专利名称：一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法
技术领域：
本发明涉及一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法。
背景技术：
超临界流体是指温度和压力均高于临界点的流体。目前研究较多的超临界流体是二氧化碳，超临界二氧化碳流体具有无毒、不可燃、相对便宜、溶解能力较高、可循环、临界点低等优点。由于超临界二氧化碳流体所具有的优良特性，使得超临界流体技术高分子科学、药学以及制备超细颗粒等领域得到了广泛的研究应用。目前，超临界二氧化碳流体技术在颗粒制备方面主要有两大类一是以超临界二氧化碳流体为溶剂的超临界二氧化碳流体快速膨胀法，二是以超临界二氧化碳流体作为抗溶剂的超临界二氧化碳流体抗溶剂法。超临界二氧化碳流体快速膨胀法是利用超临界二氧化碳流体的溶解能力随压力变化这一特性，使溶有溶质的超临界二氧化碳溶液通过一喷嘴高速喷入沉淀设备内，超临界二氧化碳在沉淀器内迅速降压而膨胀成气态，其对溶质的溶解能力迅速降低，溶液迅速过饱和而结晶沉淀出溶质微粒。在超临界二氧化碳流体快速膨胀法中，需先将溶质溶解于超临界二氧化碳流体，然而由于大部分的聚合物和药物基本不溶于超临界二氧化碳流体， 或溶解度较低，因此大大限制了超临界二氧化碳快速膨胀法在聚合物和药物颗粒制备方面的应用。此外，超临界二氧化碳流体快速膨胀法是间歇型操作模式，处理量少，无法连续式扩大生产而阻碍了其工业应用。当欲造粒的聚合物或药物不溶于超临界二氧化碳流体时，可选择一种能溶解超临界二氧化碳流体的溶剂溶解该物质。当作为抗溶剂的超临界二氧化碳流体与该溶液充分接触时，超临界二氧化碳流体迅速扩散到溶液中，溶液体积膨胀，密度下降、溶解能力下降，溶液过饱和而成核析出溶质微粒，这就是超临界二氧化碳流体抗溶剂法的基本原理。超临界二氧化碳抗溶剂法克服了超临界二氧化碳流体快速膨胀法的局限性，在该方法中，可将药物和/或聚合物溶解于一种或多种有机溶剂，然后经高压泵泵入超临界二氧化碳流体进行抗溶剂作用，药物和/或聚合物过饱和共沉淀析出，从而得到药物、聚合物颗粒或药物-聚合物复合颗粒。但是当使用超临界二氧化碳流体技术处理在超临界二氧化碳流体中部分溶解的聚合物或药物时，比如双亲性的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物(pla-peg-pla)，如果采用抗溶剂法，当将共聚物的有机溶液喷入超临界二氧化碳流体时，有机溶剂将起到共溶剂的作用从而大大提高了共聚物在超临界二氧化碳流体中的溶解度，使得共聚物溶解或以小液滴的形式分散在超临界二氧化碳流体中，溶质也随着二氧化碳流体由放气阀流失，在高压釜内没有因抗溶剂作用而过饱和沉淀析出，因此得不到样品；而若采用快速膨胀法，共聚物在超临界二氧化碳流体中较低的溶解度以及操作的间歇性都大大限制了该方法对此类共聚物的应用。因此，目前的超临界二氧化碳流体技术在处理超临界二氧化碳流体中部分溶解的溶质时，均不能较好地进行造粒。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法；本发明克服了目前抗溶剂法和快速膨胀法难于对在超临界二氧化碳流体部分溶解的溶质进行造粒的缺点，可成功地进行连续造粒。为了达到上述目的，本发明的技术方案是一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，包括如下步骤先将聚合物或药物溶解于一种或多种有机溶剂中形成有机溶液，经高压泵泵入超临界二氧化碳流体中，使有机溶液与超临界二氧化碳流体混合均勻形成混合流体，然后将有机溶剂和超临界二氧化碳快速膨胀导致溶解能力大大下降，从而使溶质过饱和沉淀析出形成颗粒。所述的溶质采用在超临界二氧化碳流体中部分溶解的溶质、在超临界二氧化碳流体中完全溶解的溶质以及溶解度较高的溶质中的一种。所述的有机溶剂为能与超临界二氧化碳流体互相混溶的有机溶剂。所述的有机溶剂为非极性或低极性且沸点较低的有机溶剂。所述的有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。所述的有机溶液与超临界二氧化碳流体混合均勻形成混合流体后经喷嘴喷入常压釜内使有机溶剂和超临界二氧化碳快速膨胀导致溶解能力大大下降。所述的有机溶液经高压泵连续地泵入到超临界二氧化碳流体中混合形成均勻的混合流体，同时连续地快速膨胀形成颗粒。所述的混合流体以二氧化碳作为雾化剂或高压釜内其他物理分散方式的混合方法使有机溶液经高压泵连续地泵入到超临界二氧化碳流体中混合形成均勻的混合流体。所述的二氧化碳作为雾化剂或高压釜内其他物理分散方式是指超临界流体强制分散法、超声强化质量传递超临界抗溶剂法、高压釜内搅拌法中的一种。本发明的有益效果为本发明克服了目前抗溶剂法和快速膨胀法难于对在超临界二氧化碳流体部分溶解的溶质进行造粒的缺点，可成功地进行连续造粒。
图1是本发明连续式超临界流体技术制备聚合物或药物颗粒的工艺装置图；(1钢瓶，2制冷系统，3高压柱塞泵，4高压釜，5快速膨胀喷嘴，6有机溶液，7高压泵，8同轴喷嘴， 9常压釜，10过滤器，11热交换器，12空气浴，13热交换器)图2是本发明实施例1中PLA-PEG-PLA微粒扫描电镜形貌图；图3是本发明实施例1中PLA-PEG-PLA微粒粒度分布图。(Number 数量，Particle diameter 颗粒直径)
具体实施例方式实施例1将聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)溶于有机溶剂二氯甲烷中，得到1.0% (wt/v)的溶液备用。图1是本实施例连续式超临界流体技术制备聚合物或药物颗粒的工艺装置图，该装置结合了超临界流体强制分散溶液过程和超临界流体快速膨胀过程，主要包括二氧化碳输送系统、有机溶液输送系统、二氧化碳与有机溶液同轴喷嘴、高压釜、常压釜、快速膨胀喷嘴部件。钢瓶1中的二氧化碳经制冷系统2液化后，由高压柱塞泵3加压，再由管路中的恒温水浴升温后，泵入高压釜4中，待高压釜4内达到要求的压力，维持二氧化碳泵入速率，开启快速膨胀喷嘴5以一定速率喷射，并调节高压釜外部干燥箱及管路水浴温度，以保持釜内压力、温度恒定。系统压力、温度稳定后，超临界二氧化碳通过高压釜4顶部同轴二流式喷嘴外侧通道，将1. 0% (wt/v)的PLA-PEG-PLA 二氯甲烷溶液6通过高压泵7经喷嘴8内侧通道，同时泵入高压釜4。系统压力为12MPa、温度为306K、二氧化碳流速为25NL/h，高压泵的流速为l.Oml/min。有机溶液泵入高压釜4形成混合流体后经另一个快速膨胀喷嘴5 喷入常压釜9，PLA-PEG-PLA过饱和沉淀析出形成颗粒。PLA-PEG-PLA有机溶液输送结束后， 维持压力及温度不变，继续通入二氧化碳30分钟以保持快速膨胀过程的条件稳定，待高压釜4内压力降为常压时，在常压釜9内收集产品。图2、图3分别为本实施例常压釜内收集到的PLA-PEG-PLA微粒的扫描电镜形貌图和粒度分布图，微粒主要呈球形，平均粒径2. 2微米，分布范围较窄。实验结果表明，利用该连续式超临界二氧化碳流体快速膨胀技术可成功地进行制备在超临界二氧化碳流体部分溶解的溶质的颗粒，克服了抗溶剂法和快速膨胀法的缺点，可成功地进行连续造粒。实施例2将布洛芬溶于丙酮中形成(wt/v)的溶液，实验流程与实施例1相同，即可在常压釜9内获得布洛芬微细颗粒。实施例3将聚丙交酯乙交酯一聚乙二醇共聚物(PLGA-PEG)溶解于二氯甲烷中形成1 % (wt/v)的溶液，实验流程与实施例1相同，即可在常压釜9内获得PLGA-PEG微细颗粒。
权利要求
1.一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于包括如下步骤先将聚合物或药物溶解于一种或多种有机溶剂中形成有机溶液，经高压泵泵入超临界二氧化碳流体中，使有机溶液与超临界二氧化碳流体混合均勻形成混合流体，然后将有机溶剂和超临界二氧化碳快速膨胀导致溶解能力大大下降，从而使溶质过饱和沉淀析出形成颗粒。
2.如权利要求1所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的溶质采用在超临界二氧化碳流体中部分溶解的溶质、在超临界二氧化碳流体中完全溶解的溶质以及溶解度较高的溶质中的一种。
3.如权利要求1所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的有机溶剂为能与超临界二氧化碳流体互相混溶的有机溶剂。
4.如权利要求3所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的有机溶剂为非极性或低极性且沸点较低的有机溶剂。
5.如权利要求4所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。
6.如权利要求1所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的有机溶液与超临界二氧化碳流体混合均勻形成混合流体后经喷嘴喷入常压釜内使有机溶剂和超临界二氧化碳快速膨胀导致溶解能力大大下降。
7.如权利要求6所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的混合流体以气体或液态流体的形式经喷嘴喷入常压釜内。
8.如权利要求1所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的有机溶液经高压泵连续地泵入到超临界二氧化碳流体中混合形成均勻的混合流体，同时连续地快速膨胀形成颗粒。
9.如权利要求8所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的混合流体以二氧化碳作为雾化剂或高压釜内其他物理分散方式的混合方法使有机溶液经高压泵连续地泵入到超临界二氧化碳流体中混合形成均勻的混合流体。
10.如权利要求9所述的一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，其特征在于所述的二氧化碳作为雾化剂或高压釜内其他物理分散方式是指超临界流体强制分散法、超声强化质量传递超临界抗溶剂法、高压釜内搅拌法中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种连续式超临界流体快速膨胀技术制备聚合物或药物颗粒的方法，包括如下步骤先将聚合物或药物溶解于一种或多种有机溶剂中形成有机溶液，经高压泵泵入超临界二氧化碳流体中，使有机溶液与超临界二氧化碳流体混合均匀形成混合流体，然后将有机溶剂和超临界二氧化碳快速膨胀导致溶解能力大大下降，从而使溶质过饱和沉淀析出形成颗粒。本发明克服了目前抗溶剂法和快速膨胀法难于对在超临界二氧化碳流体部分溶解的溶质进行造粒的缺点，可成功地进行连续造粒。
文档编号B01D9/02GK102407028SQ20111026994
公开日2012年4月11日 申请日期2011年9月13日 优先权日2011年9月13日
发明者刘源岗, 李翼, 王士斌, 赵政, 陈爱政 申请人:华侨大学