3-F-4_0H，B 环为 3 位取代，X = C;
[0026] (12) R基团为 3-F-4-OH，B环为 4位取代，X = C;
[0027] (13)R基团为H，B环为3位取代，X = N;
[0028] 为实现上述第二个目的，本发明化合物的合成反应流程如下图所示：
[0030] 具体步骤为：
[0031] 苯甲醛或取代苯甲醛和氰基取代苄基膦酸二乙酯，在无水DMF中，强碱性化合物存 在下，室温搅拌反应，生成化合物I，其中，所述强碱性化合物选自叔丁醇钾、甲醇钠、氢化 钠、叔丁醇钠;如化合物I中没有甲氧基取代，则化合物I在甲醇溶液中，三乙胺存在下，与盐 酸羟氨回流反应得R不为羟基的化合物III。
[0032]将含甲氧基取代的化合物I溶于二氯甲烷中，-20~-80°C低温条件下，加入三溴化 硼，脱甲基得R为羟基的化合物II。化合物II在甲醇溶液中，三乙胺存在下，与盐酸羟氨回流 反应得结构中含有羟基的化合物III。
[0033]本发明优点：本发明合成的化合物均具有很强的LSD1抑制活性，大部分化合物的 LSD1抑制IC5Q均小于ΙμΜ，活性均强于阳性对照药物苯环丙胺。本发明的化合物代表着一类 结构全新的LSD1抑制剂，为LSD1抑制剂类药物的研发提供了基础，为LSD1的生物学功能研 究提供了有效工具。可作为进一步开发的候选或者先导化合物用于开发抗肿瘤、抗艾滋病 等疾病治疗药物，且合成方法简单，收率高，总收率达62 %以上，有利于推广应用。
【附图说明】
[0034]图1为本发明化合物细胞水平LSD1抑制活性评价柱状图，图中* *代表ρ〈0.05,具 有统计学意义。
【具体实施方式】
[0035]下面举实施例对本发明技术方案作详细说明。
[0036]实施例1(Ε)-4_(3,4-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-1)的制备
[0038] 将化合物3，4-二甲氧基苯甲醛（1 · 66g，1 Ommo 1)和4-氰基苄基膦酸二乙酯(2 · 79g， 1 lmmol)溶于无水DMF(lOmL)中，冰浴搅拌下慢慢加入叔丁醇钾（2.24g，20mmol)，加毕室温 反应3小时，将反应体系慢慢加入到冰水中（40mL)，有白色固体洗出，抽滤，水洗，收集固体， 用丙酮重结晶，抽滤，真空干燥，得白色固体2.21g，收率83.4% Jp :102-1031^?匪R (400MHz,CDCl3)57.64(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.58(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.19(d,lH,J=16.4Hz), 7.10(m,2H),6.98(d,lH ,J=16.4Hz),6.90(d,lH ,J = 8.0Hz),3.97(s,3H),3.93(s,3H).13C 匪R(101MHz，CDC13)S149.76,149.22,142.11,132.48,132.22,129.36,126.59,124.74, 120·76，119·17，111·19，110·10，108·88，55·98，55·93·HRMS(ESI)calcd for Ci7Hi6N〇2[M+ H] +:266.1176，Found:266.1179.
[0039]实施例2(E)-4-(2-氟-4,5-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-2)的制备
[00411 按实施例1的方法，用2-氟-4,5-二甲氧基苯甲醛（1.84g，10mmol)替换3,4_甲氧基 苯甲醛，得白色固2.128，收率74.9%。]\^:130-131°(：。1!1匪1?(4001!^，〇)(：13)37.66((1，2!1，了 = 8.0Hz),7.61(d,2H ,J = 8.0Hz) ,7.36(d, 1H ,J= 16.0Hz) ,7.06(d, 1H ,J = 8.0Hz), 7.04(d, lH，J=16.0Hz),6.69(d，lH，J = 12.0Hz)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H).13C NMR(101MHz,CDC13) 5156.68,154.24,150.50,150.40,145.64,145.62,142.00,132.51,126.37,126.32, 124.47,124.44,119.09,115.29,115.16,110.44,108.35,108.30,100.30,100.02,56.46, 56.24. HRMS(ESI) ca 1 cd for C17H15FNO2 [M+H]+: 284.1081, Found: 284.1081.
[0042]实施例3(E)-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-3)的制备
[0044] 按实施例1的方法，用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛（1.23g，5mmol)替换3，4-二甲氧 基苯甲醛，得白色固体 1.31g，收率76.3%。]\^:149-151°(： ,Η NMR(400MHz，CDC13)S7.67((1, 2H,J = 8.0Hz) ,7.63(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.55(d,lH,J=16.0Hz) ,7.16(s,lH) ,7.08(s,lH), 6.95(d, 1H,J= 16.0Hz) ,3.97( s,3H) ,3.92( s,3H) ,13C NMR( 101MHz , CDCb) δ150.10 , 148.74,141.70,132.55,130.93,128.19,127.31,126.97,119.04,115.74,115.54,110.69, 108.68,56.25,56.16 . HRMS (ESI )calcd for Ci7Hi4BrNNa〇2 [M+Na] +: 366.0106 , Found: 366.0101.
[0045] 实施例4(E)-4-(3-氟-4-甲氧基苯乙烯基)苯甲氰(1-4)的制备
[0047]按实施例1的方法，用3-氟-4-甲氧基苯甲醛（1.54g，lOmmo 1)替换3，4-二甲氧基苯 甲醛，得白色固体2.02g，收率80.1% Jp: 103-1041:.? NMR(400MHz，DMS0)S7.82(d，2H，J = 8.0Hz),7.74(d,2H ,J = 8.0Hz) ,7.59(d, 1H ,J= 16.4Hz) ,7.41 (d, 1H ,J = 8.0Hz), 7.37(s, 1H) ,7.27(d，lH，J= 16.4Hz) ,7.21(t，lH, J = 8.8Hz) .13C 匪R(101MHz,DMS0)S153.34， 150.91，147.89，147.79，142.36，133.06，131.38，130.26，130.20，127.37，126.37，124.80， 124.77,119.53,114.27,113.93,113.75,109.72,56.48.HRMS(ESI)calcd for CieHnFNO [M-H]-:252.0830,Found:252.0830.
[0048]实施例5(E)-4_(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-5)的制备
[0050] 按实施例1的方法，用4-甲氧基苯甲醛（1.36g，10mmol)替换3,4_二甲氧基苯甲醛， 得白色固体 1.70g，收率72.7% Jp: 113-114Γ</Η 匪R(400MHz，CDC13)S7.64((1,2H，J = 8·0Ηζ)，7·58(d，2H，J = 8.0Hz)，7.51(d，2H，J = 8.8Hz)，7.21(d，lH，J= 16·4Ηζ) ,6.93-6.99 (m，3H)，3.87(s，3H) .13C 匪R(101MHz，CDC13)160.09,142.24,132.48,131.97,129.07, 128.30,126.58,124.55,119.21,114.32,110.04,55.39.HRMS(ESI)calcd for CieHisNNaO [M+Na]+:258.0889,Found:258.0893.
[00511实施例6(E)-3-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-6)的制备
[0053]按实施例1的方法，用3-氰基苄基膦酸二乙酯替换4-氰基苄基膦酸二乙酯，得白色 固体2.34g，收率88.3% Jp :147-148t^HRMSCESDcalcd for Ci7Hi6N〇2[M+H] + : 266.1176， Found :266.1177.
[0054]实施例7(E)-3-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-7)的制备
[0056] 将化合物3，5-二甲氧基苯甲醛（1.66g，1 Ommo 1)和3-氰基苄基膦酸二乙酯(2.79g， 1 lmmol)溶于无水DMF(lOmL)中，冰浴搅拌下慢慢加入叔丁醇钾（2.24g，20mmol)，加毕室温 反应3小时，将反应体系慢慢加入到冰水中（40mL)，有白色固体洗出，抽滤，水洗，收集固体， 用丙酮重结晶，抽滤，真空干燥，得白色固体2.10g，收率79.2 % Jp : 114-115 °C。4 NMR (400MHz，CDCl3)S7.78(s，lH)，7.73(d，lH，J = 8.0Hz)，7.56(d，lH，J = 8.0Hz)，7.49(t，lH，J = 8.0Hz),7.12(d,lH ,J=16.0Hz) ,7.06(d,lH ,J=16.0Hz) ,6.69(d, 2H ,J = 2.4Hz) ,6.46 (t，lH，J = 2.4Hz)，3.86(s，6H).13C NMR(101MHz，CDC13)S161.07，138.41，138.34，131.29， 130.81,130.60,129.93,129.50,126.69,118.81,112.93,104.87,100.64,55.43.HRMS (ESI)calcd for Ci7Hi6N02[M+H] +:266.1176,Found:266.1179.
[0057] 实施例8(E)-3_(2-氟-4,5_二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-8)的制备
[0059] 按实施例7的方法，用2-氟-4,5-二甲氧基苯甲醛（1.84g，10mmol)替换3,5_甲氧基 苯甲醛，得白色固体2.148，收率75.5%。]\^:130-132°(：。1!1匪1?(40冊!^，〇0(：13)37.78(8， lH)，7.75(d，lH，J = 8.0Hz)，7.55(d，lH，J = 8.0Hz)，7.49(t，lH，J = 8.0Hz)，7.30(d，lH，J = 16.0Hz),7.05(d,lH ,J = 8.0Hz),7.01(d,lH ,J=16.0Hz),6.96(d,lH ,J=12.0Hz),3.95(s, 3H),3.91(s,3H),13C NMR(101MHz,CDC13)δ 156.53,154.10,150.27,150.17,145.61, 145.58,138.76,130.63,130.31,129.83,129.49,125.92,125.87,123.43,123.40,118.82, 115.32,115.19,112.93,108.36,108.31,100.31,100.02,56.45,56.23.HRMS(ESI)calcd for C17H15FNO2 [M+H] +: 284.1081, Found: 284.1081.
[0060] 实施例9(E)-3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯乙烯基)苯甲氰(1-9)的制备
[0062] 按实施例7的方法，用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛（1.23g，5mmol)替换3，5-二甲氧 基苯甲醛，得白色固体2.388，收率69.1%。]\^:138-140°(：。1!1匪1?(4001抱，0)(：13)57.80(8， lH)，7.78(d，lH，J = 8.0Hz)，7.57(d，lH，J = 8.0Hz)，7.50(t，lH，J = 8.0Hz)，7.48(d，lH，J = 16·4Ηζ)，7·14(s，1H)，7.07(s，1H)，6.91(d，lH，J=16.4Hz)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13)S149· 94,148.72,138.47,130.84,130.52,130.07,129.88,129.55， 128.26,126.84,118.80,115.52,115.49,112.98,108.64,56.24,56.15.HRMS(ESI)calcd for Ci7Hi4BrNNa〇2[M+Na] +: 366.0106,found: 366.0109.
[0063]实施例10(E)-3-(3-氟-4-甲氧基苯乙烯基)苯甲氰（1-10)的制备
[0065] 按实施例7的方法，用3-氟-4-甲氧基苯甲醛（1.54g，10mm〇l)替换3,5_二甲氧基苯 甲醛，，得白色固体2.03 8，收率80.3%。]\^:9〇-92°(：。1!1匪1?(40冊!^，0150)58.04(8，1!〇， 7.88(d,lH,J = 2.0Hz) ,7.71 (d,lH,J = 2.0Hz), 7.59( t,lH,J = 8.0Hz) ,7.55(d,lH,J = 16.4Hz),7.35-7.39(m，2H),7.17-7.22(m,2H),3.87(s,3H) .13C 匪R(101MHz,DMS0)S 153.36,150.94,147.70,147.59,138.96,131.39,131.08,130.39,130.17,130.15,129.95, 125.88,124.48,124.45,119.26,114.39,114.37,113.77,113.59,112.35,56.51.HRMS (ESI)calcd for Ci6HnFN0[M-H]_:252.0830,Found:252.0830.
[0066] 实施例ll(E)-3_(4-甲氧基苯乙烯基)苯甲氰(1-11)的制备
[0068] 按实施例7的方法，用4-甲氧基苯甲醛（1.36g，10mmol)替换3,5-二甲氧基苯甲醛， 得白色固体2.1(^，收率89.2%。]\^:137-139°(：。 1!1匪1?(4001抱，0)(：13)37.76(8，1!〇,7.72 (d，lH，J = 8.0Hz)，7.44-7.53(m，4H)，7.15(d，lH，J= 16.0Hz) ,6.92-6.96(m，3H)，3.86(s， 3H) .13C 匪R(101MHz，CDC13)S159·92,138.95,130.84,130.29,129.60,129.44,129.14， 128.12,124.03,118.93,114.29,112.85,55.38.HRMS(ESI)calcd for Ci6Hi3NNaO[M+Na]+: 258.0889，Found:258.0891.
[0069] 实施例12(R)-3-(2-(吡啶-4-某）乙烯基)-苯甲氰（1-12)的制备
[0071] 将3-氰基苄基膦酸二乙酯(2.79g，llmmol)溶于叔丁醇（10mL)中，冰浴搅拌下慢慢 加入叔丁醇钾(2.24g，20mmol)，加毕冰浴下搅拌20分钟，然后，慢慢加入吡啶-4-甲醛的叔 丁醇溶液（1. 〇7g，lOmmol，5mL)，加毕改为室温反应1小时。反应结束后，将反应体系慢慢加 入到冰水中（40mL)，有白色固体洗出，抽滤，水洗，收集固体，用丙酮重结晶，抽滤，真空干 燥，得白色固体 1.88g，收率91.2%。]\^:144-145°(： ,Η MMR(400MHz，CDC13)S8.65((1,2H，J = 6.0Hz) ,7.83(s,lH) ,7.78(d, 1H,J = 8.0Hz) ,7.63(d, 1H,J = 8.0Hz) ,7.54(t, 1H,J = 8.0Hz) ,7.40(d,2H,J = 6.0Hz) ,7.30(d,lH,J=16.4Hz) ,7.12(d,lH,J=16.4Hz) ,13C NMR (101MHz,CDC13)5150.45,143.57,137.44,131.77,131.01,130.61,130.34,129.72, 128.72,121.00,118.49,113.23.HRMS(ESI)calcd for Ci4HiiN2[M+H] +:207.0917,Found: 207.0918
[0072] 实施例13(E)-4_(3,4-二氟-苯乙烯基)苯甲氰(1-13)的制备
[0074] 按实施例1的方法，用3，4-二氟苯甲醛（1.42g，1 Ommo 1)替换3，4-二甲氧基苯甲醛， 得白色固体2.0g,收率83.3%。]\^:103-105°(： ,Η NMR(400MHz，CDC13)S7.74-7 ·85(ι?，5H)， 7.41-7.53(m，3H) ,7.37(d，lH，J=16.0Hz) .13C 匪R(101MHz，DMS0)δ 151.52,151.37， 151.08,150.92,149.06,148.91,148.58,148.42,141.86,134.89,134.86,134.79,133.12, 130.48,128.63,128.04,127.66,124.83,124.79,124.76,124.73,119.41,118.38,118.21, 115.59,115.42,110.27.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi〇F2N[M+H]+:242.0776, Found : 242.0773.
[0075] 实施例14(E)-4_(3,4-二羟基苯乙烯基)苯甲氰(II-l)的制备
[0077] 将化合物1-1 (398mg，1.5mmol)用无水二氯甲烷（10mL)溶解，氮气保护，-35 °C搅拌 下，慢慢加入三溴化硼的二氯甲烧溶液(2.25g，9mmo 1，5mL)，加毕，反应体系慢慢升至室温， 室温搅拌过夜反应。将反应体系慢慢加入到冰水中（30mL)，有黄白色固体析出，过滤，水洗， 收集固体，真空干燥，得黄白色固体。 1H MMR(400MHz，DMS0)S9.28(br，lH)，9.03(br，lH)， 7.79(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.74(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.32(d,lH,J=16.4Hz) ,7.05(d,lH,J = 2.0Hz) ,7.03(d,lH,J= 16.4Hz) ,6.95(dd,lH,Ji = 2.0Hz, J2 = 8.0Hz) ,6.77 (d,lH,J = 8.0Hz).13C NMR(101MHz，DMS0)Sl46.96，145.97，142.96，133.23，132.97，128.44，127.11, 123.75，119.87，119.66，116.21，114.26，109.05.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi〇N〇2[M-H]-: 236.0717,Found:236.0716.
[0078] 实施例15 (E) -4-( 2-氟-4，5-二羟基苯乙烯基)苯甲氰（I1-2)的制备
[0080]按实施例14的方法，用化合物I - 2替换化合物I -1，得黄白色固体2 8 6 m g，收率 74.7% 〇Mp: 234-235 °0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.84(br, 1H) ,8.98(br, 1H), 7.80(d, 2H ,J = 8.0Hz),7.76(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.35(d,lH,J=16.0Hz) ,7.11(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.09(d, 1H ,J=16.0Hz),6.63(d,lH ,J=12.0Hz) ,13C NMR( 101MHz ,DMS0)5l55.50,153.11,147.96, 147.85,142.68,142.66,142.60,133.02,127.33,126.07,126.02,125.03,119.57,114.51, 114.38，113.14，113.09，109.54，103.72，103.46.HRMS(ESI)calcd for Ci5H9FN〇2[M-H]-: 254.0623，Found:254.0622.
[0081 ]实施例16 (E) -4- (2-溴-4，5-二羟基苯乙烯基)苯甲氰(II -3)的制备
[0083]按实施例14的方法，用化合物I - 3替换化合物I -1，得黄白色固体3 9 5 m g，收率 83.3%〇1?:196-197〇0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.88(br, 1H) ,9.37(br, 1H), 7.83(d, 2H ,J = 8.0Hz) ,7.75(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.42(d,lH,J= 16.0Hz) ,7.24(s,lH) ,7.07(d,lH,J = 16.0Hz),7.00(s，lH).13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl48.10,146.06,142.25,133.15,130.60， 127.46,127.10,126.81,119.51,119.46,113.81,113.28,109.85.HRMS(ESI)calcd for Ci5H9BrN〇2 [M-H]-: 313 · 9822，Found: 313 · 9822 ·
[0084]实施例17(E)-4-(3-氟-4-羟基苯乙烯基)苯甲氰(II-4)的制备
[0086] 按实施例14的方法，用化合物I -4替换化合物I -1，得黄白色固体2 7 6mg，收率 76.9%〇1?:162-163〇0〇^ NMR(400MHz ,DMSO)5l〇. 18(br, 1H) ,7.81 (d, 2H ,J = 8,4Hz), 7.73 (d,2H,J = 8.4Hz) ,7.52(dd,lH,Ji = 2.0Hz j2 = 8.4Hz),7.38(d,lH,J=16.4Hz),7.28(dd, 1H,Ji = 1.6Hz,J2 = 8.4Hz) ,7.20(d,lH,J= 16.4Hz) ,6.99( t,lH,J = 8.8Hz) ,13C NMR (101MHz,DMS0)5152.87,150.47,145.98,145.86,142.55,133.05,131.77,131.75,128.93, 128.86,127.26,125.47,124.65,124.63,119.57,118.33,118.30,114.52,114.34， 109·51·HRMS(ESI)calcd for Ci5H9FN0[M-H] -:238·0674，Found:238·0669·
[0087] 实施例18(E)-4_(4-羟基苯乙烯基)苯甲氰（II-5)的制备
[0089] 按实施例14的方法，用化合物I - 5替换化合物I -1，得黄白色固体2 6 5 m g，收率 79.8% 〇Mp: 180-181 °0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.76(br, 1H), 7.80(d, 2H ,J = 8.0Hz), 7.73 (d,2H, J = 8.0Hz) ,7.49(d,2H, J = 8.4Hz) ,7.39(d, 1H, J=16.4Hz) ,7.12(d, 1H, J = 16.4Hz),6.81(d,2H ,J = 8.4Hz).13C NMR( 101MHz ,DMS0)5l58.57,142.95,133.01,132.81, 129.03,127.89,127.09,123.87,119.64,116.14,109.13.HRMS(ESI)calcd for C15H10NO [M-H]-:220.0768,Found:220.0769.
[0090] 实施例19(E)-3_(3,4-二羟基苯乙烯基)苯甲氰(II-6)的制备 I
[0092] 按实施例14的方法，用化合物1-6替换化合物1-1，得土黄色固体294mg，收率 82.6% Jp: 142-143°C ,Η NMR(400MHz，DMS0)S9.11(br，2H)，8.03(s，lH)，7.88((1,1H，J = 8.0Hz),7.66(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.55(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.28(d,lH,J = 16.0Hz) ,7.03(d, 1H ,J = 2.0Hz) ,6.98(d,lH ,J=16.0Hz) ,6.91 (dd, 1H ,Ji = 2.0Hz ,J2 = 8.0Hz) ,6.77(d, 1H ,J =8·0Hz).13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl46.66,145.93,139.48,131.88,131.05,130.50, 130.26,129.76,128.54,123.19,119.53,119.38,116.20,114.07,112.25.HRMS(ESI)calcd for C15H10NO2[M-H]-: 236.0717,Found: 236.0709.
[0093] 实施例20(E)-3-(3,5-二羟基苯乙烯基)苯甲氰（II-7)的制备
[0095] 按实施例14的方法，用化合物I -7替换化合物I -1，得土黄色固体2 71 mg，收率 76.187-189°C ,Η NM7R(400MHz，DMS0)S9.34(br，2H)，8.09(s，lH)，7.93(d，lH，J = 8.0Hz),7.71(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.58(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.28(d,lH,J = 16.0Hz) ,7.11(d, 1H ,J=16.0Hz),6.47(s,2H),6.20(s,1H).13C NMR( 101MHz ,DMS0)5l59.05,138.93,138.67, 131.97.131.53.131.14.130.30.130.25.126.18.119.31.112.29.105.44.103.33. HRMS (ESI)calcd for Ci5Hi〇N〇2[M-H] -:236.0717，Found:236.0712.
[0096] 实施例21(E)-3_(2-氟-4,5_二羟基苯乙烯基)苯甲氰(II-8)的制备
[0098] 按实施例14的方法，用化合物1-8替换化合物1-1，得白色固体317mg，收率82.7%。 ΜριΙδθ-ΙδΤΓο^ NMR(400MHz,DMS0)59.77(br,lH) ,9.06(br,lH) ,8.07(s,lH),7.91(d, 1H,J = 8.0Hz) ,7.69(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.57(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.32(d,lH,J=16.0Hz), 7.07(d,lH,J = 8.0Hz),7.05(d,lH,J=16.0Hz),6.62(d,lH,J=12.0Hz).13C NMR(101MHz, DMS0)5155.34,152.95,147.62,147.51,142.62,142.60,139.18,131.18,130.97,130.31, 130.10,125.65,125.60,123.89,119.30,114.60,114.47,113.10,113.05,112.32,103.74, 103 · 48 ·HRMS(ESI)calcd for Ci5H9FN〇2[M-H]-: 254· 0623，Found: 254· 0619 ·
[0099] 实施例22 (E) -3- (2-溴-4，5-二羟基苯乙烯基)苯甲氰(II -9)的制备
[0101] 按实施例14的方法，用化合物1-9替换化合物1-1，得白色固体361mg，收率76.2%。 Μρ:168-16%~</Η NMR(400MHz，DMS0)S9.81(br，lH)，9.38(br，lH)，8.01(s，lH)，7.90(d， 1H ,J = 8.0Hz) ,7.71 (d,lH,J = 8.0Hz) ,7.58( t,lH,J = 8.0Hz) ,7.36(d,lH,J= 16.0Hz), 7.19(s,lH),7.00(m,3H).13C NMR(101MHz,DMS0)5l47.83,146.00,138.82,131.28,131.12, 130.41,130.37,129.49,127.03,126.72,119.45,119.23,113.75,112.96,112.39.HRMS (ESI)calcd for Ci5H9BrN〇2[M-H]_:313.9822,Found:313.9822.
[0102] 实施例23(E)-3-(3-氟-4-羟基苯乙烯基)苯甲氰(11-10)的制备
[0104]按实施例14的方法，用化合物I-10替换化合物I-1，得白色固体264mg，收率 73.7% 〇Mp: 127-129 °0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)5l0.13(s, 1H) ,8.02(s, 1H) ,7.85(d, 1H ,J = 8.0Hz) ,7.69 (d,lH,J = 8.0Hz) , 7.58( t,lH,J = 8.0Hz) ,7.44(dd, 1H,Ji = 2.0Hz, Ji = 12.8Hz) ,7.35(d,lH,J=16.0Hz) ,7.25(dd,lH,Ji = 2.0Hz,Ji = 8.0Hz) ,7.15(d,lH,J = 16.0Hz),6.99(t,lH ,J = 8.0Hz).13C NMR( 101MHz ,DMS0)5l52.87,150.47,145.72,145.59, 139.11.131.26.130.89.130.50.130.48.130.35.129.84.129.05.128.99.124.94.124.33, 124.30,119.30,118.34,118.31,114.31,114.13,112.32.HRMS(ESI)calcd for C15H9FNO [M-H]-:238.0674,Found:238.0667.
[0105]实施例24(E)-3-(4-羟基苯乙烯基)苯甲氰（II-11)的制备
[0107]按实施例14的方法，用化合物I-11替换化合物I-1，得黄白色固体259mg，收率 77.8% 〇Mp: 189-191 °0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.70(br, 1H) ,8.02(s, 1H) ,7.87(d, 1H ,J = 8.0Hz),7.67(d,lH,J = 8.0Hz),7.54(t,lH,J = 8.0Hz),7.46(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.35(d,lH, J = 16.0Hz) ,7.07((1,1H，J= 16.0Hz) ,6.81((1,2H，J = 8.0Hz) .13C 匪R(101MHz，DMS0)S 158.30,139.48,131.49,131.07,130.56,130.30,129.72,128.74,128.00,123.32,119.36， 116·10，112·28·HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi〇NO[M-H]-:220·0768，Found:220·0766·
[0108] 实施例25(Z)-4-((E)-3,4-二羟基苯乙烯基)-Ν'-羟基苯甲脒（III-l)的制备
[0110]将化合物11-1(23711^，11111]1〇1)和盐酸轻胺（20911^，31]11]1〇1)用甲醇（1〇111〇溶解，室温 搅拌下加入三乙胺(303mg，3mmol)，加毕，回流反应6个小时。反应结束后，将反应体系真空 浓缩，浓缩物用乙酸乙酯、水溶解，分取乙酸乙酯层，依次用水(2 X 20mL)，饱和食盐水（1 X 20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚:丙酮=1: 1)，得白色固体化合物16911^，收率62.5%。]\^:167-168°(：。1!1匪1?(4001抱，0150) 59.65(1^， lH)，9.09(br，2H)，7.66(d，2H，J = 8.0Hz)，7.54(d，2H，J = 8.0Hz)，7.14(d，lH，J= 16.4Hz)， 7.01(s,lH),6.95(d,lH ,J=16.4Hz) ,6.89(d, 1H ,J = 8.0Hz) ,6.75(d, 1H ,J = 8.0Hz) ,5.81 (s，2H).13C NMR(101MHz，DMS0)Sl51.06，146.22，145.91，138.55，132.07，129.76，129.02, 126·17，126·02，124·86，119·20，116·19，113·83·HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi4N2〇2[M-H]-: 269.0932,Found :269.0931.
[0111] 实施例26(Z)-4-((E)-2-氟-4,5-二羟基苯乙烯基)4'-羟基苯甲脒（111-2)的制 备
[0113]按实施例2 5的方法，用化合物II -2替换化合物11 -1，得白色固体2 0 2mg，收率 70.4%〇1?:193-194〇0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.68(br, 2H) ,9.01(br, 1H) ,7.68(d,2H ,J = 8.0Hz),7.57(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.19(d,lH,J=16.0Hz) ,7.08(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.02(d, lH，J=16.0Hz)，6.61(d，lH，J=12.0Hz)，5.84(s，2H) .13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl55.11, 152.73,151.04,147.14,147.03,142.59,138.27,132.48,127.23,127.18,126.36,126.09， 121.57,115.03,114.90,112.81,112.76,103.71,103.45.HRMS(ESI)calcd for C15H12FN2O3 [M-H]-:287.0837,Found:287.0832.
[0114] 实施例27(Z)-4-((E)-2-溴-4,5-二羟基苯乙烯基)4'-羟基苯甲脒（111-3)的制 备
[0116] 按实施例25的方法，用化合物II-3替换化合物11-1，得白色固体288mg，收率 82.5%〇1?:184-185 〇0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.69(br, 2H) ,9.34(br, 1H), 7.70(d, 2H ,J = 8.0Hz),7.56(d,2H ,J = 8.0Hz),7.29(d,lH ,J=16.0Hz) ,7.21 (s, 1H) ,6.98(s, 1H) ,6.94(d, lH，J=16.0Hz)，5.83(s，2H) .13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl50.98，147.45，146.01，137.96, 132.80,128.23,127.39,127.36,126.49,126.19,119.42,113.48,112.71.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi5BrN2〇3 [M+H]+ :349.0183, Found: 349.0187.
[0117] 实施例28(Z)-4-((E)-3-氟-4-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-4)的制备、
[0119] 按实施例25的方法，用化合物II-4替换化合物11-1，得白色固体201mg，收率 73.6% Jp: 184-186Γ</Η NMR(400MHz，DMS0)S9.69(br，2H)，7.36-7.67(m，5H) ,6.95-7.23 (m，4H)，5.83(s，2H).13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl68.02，152.90，151.03，150.51，145.32， 145.20,138.20,132.46,129.54,129.47,128.40,126.58,126.34,126.08,123.95,118.31， 114.12,113.94.HRMS(ESI)calcd for C15H14FN2O2[M+H]+ :273.1034,Found:273.1031.
[0120] 实施例29(Z)-4-((E)-4-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-5)的制备
[0122] 按实施例2 5的方法，用化合物II -5替换化合物11 -1，得白色固体2 0 8mg，收率 81.9%〇1?:192-194〇0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.66(br, 1H) ,9.62(br, 1H) ,7.67(d,2H ,J = 8.0Hz),7.55(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.45(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.21(d,lH,J = 16.4Hz) ,7.05(d, lH，J=16.4Hz)，6.79(d，2H，J = 8.0Hz)，5.83(s，2H) .13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl57.90, 151.10,138.58,132.10,129.40,128.44,126.16,126.06,124.99,116.05.HRMS(ESI)calcd for C15H15N2O2[M+H]+ :255.1128,Found: 255.1127.
[0123] 实施例30(Z)-3-((E)-3,4-二羟基苯乙烯基)-Ν'-羟基苯甲脒（III-6)的制备
[0125]按实施例2 5的方法，用化合物II -6替换化合物11 -1，得白色固体19 2mg，收率 71.0% dp: 210-211〇0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.65(br, 1H) ,9.08(br,2H),7.84(s, 1H), 7.54(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.35(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.14(d,lH,J= 16.0Hz) ,7.01 (d,lH,J = 2.0Hz) ,6.95(d,lH, J=16.0Hz) ,6.90(dd,lH,Ji = 2.0Hz,j2 = 8.0Hz) ,6.75(d,lH,J = 8.0Hz)，5.87(s，2H).13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl51.24，146.19，145.91，137.85，134.15, 129.67,128.99,128.87,127.16,125.18,124.47,123.25,119.13,116.20,113.80.HRMS (ESI)calcd for Ci5Hi4N2〇2[M-H] -:269.0932，Found:269.0925.
[0126] 实施例31(Z)-3-((E)-3,5-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-7)的制备
[0128] 按实施例2 5的方法，用化合物II -7替换化合物11 -1，得白色固体217mg，收率 80.4% 〇Mp:85-87°0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.67(br, 1H) ,9.30(br,2H),7.88(s, 1H),7.58 (d,2H,J = 8.0Hz),7.38(t,lH,J = 8.0Hz),7.14(d,lH,J=16.4Hz),7.07(d,lH,J = 16.4Hz) ,6.46(d，2H，J = 2.4Hz) ,6.19(t,lH,J = 2.4Hz) ,5.89(s,2H) .13C 匪R(101MHz, DMS0)5159.04,151.16,139.12,137.35,134.18,129.81,128.92,128.09,127.62,125.05, 123.63,105.18,102.90.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi5N2〇3[M+H]+:271·1077,Found: 271.1079.
[0129] 实施例32(z)-3-((E)-2-氟-4,5-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-8)的制备
[0131] 按实施例2 5的方法，用化合物II -8替换化合物11 -1，得白色固体2 2 3mg，收率 77.4% Jp: 171-172Γ ,Η NMR(400MHz，DMS0)S9.66(br，2H)，9.02(br，1H) ,7.87(s，lH)， 7.58(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.53(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.37(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.22(d,lH,J = 16.0Hz),7.08(d,lH ,J = 8.0Hz),7.02(d,lH ,J=16.0Hz),6.62(d,lH ,J=12.0Hz),5.89(s, 2H).13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl55.10，152.72，151.14，147.13，147.01，142.61，137.61, 134.17,128.96,127.49,124.86,123.20,121.52,114.99,114.86,112.73,112.68,103.71, 103 · 45 ·HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi2FN2〇3[M-H] -: 287 ·0837，Found: 287 ·0832 ·
[0132] 实施例33(Z)-3-((E)-2-溴-4,5-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-9)的制备
[0134]按实施例2 5的方法，用化合物II -9替换化合物11 -1，得白色固体3 0 3mg，收率 86.7^01^:66-681^? 匪R(400MHz，DMS0)S9.67(br，3H)，7.87(s，lH)，7.59(d，lH，J = 8.0Hz),7.54(d,lH,J = 8.0Hz) ,7.40(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.30(d,lH,J = 16.0Hz) ,7.21(s, 1H)，6.98(s，lH)，6.94(d，lH，J = 16.0Hz)，5.89(s，2H) .13C 匪R(101MHz，DMS0)Sl51.19, 147.46,146.02,137.30,134.31,129.08,128.55,127.70,127.39,127.36,125.17,123.34， 119.41，113.52,112.64.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi5BrN2〇3[M+H]+:349.0183,Found 349.0180.
[0135] 实施例34(Z)-3-((E)-3-氟-4-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（ΙΠ -10)的制备
[0137] 按实施例25的方法，用化合物11-10替换化合物11-1，得白色固体204mg，收率 75.1 %〇Mp:189-190°0〇^ NMR(400MHz,DMSO)5l〇.〇5(br,1H),9.67(br,1H),7.87(s,1H), 7.57(t,2H ,J = 8.0Hz),7.47(dd,lH ,Ji = 1.6Hz j2 = 12.4Hz),7.38(t,lH ,J = 8.0Hz) ,7.25 (dd,lH ,Ji = 2.0Hz ,J2 = 8.0Hz) ,7.20(d, 1H ,J=16.4Hz) ,7.13(d, 1H ,J=16.4Hz) ,6.98(t, 1H，J = 8.0Hz)，5.88(s，2H).13CM1R(101MHz，DMS0)S152.90，151.24，150.51，145.25， 145.13,137.51,134.24,129.55,129.49,128.94,128.28,127.31,126.95,124.86,123.91, 123.51，118.31，118.28,114.12,113.93.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi4FN2〇2[M+H] + : 273.1034,Found:273.1030.
[0138] 实施例35(Z)-3-((E)-4-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-ll)的制备
[0140] 按实施例25的方法，用化合物II-ll替换化合物11-1，得白色固体171mg，收率 67.6% Jp:184-186°C ,Η NMR(400MHz，DMS0)S9.65(br，lH)，9.62(br，1H),7.86(s，lH)， 7.54(d,2H,J = 8.0Hz) ,7.45(d,2H,J = 8.0Hz),7.36(t,lH,J = 8.0Hz) ,7.21 (d,lH,J = 16.0Hz) ,7.05((1,1H，J= 16.0Hz) ,6.80(d，2H，J = 8.0Hz) ,5.87(s，2H) .13C 匪R(101MHz, DMS0)5157.87,151.26,137.86,134.18,129.29,128.89,128.45,128.40,127.14,125.32, 124.52,123.30,116.06.HRMS(ESI)calcd for Ci5Hi5N2〇2[M+H]+:255.1128,Found: 255.1126.
[0141] 实施例36(Z)-3-((E)-4-羟基苯乙烯基)-N'_羟基苯甲脒（III-12)的制备 I
[0143] 按实施例2 5的方法，用化合物I -12替换化合物11 -1，得白色固体2 0 7mg，收率 86.7^01^:185-1871^4^^(40010^,0150)39.71(8,111),8.57((1,2^ = 6.01^),7.98 (s，1H)，7.56-7.67(m，5H)，7.42(t，lH，J = 8.0Hz)，7.32(d，lH，J= 16.4Hz)，5.92(s，2H).13C 匪R(101MHz，DMS0)S151.07,150.53,144.63,136.49,134.38,133.29,129.11,128.15， 126.81,126.13,124.35,121.38.HRMS(ESI)calcd for Ci4Hi4N30[M+H]+240.1131,Found 240.1139
[0144] 实施例37(Z)-4-((E)-3,4-二氟-苯乙烯基)-Ν'-羟基苯甲脒（III-13)的制备
[0146] 按实施例25的方法，用化合物II-13替换化合物II-1，得白色固体193mg，收率 70.4% 〇Mp: 192-194°0〇^ NMR(400MHz ,DMS0)59.71 (br, 1H),7.70-7.75(m,3H),7.70(d, 2H，J = 8.0Hz) ,7.42-7.46(m，2H) ,7.29(s,2H) ,5.84(s,2H) .13C 匪R(101MHz,DMS0)S 151.50,151.38,150.94,149.07,148.94,148.15,148.03,137.58,135.48,133.13,129.77, 127.20,126.76,126.12,124.17,118.28,118.10,115.18,115.01.HRMS(ESI)calcd for C15H13F2N2O [M+H]+ :275.0990, Found: 275.0997.
[0147] 实施例38本发明所合成的白藜芦醇衍生物的LSD1抑制活性评价
[0148] (一)酶水平LSD1抑制活性评价：
[0149] 1、实验方法:样品为实施例所合成的上述化合物、纯化而得;样品储备液:称取3-5mg样品置于1.5mL EP管中，然后用DMS0配制成浓度是20mM的溶液，4液，保存放置，实验时 根据所需浓度用DMS0稀释。将待测样品与LSD1蛋白于室温孵育后，加入LSD1反应底物 H3K4me2并孵育反应，最后加入荧光染料Amplex和辣根过氧化酶HRP室温孵育，在酶标仪上 激发光530nm，发射光590nm检测荧光数值：
[0151] 试验结果采用SPSS软件计算IC5〇值。
[0152] 2、实验结果
[0153] LSD1抑制活性测定结果
[0155] a数据表示为:平均值土标准差;bn.t.:未测定
[0156]从上表实验结果可以看出，大部分的化合物均具有很强的LSD1抑制活性，大部分 化合物的LSD1抑制IC5Q均小于ΙμΜ，活性均强于阳性对照药物苯环丙胺。其中活性最强的化 合物III-3和III-9，LSD1抑制活性是2-PCPA的230倍。本发明的化合物代表着一类结构全新 的LSD1抑制剂，为LSD1抑制剂类药物的研发提供了基础，为LSD1的生物学功能研究提供了 有效工具。
[0157] (二)细胞水平LSD1抑制活性评价：
[0158] 1、实验方法
[0159] 将胃癌细胞系MGC-803细胞2000个/孔接种于黑壁底透96孔板，加入不同浓度化合 物III-9后培养5天;利用H3K4me2抗体及绿色荧光二抗做免疫荧光染色，同时用DAPI染细胞 核作为内参统计细胞数;利用高内涵每孔选取16个视野，分别用4倍镜明厂拍照和绿色荧光 拍照统计，其中H3K4me2荧光强度/细胞数即为该孔单个细胞H3K4me2荧光强度参数。以 Control作为对照，计算药物处理组单个细胞H3K4me2荧光强度做图。
[0160] 2、实验结果
[0161]从附图可以看出，化合物III -9在不同浓度作用下可剂量依赖性上调MGC-803细胞 内LSD1底物H3K4me2的量，2.5ymol/L的化合物III-9可以使H3K4me2的量提高5倍多，说明化 合物III-9在细胞水平亦能显著的抑制LSD1的活性。
【主权项】
1. 一类白藜芦醇衍生物，其特征在于，具有通式(III)所示结构：R在A环上为单取代或多取代，取代基选:氢、羟基、甲氧基、硝基或卤素；在B环上单取代；X代表N原子或C原子。2. 如权利要求1所述的一类白藜芦醇类衍生物，其特征在于，通式（III)中优选:R为氢、 羟基或？、(：1、8^1?在4环上为单取代或多取代3代表~原子或(：原子。3. 如权利要求2所述的一类白藜芦醇类衍生物，其特征在于，优选以下化合物： III-l: R基团为3,4-diOH，B环为4位取代，X = C的衍生物； III-2: R基团为2-F-4,5-diOH，B环为4位取代，X = C的衍生物； III-3: R基团为2-Br-4,5-diOH，B环为4位取代，X = C的衍生物； III-4: R基团为3-F-4-OH，B环为4位取代，X = C的衍生物； III-5: R基团为4-OH，B环为4位取代，X = C的衍生物； III-6: R基团为3,4-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物； III-7: R基团为3,5-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物； III-8: R基团为2-F-4,5-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物； III-9: R基团为2-Br-4,5-diOH，B环为3位取代，X = C的衍生物； III-10: R基团为3-F-4-OH，B环为3位取代，X = C的衍生物； III-ll: R基团为4-OH，B环为3位取代，X = C的衍生物； III-12: R基团为3,4-diF，B环为4位取代，X = C的衍生物； III-13: R基团为H，B环为3位取代，X= N的衍生物。4. 制备如权利要求1或2所述的一类白藜芦醇类衍生物的方法，其特征在于，通过如下 步骤实现：苯甲醛或取代苯甲醛和氰基取代苄基膦酸二乙酯，在无水DMF中，强碱性化合物存在 下，室温搅拌反应，生成化合物I，其中，所述强碱性化合物选自叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、 叔丁醇钠;若化合物I中没有甲氧基取代，则化合物I在甲醇溶液中，三乙胺存在下，与盐酸 羟氨回流反应得R不为羟基的化合物III; 将含甲氧基取代的化合物I溶于二氯甲烷中，_20-80°C低温条件下，加入三溴化硼，脱 甲基得R为羟基的化合物II;化合物II在甲醇溶液中，三乙胺存在下，与盐酸羟氨回流反应 得含有羟基的化合物III。5. 如权利要求1-3其中之一所述的一类白藜芦醇类衍生物在药物制备中的应用，其特 征在于，将其作为活性成分用于LSD1抑制剂类药物的制备。
【文档编号】A61P31/18GK106045881SQ201610357637
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年5月26日
【发明人】段迎超, 关圆圆, 翟晓雨, 郑超, 郑一超, 刘巍
【申请人】新乡医学院