专利名称：通过使用强有机碱 ,不需要任何蒸发步骤，在适用于放射性标记的有机介质中从阴离子 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过使用阴离子交换树脂和强有机碱，不需要蒸发步 骤，用于制备适用于有效的放射性标记的形式的反应性[18F氟离子的 方法。
背景技术：
氟离子后，仍必须进行蒸发步骤(或干燥步骤)，以 除去过量的水分。其通常包括使用乙腈或低沸点温度的有机溶剂的多 共沸蒸发。这样的蒸发需要几分钟(Schlyer等人，Appl. Radiat. Isot.， 1990，巻40,页1-6)。
当前用于医学成像的放射性药剂的自动制备技术的趋势是开发 "微流体芯片(Lab-on-chip )，，装置。上述蒸发步骤在这样的"微流体芯片"装置内很难实现。 发明目的
本发明目的在于避免对于所述阴离子交换树脂洗脱后的任何蒸发 的需要。
进一步，本发明的目的在于降低制备时间，这导致所述总放射化 学产率的增加。
更进一步，本发明的目的在于简化所述用于放射性示踪剂合成的 自动放射合成装置。
进一步，本发明的目的在于形成适合执行自动的"微流体芯片"系 统的方法。
本发明的目的也在于，在比现有技术方法使用的温度更低的温度 下，尤其在室温下，允许放射性标记很敏感的化合物。
附图简述
图1显示了第 一种化合物(A )的氢酸度等级和第二种化合物(B ) 的碱度等级。
发明内容
本发明的方法允许制备用于对脂族和芳族前体的亲核取代反应的 反应性[18F1氟离子溶液，而没有任何共沸蒸发步骤。而且，本发明使 所得到的[18F]氟离子甚至在低至室温的温度下具有高度反应性。这带 来两个优点制备时间的降低，这引起总产率的提高，和合成放射性 示踪剂所需的自动设备的简化。尤其是，任何共沸蒸发步骤的取消都 有利于在难以进行这些蒸发的微流体装置例如"微流体芯片"上进行合 成。而且，所得氟离子甚至在低温下的高反应性和所述蒸发步骤的取 消，都允许标记热敏性前体，这在当前实践条件下是不可能的。
而且，必须注意，根据本发明，所述洗脱和所述放射性标记都使 用"全有机的，，溶液进行，这样，完全不存在任何的无机碱或盐，例如
8现有技术方法中使用的无机碱或盐。
根据本发明，所述洗脱介质或溶液是含有至少以下的物质的有机
溶液适用于随后放射性标记反应的有机溶剂，即极性疏质子溶剂， 第一种化合物(A),其是含有至少一个酸性氢的分子；和第二种化 合物(B)，其是一种有机碱，其强度足以能够以酸碱反应的形式去 掉所述第一种化合物(A)的酸性氢，这导致有机盐(S)的形成。
该酸碱反应的发生与所述第一种化合物(A)的酸性氢的pKa和 所述碱性的第二种化合物(B)的共轭酸的pKa有关，所述第一种化 合物(A)的pKa必须低于所述第二种化合物(B)的共轭酸的pKa。 通过该有机盐(S)(其带来能够与所述被捕捉在树脂上的氟离子交 换的阴离子和使所述氟离子被溶解在所述洗脱介质中的阳离子)的共 同作用并通过过量的第一种化合物(A)或第二种化合物(B)，其可 以提高有机介质中离子的溶解度，使得所述洗脱过程有可能实现。所 述有机盐(S)的阴离子越小，并且该阴离子上的负电荷越多，允许 从阴离子交换树脂上释放[18F的活性的该阴离子交换过程就越有效。 因此所得到的有机盐(S)起到活化剂或相转移剂或相转移催化剂的 作用。
适用于放射性标记的有机溶剂(即极性疏质子溶剂，是由于极性 键而具有偶极的有机溶剂)，不具有能提供给H-键的H原子，且其 中阴离子是不溶剂化的，且是"棵露的"，这允许它们作为取代反应的 亲核试剂是具有反应性的。这些溶剂被IUPAC(IUPAC， 1994， 66， 1077 (物理有机化学中使用的术语表(IUPAC建议1994))在1106页)定义为 "具有大于约15的相对高的相对介电常数(或绝缘常数)和相当大的 永久偶极矩的溶剂，其不能提供适当地不稳定的氢原子以形成强的氢 键，例如二甲基亚砜，...这样的溶剂通常不是疏质子的，而是亲质子 的(和至多弱给质子的)..."。
适合作为第二种化合物(B)的化学试剂是有机碱，其相应的共 辄酸的pKa为15-50。必须指出，虽然极性疏质子溶剂具有弱给质子 性，但是其中一些能被图1显示的强碱去质子化，并因此既起到溶剂的作用又起到酸性化合物(A)的作用。
根据本发明，将所述被洗脱的溶液直接用于放射性标记反应，不 需要蒸发来除水。因此，溶液中[18FI的活性一直保持，不同于现有技 术的方法，现有技术中由于蒸发步骤，其以"干燥的形式，，在反应器的 表面上回4欠。
根据本发明，通过使所述洗脱溶液通过含有阴离子交换树脂的固 相提取柱进行所述洗脱步骤。甚至在室温下，所述[18F氟离子被从所 述树脂中释放到如上述规定的洗脱介质中并立即用于有效的放射性标记。
在本发明的一些实施方案中，在所述洗脱步骤之前，使用有机溶 剂冲洗所述柱，以允许除去大部分的残留水，该残留水对于随后的化 学处理例如亲核取代是不想要的，同时保持所述被提取的阴离子被捕 捉到树脂上。
在本发明的一些实施方案中，加热所述溶剂以强化水的去除。
在本发明的一些实施方案中，该溶剂能选自乙腈(ACN)、 二甲基 亚砜(DMSO)、 二甲基乙酰胺、二甲基曱酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、 二乙基醚、二异丙基醚、二-叔-丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、 异丁腈、氰基环丙烷、苯曱腈、吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六曱基 磷酸三酰胺(HMPA/HMPT) 、 1 ，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、硝基曱烷、 3-甲氧基丙腈、正丁腈、丙腈、环丙基乙腈、三甲基乙腈、戊腈、曱 氧基乙腈、1，4-二氰基丁烷、戊二腈、1，4-二氰基丁烷、二曱基乙腈、 氰基乙酸曱酯、硝基曱烷、甲苯、乙基苯、二曱苯、氯苯、环己烷等， 或这些溶剂的任何几种的混合物。
在本发明的一些实施方案中，该溶剂是选自戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、壬烷、癸烷和环己烷的非极性有机溶剂。
在本发明的一些实施方案中，在所述洗脱步骤前，可使用干燥步 骤(包括气体例如空气、氮气或氩气的冲洗)来清洗所述柱，并除去 大部分的残余溶剂。
在本发明的一些实施方案中，通过直接加热所述阴离子交换树脂或使用所述冲洗气体或适用于随后放射性标记反应的所述有机洗脱溶 剂来辅助所述干燥步骤。
更具体地，根据本发明，所述洗脱介质是低水含量的极性疏质子
溶剂，该溶剂含有第一种化合物(A)，其是含有至少一个酸性氢 的分子；和第二种化合物(B)，其是一种有机碱，其强度足以能够 以酸碱反应的形式去掉第一种化合物(A)的酸性氢以形成有机盐(S)， 该有机盐(S)将在随后的放射性标记反应中起到活化剂或相转移剂 或相转移催化剂的作用。所有这些化合物以这样的方式被选择以使得 其不能对随后的标记反应的产率起到不利的影响。在本文中，合适的 化合物(B)是其相应的共辄酸的pKa为15-50的有机碱。
在本发明的一些实施方案中，用于洗脱阴离子交换树脂的所述有 机溶剂优选选自乙腈(ACN)、 二甲基亚砜(DMSO)、 二曱基乙酰胺、二 甲基曱酰胺(DMF)、四氩呋喃(THF)、 二乙基醚、二异丙基醚、二-叔画 丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、异丁腈、氰基环丙烷、苯曱腈、 吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六甲基磷酸三酰胺(HMPA/HMPT)、 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、硝基甲烷、3-甲氧基丙腈、正丁腈、丙腈、 环丙基乙腈、三曱基乙腈、戊腈、甲氧基乙腈、1，4-二氰基丁烷、戊 二腈、1，4-二氰基丁烷、二甲基乙腈、氰基乙酸曱酯、硝基曱烷、甲 苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、环己烷等，和这些溶剂的任何几种的混 合物。
在本发明的一些实施方案中，适用于放射性标记步骤的该有机溶 剂含有至少一个酸性氢，因此，除了其有机溶剂的作用外，也具有本 发明的第一种化合物(A)的功能。
在本发明的一些实施方案中，用于洗脱阴离子交换树脂的所述有 机溶剂是有机碱，其强度足以能够去掉化合物(A)的酸性氢，因此， 除了其有机溶剂的作用外，也具有本发明的第二种化合物(B)的功 能。
在本发明的一些实施方案中，加热所述洗脱介质或所述固相提取 柱以提高洗脱效率。在本发明的一些实施方案中，将洗脱的介质稀释在适用于标记步
骤的溶剂中，所述溶剂例如乙腈(ACN)、 二曱基亚砜(DMSO)、 二甲基 乙酰胺、二曱基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、 二乙基醚、二异丙 基醚、二-叔-丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、异丁腈、氰基环 丙烷、苯曱腈、吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六甲基磷酸三酰胺 (HMPA/HMPT)、 1，3-二曱基-2-咪唑啉酮(DMI)、硝基甲烷、3-曱氧基 丙腈、正丁腈、丙腈、环丙基乙腈、三曱基乙腈、戊腈、甲氧基乙腈、 1，4-二氰基丁烷、戊二腈、1，4-二氰基丁烷、二甲基乙腈、氰基乙酸甲 酯、硝基曱烷、曱苯、乙基苯、二曱苯、氯苯、环己烷等，和这些溶 剂的任何几种的混合物。
在本发明的一些优选的实施方案中，所述第一种化合物(A)等 同于水。然而所述洗脱溶液中总水含量必须低于3%或30000 ppm, 优选低于1.2%或12000 ppm,更优选1000-9000 ppm。
在本发明的一些实施方案中，所述用于洗脱步骤的第一种化合物 (A)优选选自伯醇，例如曱醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、 正己醇、正庚醇、苯甲醇或正辛醇；和仲醇，例如异丙醇、异丁醇、 异戊醇或3-戊醇。
在本发明的一些实施方案中，所述于洗脱过程的第一种化合物 (A)优选选自叔醇、二醇和具有1-20个叔醇官能团的多元醇，例如 叔丁醇、叔戊醇、2，3-二曱基-2-丁醇、2-(三氟曱基)-2-丙醇、2，8-二甲 基-2，8-癸二醇或2，5-二曱基-3-辛炔-2，5-二醇。
在本文中，CHI， D.Y.等人[v4 7Vew C7"ss o/S7V2及eflc"Vms C"似/w^/
D/flgwoWc Mo/ecw/e51， / j附.Ote附.巻 128， 50 (2006) 页 16394-16397; WO-A-2006/065038已经显示，在洗脱后向反应混合物
(通常由乙腈与相关前体组成)中添加一些^又醇，对随后的亲核取代 反应(，'SN2"反应)没有不利影响。
在本发明的一些实施方案中，所述用于洗脱过程的第一种化合物
(A)优选选自芳族醇，例如具有l-20个酚官能团的酚类。在本发明的一些实施方案中，所述用于洗脱过程的第一种化合物
(A)优选选自羧酸，例如乙酸、草酸、柠檬酸等。
在本发明的一些实施方案中，所述第二种化合物(B)是有机碱， 例如2，4，6-三曱基吡吱、2，4，6-三曱基p比咬、2-叔-丁基-1，1，3，3-四甲基-胍(TBTMG或巴顿碱)、2-苯基-l，l，3，3-四曱基胍(PhTMG)、 2，3，4，6，7，8，9，10-八氢嘧啶并[l，2-a吖庚因、1，4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷 (TED)、三亚乙基二胺、N，N-双环己基曱基胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁基胺、2，6-二-叔-丁基-4-曱基吡啶、N-乙基二异丙 基胺、2，6-二曱基吡啶、2，6-二甲基吡啶、7-曱基-l，5，7-三氮杂二环(4.4.0) 癸-5-烯(MTBD) 、 1 ，3，4，6,7，8-六氢-1-曱基-2H-嘧啶并1，2-a嘧啶、 3,3,6,9,9-五曱基-2,10- 二氮杂二环-(4.4.0)癸-1-烯(PMDBD)、 l，2，3，4,4a，5，6，7-/\|L-2，2，4a，7，7-i曱基萘咬、1，2，2，6，6-五甲基腺咬 (PMP)、五甲旅咬、1，1，3，3画四曱基胍(TMG)、 N，N，N，,N'-四曱基-l，8画 萘二胺、2，2,6，6-四曱基哌啶(TMP)、 1,5,7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯、 1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[l，2-al嗜啶(TBD)、 2，4，6-三-叔-丁基吡啶、 三(三曱基曱硅烷基)胺、奎宁环、1，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯 (TBD)、 7陽甲基國l，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、 1，8画二氮杂 二环[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、 1，5-二氮杂二环[4.3.0壬-5-烯(DBN)、 1，1，3，3-查宁环、2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)、五甲旅咬(PMP)、三丁基 胺、三乙基胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2辛烷(TED)、 4-二甲基氨基吡啶 (DMAP)、 1，4-二氮杂二环[2.2.2j辛烷(DABCO)、 2，6-二甲基吡啶、吡 啶(Py)、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、鹰爪豆碱、二异丙基乙基胺 (Hiinig碱)、质子海绵、必思必定(bispidine) 、 N，N，-Bn2-必思必定、 N，N，-二曱基-必思必定、N，N，-(CHMePh)2-必思必定、N，N，-二甲基-l，3画 二氨基丙烷或N，N，N'，N'-四甲基-l，3-二氨基丙烷。
在本发明的一些实施方案中，所述第二种化合物(B)优选是磷氮烯 碱，例如2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-l，3-二曱基-全氢-l，3，2-二氮 杂膦(diazaphosphorine )(磷氮烯碱BEMP)、叔-丁基-亚氨基-三(二 曱基氨基)正膦(磷氮烯碱PltBu)、叔-丁基亚氨基-三(吡咯烷基)正膦(磷氮烯碱BTPP)(Pl-t-Bu-三(四亚曱基))、1，1，1，3,3，3-六(二甲基氨基)二磷 氮烯総氟离子、N'-叔-丁基-N，N，N'，N'，N"，N"-六曱基亚胺代磷酸三酰 胺(磷氮烯碱Pl-t-Bu)、叔-辛基亚氨基-三(二曱基氨基)正膦(磷氮烯碱 Pl-t-Oct) 、 1-乙基-2，2，4，4，4-五(二曱基氨基)-2L5，4L5-开特纳迪 (catenadi)(磷氮烯)(磷氮烯碱P2-Et)、 l-叔-丁基-2，2，4，4，4-五(二甲基 氨基)-2L5,4L5-开特纳迪(磷氮烯)(磷氮烯碱P2-t-Bu)、 1-叔-丁基-4,4，4-三(二甲基氨基)-2,2-二[三(二甲基氨基)-正亚膦基氨基-2A5,4A5-开特 纳迪(磷氮烯)(磷氮烯碱P4-t-Bu)、 1-叔-辛基-4，4，4-三(二曱基氨基)-2，2-二[三(二曱基氨基)正亚膦基氨基l-2A5，4A5-开特纳迪(磷氮烯)(磷氮烯 碱P4-t-Oct)、四[三(二曱基氨基)正亚膦基氨基磷鎗氟离子(磷氮烯碱 P5-F)、和1，1，3，3，3-五(二曱基氨基)-lX5，3X5-二磷氮烯l-氧化物(磷氮烯 碱PDPO)。
在本发明的一些实施方案中，所述第二种化合物(B)优选是维 科达碱(Verkade，s base)，例如2，8，9-三曱基-2，5，8，9-四氮杂-l-膦杂 二环[3.3.3十一烷、2,8，9-三异丙基-2，5，8，9-四氮杂-1-膦杂二环[3.3.3
十一烷或2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-膦杂二环[3.3.31十一烷。
在本发明的一些实施方案中，所述第一种化合物(A)和所述第 二种化合物(B)带来的功能(functionalities)是在相同的分子上， 该分子被用在所述洗脱溶液中。
在本发明的一些实施方案中，用于所述标记反应的所述前体含在 所述洗脱溶液中。
含有[18F氟离子的被洗脱的有机溶液能用于PET放射性示踪剂 的合成。没有任何随后的蒸发步骤，则所述[18F氟离子对于在脂族和 芳族前体上的取代反应是反应性的。
在本发明的一些实施方案中，在标记前，将合适的含酸性氢的有 机分子，即所述第一种化合物(A),其等同于或不同于用于所述洗 脱步骤的含酸性氢的有机分子，加入到所述被洗脱的[18F氟离子溶液 中，以改进放射性标记率。
为了改进标记率，在本发明的一些优选的实施方案中，在标记前，将合适的有机碱，即所述第二种化合物(B)，其等同于或不同于用 于所述洗脱步骤的合适的有机碱，加入到被洗脱的[18F1氟离子溶液 中，或直接加入到标记介质中。
本发明的优选实施方案详述
实施例
洗脱
1) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的18F
氟离子。
使用2mL乙腈(7JC<1000 ppm )冲洗所述筒。 使用含有120 DBU， 120 nL水和2 mL ACN的溶液进行洗脱。 89%的活性:陂洗脱。
2 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(7JC<1000 ppm)冲洗所述筒。 使用含有28 .uL BTPP和1.5 mL ACN的溶液(水含量10700 ppm ) 进行洗脱。92.5%的活性被洗脱。
3 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)沖洗所述筒。 使用含有26 pL BEMP和1.5 mL ACN的溶液(水含量10700 ppm)进4亍洗脱。81%的活性:被洗脱。
4 ) OMA洗脱在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)沖洗所述筒。 使用含有20 pL磷氮烯碱P2-Et和1 mL ACN的溶液(水含量 10700 ppm )进行洗脱。96.5%的活性,皮洗脱。
5 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)冲洗所述筒。 使用含有90 pL磷氮烯碱P4-t-Bu和1 mL ACN的溶液(水含量 9850 ppm)进4亍洗脱。97%的活性;故洗脱。
6) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)冲洗所述筒。
使用含有15 nL维科达碱(2，8，9-三异丙基-2,5，8，9-四氮杂-l-膦杂
二环[3,3,3十一烷)和700 jiL ACN的溶液(水含量9975 ppm )进行
洗脱。98.6%的活性#_洗脱。
7 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的18Fj 氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)沖洗所述筒。 使用含有90 ^L磷氮烯碱P4-t-Bu、 48]nL干燥的乙醇和1.2 mL ACN的溶液(水含量300 ppm)进行洗脱。97%的活性净皮洗脱。
8) OMA洗脱
16在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F]
氣离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)冲洗所述筒。 使用含有卯pL磷氮烯碱P4-t-Bu、 78 ^L干燥的苯酚和2 mL ACN的溶液(水含量220 ppm )进行洗脱。65%的活性被洗脱。
9 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氣离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)冲洗所述筒。 使用含有30 fiL磷氮烯碱P2-Et和0.7 mL ACN的溶液(水含量 25000 ppm)进4亍洗脱。99.6%的活性坤皮洗脱。
10 ) QMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)沖洗所述筒。 使用含有15 ^L磷氮烯碱P2-Et和1 mL苯曱腈的溶液(水含量 5900 ppm)进4亍洗脱。97%的活性#皮洗脱。
11) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F] 氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)冲洗所述筒。 使用含有15 磷氮烯碱P2-Et和0.85 mL DMSO的溶液(水 含量25500 ppm)进行洗脱。95%的活性#皮洗脱。
12 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
17氟离子。
使用2 mL乙腈沖洗所述筒。
使用含有120 ^L磷氮烯碱Pl-t-Bu、 120 mg 2，8-二甲基-2，8-癸二 醇和2 mL ACN的'溶液进行洗脱。76%的活性;故洗脱。
13 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氣离子o
使用2 mL乙腈冲洗所述筒。
使用含有120pL磷氮烯碱P4-t-Oct (1M，在正己烷中)和2mL ACN的溶液进4亍洗脱。96%的活性#皮洗脱。
14 ) OMA洗脱
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氣离子。
使用2 mL乙腈冲洗所述筒。
使用含有30 j^L磷氮烯碱P2-Et和含11 水的1 mL ACN的溶 液进行洗脱。97.5%的活性,皮洗脱。
15 ) MAX洗脱
在MAX筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水〈1000 ppm)沖洗所述筒。 使用含有15 磷氮烯碱P2-Et和2 mL ACN的溶液(水含量 5220 ppm)进行洗脱。95.6%的活性4皮洗脱。
脂族前体放射性标记
16) OMA洗脱+甘露糖三氟曱基磺酸酯(maimose triflate )放射
性标记在QMA筒(水,碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F]
氣离子。
使用2 mL乙腈冲洗所述筒。
使用含有120 jiL磷氮烯碱Pl-t-Bu、 120 pL水和0.5mLACN的 溶液进行洗脱。98%的活性被洗脱。
洗脱后，接下来使用400inL被洗脱的氟离子、1.5mLACN和40 mg甘露糖三氟曱基磺酸酯进行标记步骤(5分钟，85。C)。放射性 TLC标记率为94%。
17) OMA洗脱+在室温下甘露糖三氟曱基磺酸酯放射性标记
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2 mL乙腈沖洗所述筒。
使用含有15 jnL磷氮烯碱P2-Et和1 mL ACN ( 5300 ppm )的溶 液进4于洗脱。96%的活性#/冼脱。洗脱后，接下来使用10nL被洗脱的氟离子、0.5 mL干燥 的ACN、 7.5pLTBTMG和20mg甘露糖三氟曱基磺酸酯，在室温下 进行标记步骤10分钟。it射性TLC标记率为76%。放射化学产率为 55% (轰击结束时)(EOB)。
18) OMA洗脱+甘露糖三氟曱基磺酸酯放射性标记
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约1.5 mCi的 [18F]氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水含量< 1000 ppm )沖洗所述筒。 使用含有30 pL磷氮烯碱P2-Et、 1 mL甲苯和7500 ppm甲醇的 溶液进行洗脱。93%的活性,皮洗脱。
洗脱后，接下来^f吏用300 |LiL被洗脱的氟离子和300 jtL干燥的 ACN、 30pLTBTMG和50mg甘露糖三氟甲基磺酸酯，在90。C下进 行标记步骤5分钟。放射性TLC标记率为93%。放射化学产率为90%。19) OMA洗脱+甘露糖三氟甲基磺酸酯放射性标记
在QMA筒(水,碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18FJ 氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水含量< 1000 ppm )冲洗所述筒。 使用含有30 |nL磷氮烯碱P2-Et和2 mL ACN ( 5300 ppm )的溶
液进4亍洗脱。98%的活性#/冼脱。
洗脱后，接下来使用所有被洗脱的氟离子、1.5mL干燥的ACN、
30 jtL TBTMG和50 mg甘露糖三氟甲基磺酸S旨，在90°C下进行标记
步骤5分钟。在tC18上NaOH水解和纯化后，以85。/o的产率(EOB)
获得18F-FDG。
20) OMA洗脱+4-甲基苯磺酸2-(18F)氟代乙基酯的合成
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约2 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水含量< 1000 ppm )沖洗所述筒。 使用含有15 jiL磷氮烯碱P2-Et和1 mL ACN ( 5300 ppm )的溶
液进行洗脱。97%的活性被洗脱。
洗脱后，接下来使用200 juL被洗脱的氟离子、0.5 mL干燥的
ACN、 15 pL TBTMG和28 mg二乙二醇双曱苯磺酸酯，进行标记步
骤(5分钟，90。C)。放射性TLC纯度为93%。以91。/。的放射化学产
率(EOB)获得4-曱基苯磺酸18F-氟代乙基酯。
芳族前体放射性标记
21) 4-fl8Fl氟代苯曱醛
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约4 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水含量< 1000 ppm )冲洗所述筒。
使用含有15 pL磷氮烯碱P2-Et和1 mL环丁砜(6500 ppm )的溶液进行洗脱。95%的活性,皮洗脱。
洗脱后，接下来使用所有被洗脱的氟离子、0.5 mL干燥的环丁砜、 20 TBTMG和15 mg 4-甲酰基-N，N，N-三甲基苯铵三氟甲烷磺酸 盐，进行标记步骤(IO分钟，140。C)。放射性TLC纯度为93%。以 80%的放射化学产率(EOB)获得4-18F-氟代苯曱醛。
22) 4-18F-氟代苯曱醛
在QMA筒(水,碳酸根作为反离子)上捕捉到大约4 mCi的[18F
氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水含量< 1000 ppm )冲洗所述筒。 使用含有15 juL磷氛烯碱P2-Et和1 mL氰基环丙烷(5500 ppm ) 的溶液进行洗脱。95%的活性;故洗脱。
洗脱后，接下来使用100 ^L被洗脱的氟离子、0.5 mL干燥的氰 基环丙烷、15 ^LTBTMG和15 mg 4-曱酰基-N，N，N-三曱基苯铵三氟 曱烷磺酸盐，进行标记步骤(IO分钟，140°C)。放射性TLC纯度为 82%。以75%的放射化学产率(EOB)获得4[18F氟代苯甲醛。
23) 6418Fl氟代胡椒醛
在QMA筒(水，碳酸根作为反离子)上捕捉到大约5 mCi的[18Fj 氟离子。
使用2mL干燥的乙腈(水含量〈1000 ppm)冲洗所述筒。 使用含有15 pL磷氮烯碱P2-Et和lmL氰基环丙烷(5500 ppm )
的溶液进行洗脱。92%的活性纟皮洗脱。
洗脱后，接下来使用15 ]LiL被洗脱的氟离子、0.5 mL干燥的
DMSO、 15pLTBTMG和18mg6-硝基胡椒醛，进行标记步骤(IO分
钟，140。C)。 6-[18F氟代胡椒醛的TLC纯度为61%,和放射化学产
率为51% (EOB)。
2权利要求
1.在适用于随后的放射性标记反应的有机溶液中，没有任何蒸发步骤，从水溶液、浓缩物和/或再形成物中提取出[18F]氟离子的方法，所述方法包括以下步骤—使所述[18F]氟离子水溶液或溶剂通过含有阴离子交换树脂的固相提取柱，以使所述[18F]氟离子被捕获在所述树脂上；—使用洗脱溶液洗脱所述[18F]氟离子，以使所述[18F]氟离子从所述阴离子交换树脂上释放，其形式是反应性的并能直接用于标记反应；—使用被洗脱的溶液用于放射性标记反应；其特征在于所述洗脱溶液是含有至少以下组分的水含量＜3％的有机溶液—适用于所述随后的放射性标记反应的有机溶剂；—第一种化合物(A)，其是含有至少一个酸性氢的分子，和—第二种化合物(B)，其是有机碱，其强度足以能够以酸碱反应的形式去掉所述第一种化合物(A)的所述酸性氢，导致形成有机盐(S)。
2, 根据权利要求l的方法，其特征在于，在所述洗脱步骤前， 使用有机溶剂冲洗所述柱，用以除去对于随后的化学处理来说不想要 的残留水，同时保持被提取的阴离子被捕捉在所述树脂上。
3, 根据权利要求2的方法，其特征在于所述有机溶剂选自乙腈 (ACN)、 二甲基亚砜(DMSO)、 二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、 四氢吹喃(THF)、 二乙基醚、二异丙基醚、二4又-丁基醚、二氧六环、 乙酸乙酯、丙酮、异丁腈、氰基环丙烷、苯甲腈、吡啶、碳酸二乙酯、 环丁砜、六甲基磷酸三酰胺(HMPA/HMPT)、 1，3-二曱基-2-咪唑啉酮 (DMI)、硝基甲烷、3-甲氧基丙腈、正丁腈、丙腈、环丙基乙腈、三曱 基乙腈、戊腈、甲氧基乙腈、1，4-二氰基丁烷、戊二腈、1，4-二氰基丁 烷、二甲基乙腈、氰基乙酸甲酯、硝基甲烷、甲苯、乙基苯、二曱苯、 氯苯、环己烷，和这些溶剂的任何几种的混合物。
4. 根据权利要求l的方法，其特征在于，在所述洗脱步骤前，非极性有机溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和环己烷。
5. 根据权利要求l的方法，其特征在于，在所述洗脱步骤前， 使用包括气体冲洗例如空气、氮气、氦气或氩气冲洗的干燥步骤来清 洗所述柱，并除去大部分残留溶剂。
6. 根据权利要求5的方法，其特征在于，通过直接加热所述阴 离子交换树脂或使用所述冲洗气体或所述有机洗脱溶剂来辅助所述干 燥步骤。
7. 根据权利要求l的方法，其特征在于用在阴离子交换树脂的 洗脱中的有机溶剂选自乙腈(ACN)、 二甲基亚砜(DMSO)、 二曱基乙酰 胺、二曱基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、 二乙基醚、二异丙基醚、 二-叔-丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、异丁腈、氰基环丙烷、 苯甲腈、吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六甲基磷酸三酰胺 (HMPA/HMPT)、 1，3-二曱基-2-咪唑啉酮(DMI)、硝基甲烷、3-甲氧基 丙腈、正丁腈、丙腈、环丙基乙腈、三甲基乙腈、戊腈、曱氧基乙腈、 1，4-二氰基丁烷、戊二腈、1，4-二氰基丁烷、二甲基乙腈、氰基乙酸甲 酯、硝基甲烷、曱苯、乙基苯、二曱苯、氯苯、环己烷，和这些溶剂 的任何几种的混合物。
8. 根据权利要求l的方法，其特征在于所述适用于随后的放射 性标记反应的有机溶剂等同于所述第一种化合物(A)。
9. 根据权利要求l的方法，其特征在于存在于阴离子交换树脂 的洗脱溶液中的所述有机溶剂含有至少 一个酸性氢，和因此除了其溶 剂的作用外，也具有所述笫一种化合物(A)的功能。
10. 根据权利要求1的方法，其特征在于存在于阴离子交换树脂 的洗脱溶液中的所述有机溶剂是有机碱，其强度足以能够去掉化合物(A)的酸性氢，和因此除了其溶剂的作用外，也具有所述第二种化 合物(B)的功能。
11. 根据权利要求1的方法，其特征在于加热所述洗脱介质或固 相提取柱以提高洗脱效率。
12. 根据权利要求1的方法，其特征在于将所述被洗脱的溶液稀释在选自以下的适用于随后标记反应的溶剂中乙腈(ACN)、 二曱基 亚砜(DMSO)、 二甲基乙酰胺、二曱基曱酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、 二乙基醚、二异丙基醚、二-叔-丁基醚、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、 异丁腈、氰基环丙烷、苯甲腈、吡啶、碳酸二乙酯、环丁砜、六甲基 磷酸三酰胺(HMPA/HMPT)、 1，3-二曱基-2-咪唑啉酮(DMI)、硝基甲烷、 3-甲氧基丙腈、正丁腈、丙腈、环丙基乙腈、三曱基乙腈、戊腈、曱 氧基乙腈、1，4-二氰基丁烷、戊二腈、1，4-二氰基丁烷、二甲基乙腈、 氰基乙酸甲酯、硝基甲烷、曱苯、乙基苯、二曱苯、氯苯、环己烷， 和这些溶剂的任何几种的混合物。
13. 根据权利要求1的方法，其特征在于所述第一种化合物(A) 等同于水。
14. 根据权利要求l的方法，其特征在于用在所述洗脱步骤中的 第一种化合物(A)选自伯醇，例如曱醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、 正戊醇、正己醇、正庚醇、苯曱醇或正辛醇；和仲醇，例如异丙醇、 异丁醇、异戊醇或3-戊醇。
15. 根据权利要求l的方法，其特征在于用在所述洗脱步骤中的 第一种化合物(A)选自叔醇、二醇和具有1-20个叔醇官能团的多元 醇，例如叔丁醇、叔戊醇、2，3-二甲基-2-丁醇、2-(三氟曱基)-2-丙醇、 2，8-二曱基-2，8-癸二醇或2,5-二曱基-3-辛炔-2，5-二醇。
16. 根据权利要求l的方法，其特征在于用在所述洗脱步骤中的 第一种化合物(A)选自芳族醇，例如具有l-20酚官能团的酚类。
17. 根据权利要求l的方法，其特征在于用在所述洗脱步骤中的 第一种化合物(A)选自羧酸，例如乙酸、草酸或柠檬酸。
18. 根据权利要求1的方法，其特征在于所述第二种化合物(B) 是选自以下的有机碱2，4,6-三甲基p比咬、2，4，6-三甲基吡啶、2-叔-丁 基-l，l,3，3-四甲基-胍(TBTMG)、 2-苯基-l，l，3，3-四甲基胍(PhTMG)、 2，3，4，6，7，8，9，10國八氬嘧咬并[l，2画a吖庚因、1，4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷 (TED)、三亚乙基二胺、N，N-双环己基甲基胺、N，N-二乙基苯胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁基胺、2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、N-乙基二异丙基胺、2，6-二曱基吡啶、2,6-二曱基吡啶、7-甲基-l，5，7-三氮杂二环(4.4.0) 癸-5-烯(MTBD) 、 1，3，4，6，7，8-六氢-1-甲基-2H-嘧啶并[1，2-a嘧啶、 3，3，6，9，9画五曱基-2,10- 二氮杂二环-(4.4.0)癸-l國烯(PMDBD)、 1，2，3，4，4a，5，6，7-八氢-2，2，4a，7，7-五甲基萘啶、1，2，2，6，6-五甲基哌啶 (PMP)、五甲旅咬、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、 N,N，N，，N'画四甲基-1，8-萘二胺、2，2，6，6-四曱基哌咬(TMP)、 1，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯、 1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[l，2-a嘧啶(TBD)、 2，4，6-三-叔-丁基吡啶、 三(三甲基曱硅烷基)胺、奎宁环、7-甲基-1，5，7-三氮杂二环(4.4.0)癸-5-烯(MTBD)、 1，8-二氮杂二环5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、 1，5-二氮杂二 环[4.3.0壬画5-烯(DBN)、 1，1，3，3-奎宁环、2，2，6，6-四曱基哌啶(TMP)、 五曱哌啶(PMP)、三丁基胺、三乙基胺、1，4-二氮杂二环[2.2.21辛烷 (TED)、 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、 1，4-二氮杂二环[2.2.2辛烷 (DABCO)、 2,6-二曱基吡啶、吡咬(Py)、烷基胺、二烷基胺、三烷基 胺、鹰爪豆碱、二异丙基乙基胺(Hiinig碱)、质子海绵、必思必定、 N，N，-Bn2-必思必定、N，N，-二曱基-必思必定、N,N，-(CHMePh)2-必思 必定、N，N，-二曱基-l，3-二氨基丙烷和N，N，N'，N'-四甲基-l，3-二氨基丙坑o
19.根据权利要求1的方法，其特征在于所述第二种化合物(B) 是选自以下的磷氮烯碱2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-l，3，2-二氮杂膦(磷氮烯碱BEMP)、叔-丁基-亚氨基-三(二曱基氨 基)正膦(磷氮烯碱PltBu)、叔-丁基亚氨基-三(吡咯烷基)正膦(磷氮烯 碱BTPP)(Pl-t-Bu-三(四亚曱基))、1，1，1，3，3，3-六(二甲基氨基)二磷氮烯 総氟离子、N'-叔-丁基-N，N，N'，N'，N'，,N"-六甲基亚胺代磷酸三酰胺(磷 氮烯碱Pl-t-Bu)、叔-辛基亚氨基-三(二曱基氨基)正膦(磷氮烯碱 Pl-t-Oct) 、 1-乙基-2，2,4，4，4-五(二甲基氨基)-2L5，4L5-开特纳迪(磷氮 烯)(磷氮烯碱P2-Et)、 l-叔-丁基-2，2，4，4，4-五(二曱基氨基)-2L5，4L5-开 特纳迪(磷氮烯)(磷氮烯碱P2-t-Bu)、 l-叔-丁基-4,4，4-三(二曱基氨 基)-2，2-二[三(二甲基氨基)-正亚膦基氨基卜2八5，4八5-开特纳迪(磷氮 烯)(磷氮烯碱P4-t-Bu)、 l-叔-辛基-4，4，4-三(二曱基氨基)-2，2-二[三(二曱基氨基)正亚膦基氨基-2八5，4八5-开特纳迪(磷氮烯)(磷氮烯碱 P4-t-Oct)、四[三(二甲基氨基)正亚膦基氨基磷総氟离子(磷氮烯碱 P5-F)、和1，1，3,3，3-五(二曱基氨基)-lX5，3X5-二磷氮烯l-氧化物(磷氮烯 碱PDPO)。
20. 根据权利要求1的方法，其特征在于所述第二种化合物(B) 是维科达碱，例如2，8，9-三甲基-2，5，8,9-四氮杂-1-膦杂二环3.3.31十一 烷、2，8，9-三异丙基-2，5，8，9-四氮杂-1-膦杂二环[3.3.3十一烷或2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-l-膦杂二环[3.3.3十一烷。
21. 根据权利要求1的方法，其特征在于由所述第 一种化合物(A) 和所述第二种化合物(B)带来的功能位于相同的分子上，该分子被 用在所述洗脱溶液中。
22. 根据权利要求l的方法，其特征在于所述洗脱溶液中含有用 于随后的标记反应的前体。
23. 根据权利要求1的方法，其特征在于将所述含有[18F氟离子 的被洗脱的有机溶液用于PET放射性示踪剂的合成，没有任何随后的 蒸发步骤，则所述[18FI氟离子对于在脂族和芳族前体上的取代反应是 反应性的。
24. 根据权利要求23的方法，其特征在于，在一些具体的标记反 应中，在标记前，将等同于或不同于用于所述洗脱步骤的第二种化合 物(B)的合适的有机碱加入到所述被洗脱的[18F氟离子溶液中，以 改进》t射性标记率。
25. 根据权利要求23的方法，其特征在于，在一些具体的标记反 应中，在标记前，将等同于或不同于用于所述洗脱步骤的笫一种化合 物(A)的合适的含有酸性氢的有机分子加入到所述被洗脱的[18F氟 离子溶液中，以改进所述标记率。
全文摘要
本发明涉及提取水溶液、浓缩和/或再形成[18F]氟离子的方法，没有任何的蒸发步骤，其特征在于所述洗脱溶液是水含量＜3％的有机溶液，至少含有适用于随后放射性标记反应的有机溶剂；第一种化合物(A)，其是含有至少一个酸性氢的分子；和第二种化合物(B)，其是一种有机碱，强度足以能够以酸碱反应的形式去掉第一种化合物(A)的酸性氢，导致形成有机盐(S)。
文档编号B01D15/26GK101687120SQ200880022633
公开日2010年3月31日 申请日期2008年7月1日 优先权日2007年7月2日
发明者A·鲁克森, C·勒迈尔, G·菲利帕特, J·阿尔茨, J-L·莫雷里, S·沃西亚 申请人:特拉西斯股份有限公司;列日大学