用于在基板上处理生物样本的盖元件、方法和处理模块的制作方法

用于在基板上处理生物样本的盖元件、方法和处理模块的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于支撑生物样本的基板的盖元件，其包括：相对的第一端部和第二端部；相对的第一表面和第二表面；位于第二表面中的空隙，当空隙与基板并置时形成腔室；以及流体入口，朝向第一端部并与空隙流体连通。空隙由空隙壁界定，空隙壁具有用于增强腔室内的流体移动的一个或多个成型区域。本发明还提供了一种用于生物样本的处理模块，其包括：盖元件；支撑表面，用于其上具有生物样本的基板；以及夹持装置，用于将盖元件以与基板并置的方式能释放地保持持续一温育时间段。本发明还提供一种通过一种或多种试剂温育生物样本的方法，该方法使用所述盖元件。
【专利说明】用于在基板上处理生物样本的盖元件、方法和处理模块
[0001] 本发明的领域
[0002] 本发明涉及用于进行解剖学病理样本的自动染色的仪器和方法。特别地（但不排 它地），本发明涉及盖元件，该盖元件在基板上形成试剂腔室，所述基板诸如为其上已经放 置有病理样本的载玻片。
[0003] 本发明的背景
[0004] 用于生物样本（诸如解剖学病理样本）的自动处理的仪器是众所周知的。处理 可包括在免疫化学、原位杂交、特殊染色和细胞学中典型的那些类型的染色过程。一些染 色过程的自动化已提高了病理测试可以完成的速度，从而导致了更早的诊断，并且在某些 情况下，导致了更早的干预。通常在被置于显微镜载玻片上的样本上执行染色以便突出显 现生物样本中的某些组织学特征，并且通常用少量的试剂执行样本的温育（incubation，培 养）。在许多情况下，样本的自动染色涉及操纵机器人臂，以传递等分的（aliquot，小份的） 试剂以实现染色。尽管自动化具有多种优点，但是也存在与使这些过程自动化相关联的限 制。
[0005] 在一些情况下，由自动仪器实现的染色是不均衡的或不可靠的，导致一些载玻片 被病理学家拒绝或"失败"。失败可归因于形成在试剂中的气泡（所述气泡导致不均匀的染 色）、和/或来自于试剂的残渣（debris，残留物）（其产生较低质量的染色）。在其他情况 下，因为购买和维护所使用的仪器和/或试剂的成本高，所以运行每个测试的成本通常非 常高。在另一些情况下，染色区域相对于样本尺寸太小，并且不能用于诊断分析。
[0006] 由于各种各样的移动部件需要校准、维护和清洗，因此自动仪器的复杂性也成为 问题。在许多情况下，处理样本的生产量受到批次处理模式限制，其中样本处理时间受到在 该批次中执行的最慢的染色方案（计划，规程，protocol)限制。
[0007] 理想地，改进对生物样本的自动处理的可用方法，或至少提供一种对所使用的方 法和装置的可行的替代方式。
[0008] 在本文中对本发明的【背景技术】的讨论（包括对文献、行为、材料、装置、物品等的 引用）旨在解释本发明的背景。这不应被理解为承认或建议截止任何权利要求的 优先权日: 时所引用的任何材料已被公开、已知或是专利领域中的公知常识的一部分。


【发明内容】

[0009] 从一个方面看，本发明提供了一种用于基板的盖元件，所述基板支撑生物样本，所 述盖元件包括：
[0010] a)相对的第一端部和第二端部；
[0011] b)相对的第一表面和第二表面；
[0012] c)位于第二表面中的空隙（void，孔隙），所述空隙当与基板并置时形成腔室；以 及
[0013] d)流体入口，朝向第一端部并与空隙流体连通；
[0014] 其中，空隙由空隙壁界定，空隙壁具有用于增强腔室内的流体移动的一个或多个 成型区域（contoured region,波状外形区域）。
[0015] 优选地，所述盖元件包括流体出口，所述流体出口朝向第二端部并与空隙流体连 通，并且流体能通过流体出口被抽出。
[0016] 在一个或多个实施方式中，一个或多个成型区域包括倒圆的角部，倒圆的角部将 端壁与空隙的侧壁连接。在一个实施方式中，成型区域可包括朝向盖元件的第二端部的倒 圆的角部，以促进流体从腔室移除。在另一实施方式中，成型区域可包括倒圆的角部，倒圆 的角部将端壁与空隙的侧壁连接、并朝向盖元件的第一端部，以促进腔室内的流体流动。在 又一实施方式中，所述一个或多个成型区域可包括倒圆的檐口（cornices)，倒圆的檐口将 空隙的壁与盖元件的第二表面中的空隙顶板连接。在再一实施方式中，所述一个或多个成 型区域可包括锥形的或椭圆状的端部区域，所述端部区域接合空隙的相对侧壁。
[0017] 当腔室封闭时，所述盖元件可提供一容积，该容积为30至200 μ 1，优选地为50至 150 μ 1，且更优选地为约100 μ 1至约125 μ 1。在一个或多个实施方式中，腔室的高度为50 至200 μ m。在一些实施方式中，高度优选为100至150 μ m。在某些实施方式中，盖元件包 括位于入口处的储存部，储存部具有的容积足以容纳待分配到腔室中的用于处理方案中的 一步骤的一等分或多等分的流体。
[0018] 第二表面具有空隙顶板，在不同实施方式中，空隙顶板具有用于增强试剂从入口 到出口的扩展的修整部（finish)。修整部可为例如从包括以下项目的组中选择的纹理：蚀 刻的、皱纹的、凹陷的、倾斜的、弓状的和波纹状的。可替换地，修整部可以是空隙顶板和/ 或壁的至少部分上的材料修整部或涂层。
[0019] 优选地，盖元件适于在处理方案期间被保持为与基板并置。在一些实施方式中，盖 元件是一次性的或半一次性的（例如，可在用于5个、10个、15个或20个方案后被更换）。 在其它实施方式中，盖元件由至少两个部件形成，所述至少两个部件包括盖元件本体和盖 元件插入部，其中，盖元件插入部被构造成与基板一起形成腔室。在这种布置中，盖元件插 入部可以是一次性的。
[0020] 在一些实施方式中，盖元件包括包括湿气屏障，湿气屏障被构造成减少位于与盖 元件一起使用的基板上的样本的变干。湿气屏障可以采用不干扰基板上的样本的任何适当 的形式。例如，湿气屏障可以是材料护罩，该材料护罩适于覆盖但不接触载玻片上的样本。 可替换地，湿气屏障可以是蒸气屏障，该蒸气屏障防止基板上的样本脱水。
[0021] 在一个实施方式中，盖元件包括位于入口处的引导装置，引导装置被构造成将流 体引导到入口中。优选地，引导装置包括颈部，颈部的形状形成为容纳相应形状的分配探 测器末端，使得它们形成配合接触，以用于将流体从探测器强迫分配到入口中。因此，颈部 可具有朝向第二表面减小的锥形部，其容纳探测器末端。理想地，引导装置被构造成与分 配探测器末端形成适贴配合（snug fit，紧贴配合）。这可以通过使得引导装置具有顺应性 (compliance，柔性）来实现，所述顺应性足以接收分配探测器末端并与分配探测器末端形 成密封，但是在另一布置中，探测器末端是具有顺应性的。
[0022] 在另一实施方式中，盖元件包括设置成与入口流体连通的分配边缘。在使用时， 盖元件适于围绕分配边缘枢转，并且该枢转运动导致入口中的流体从分配边缘朝向出口 移动。盖元件可进一步适于围绕一轴线枢转，该轴线延伸通过盖元件并且垂直于在第一端 部与第二端部之间正交地延伸的平面，其中，围绕所述轴线枢转使得盖元件倾斜。可能期 望说的盖元件倾斜，以便防止入口中的流体过早释放，或者以便当处于打开状态中时接近 (access,够到）位于盖兀件下方的载玻片。
[0023] 在另一实施方式中，盖元件包括包括流体分配特征，该流体分配特征被构造成将 流体从入口分配到形成于盖元件中的腔室的至少一宽度上。优选地，流体分配特征包括跨 越腔室的宽度的通道。在一个实施方式中，通道具有阶梯形轮廓，该阶梯形轮廓的高度朝向 盖元件的第一端部增加。理想地，通道被构造成储存来自于入口的一容积的流体。所储存 的流体提供流体前缘（fluid front),所述流体前缘逐渐地扩散到基板上。
[0024] 流体分配特征被构造成在封闭状态中或在打开状态中分配流体。为了打开分配， 流体分配特征被构造成在盖元件和基板从打开状态到封闭状态的相对滑动移动期间分配 流体，从而沿基板表面从分配特征抽出流体，其中在打开状态中，样本位于腔室外部，在封 闭状态中，盖元件覆盖基板上的样本的至少一部分。在封闭状态中，盖元件覆盖基板上的样 本的至少一部分，并且毛细作用沿基板表面将流体从分配特征抽出。
[0025] 盖元件可进一步包括滑动引导装置，滑动引导装置被构造成在盖元件和基板在打 开状态与封闭状态之间的相对滑动移动期间引导基板。理想地，滑动盖元件还包括湿气屏 障，湿气屏障被构造成减少位于与盖元件一起使用的基板上的样本的变干。湿气屏障可以 是物理材料屏障或蒸气或适于使样本干燥最小化的其它屏障。
[0026] 从另一方面来看，本发明提供一种用于生物样本的处理模块，该处理模块包括：
[0027] a.根据前述权利要求中任一项所述的盖元件；
[0028] b.支撑表面，用于其上具有生物样本的基板；以及
[0029] c.夹持装置，能操作以便以与基板并置的方式将盖元件能释放地保持持续一温育 时间段。
[0030] 夹持装置施加夹持力，该夹持力足以在方案期间防止试剂从基板与盖元件之间的 空间泄漏，同时不损害或破坏该基板。夹持力的范围可以是例如大约3N至300N。在某些情 况下，可能难以实现更高的夹持力，例如当多个处理模块被结合在自动仪器中时。因此，可 能期望使用较低的夹持力，例如250N或100N。也可以使用低至10N的夹持力。在一种形式 中，夹持装置包括弹性元件，弹性元件被偏压以将盖元件保持成与基板并置。在各种实施方 式中，处理模块还提供基板保持装置，基板保持装置被构造成在腔室的打开期间将基板保 持在支撑表面上，例如以便克服"粘滞"的力。
[0031] 在一个或多个实施方式中，支撑表面包括热交换器，热交换器被构造成在处理方 案期间控制位于基板上的生物样本的温度。然而，应该理解的是，热交换器可以形成上述盖 元件的一部分，或者可以与盖元件耦接。
[0032] 通常，处理模块包括包括机器人，机器人被构造成用于将基板和盖元件中的一个 或两个定位在处理模块中，并且还可被构造成在处理方案期间将试剂分配到盖元件的入口 中。在各个实施方式中，处理模块包括耦接部，该耦接部用于将盖元件的一个或多个出口与 通向大气的通气部以及相应的一个或多个负压力源能互换地连接。通常，所述一个或多个 负压力源产生介于_2kPa与_15kPa之间的受控真空。所述一个或多个负压力源可由控制器 装置控制，该控制器装置被编程为施加持续时间为例如l〇〇〇ms至5000ms (优选地约2000ms 至3000ms)的负压力。
[0033] 处理模块可被构造成与自动样本处理仪器一起使用，该自动样本处理仪器包括在 仪器的控制器的控制下能独立地操作的多个处理模块。理想地，夹持装置、热交换器、机器 人、负压力源和流体分配器以及与处理模块一起使用的其它部件也处于仪器控制器的控制 之下。
[0034] 在一个实施方式中，处理模块包括枢转装置，该枢转装置被构造成使盖元件围绕 盖元件上的分配边缘枢转，使得入口中的流体从分配边缘朝向出口移动，并且其中，枢转装 置能操作以使盖元件枢转到打开状态和封闭状态，在封闭状态中，盖元件和基板并置以形 成腔室。
[0035] 优选地，枢转装置为枢转臂，枢转臂用于将盖元件定位在打开状态中，其中，盖元 件的第一端部的分配边缘与基板相接触，并且第二表面相对于基板以1至20度的角度设 置。枢转臂还可用于搅拌腔室内的试剂。在一实施方式中，枢转臂用于将盖元件定位在打 开状态中，使得基板和第二表面以一角度设置，以在盖元件入口中接收等分的流体。在一实 施方式中，基板和第二表面以大约5至60度的角度设置。在一实施方式中，基板和第二表 面以大约8至25度的角度设置。在一实施方式中，基板和第二表面以大约10度的角度设 置。枢转臂可用于将模块设置在释放状态中（在释放状态中，盖元件和基板脱离），并且/ 或者使得盖元件围绕倾斜轴线倾斜，该倾斜轴线延伸通过盖元件并且垂直于在第一端部与 第二端部之间正交地延伸的平面。倾斜可提供通向处理模块内的基板的入口，并且/或者 可防止流体从入口过早释放到腔室中。在一种形式中，设置有用于围绕倾斜入口偏压盖元 件的倾斜方向的倾斜偏压装置。
[0036] 该处理模块可进一步包括用于将盖元件第二表面暴露于清洗试剂的清洗凹部 (wash bay)。因此，支撑表面的形状可形成为容纳其上具有样本的基板，并且在没有基板的 情况下形成清洗凹部。
[0037] 在一个实施方式中，处理模块包括用于使盖元件和基板在打开状态与封闭状态之 间滑动地移动的致动器，在打开状态中，样本未被盖元件覆盖，在封闭状态中，样本的至少 一部分被覆盖在由盖元件和基板形成的腔室中。处理模块还可包括如上所述的湿气屏障。
[0038] 从另一方面来看，本发明提供了一种用于支撑生物样本的基板的盖元件，盖元件 包括：
[0039] a.相对的第一端部和第二端部；
[0040] b.相对的第一表面和第二表面；
[0041] c.位于第二表面中的空隙，空隙当与基板并置时形成腔室；
[0042] d.流体入口，该流体入口朝向第一端部并与空隙流体连通；
[0043] e.流体出口，该流体出口朝向第二端部并与空隙流体连通；以及
[0044] f.引导装置，位于入口处，被构造成将流体引导到入口。
[0045] 引导装置可包括颈部，颈部的形状形成为容纳相应形状的分配探测器末端。颈部 可具有朝向第二表面减小的锥形部和/或具有顺应性。无论如何，期望的是，引导装置被构 造成与分配探测器末端形成适贴配合。
[0046] 从又一方面来看，本发明提供了一种用于使用具有引导装置的盖元件通过一种或 多种试剂温育生物样本的方法，包括以下步骤：
[0047] a.在基板上提供样本；
[0048] b.定位基板和盖元件，以形成腔室；
[0049] c.将分配探测器末端定位成与流体入口配合接触；以及
[0050] d.通过力将第一容积的第一试剂驱动到入口中，所述力足以使第一试剂基本上覆 盖基板上的样本。
[0051] 第一试剂可以通过耦接于分配探测器末端的正压力泵（诸如为注射泵或齿轮泵） 而被强迫到入口中。
[0052] 可替换地/附加地，该方法可以包括以下步骤：
[0053] a.在基板上提供样本；
[0054] b.定位基板和盖元件，以形成腔室；
[0055] c.定位分配探测器末端以将试剂分配到流体入口中；以及
[0056] d.将至少第二容积的第二试剂分配到入口中。
[0057] 该方法可以进一步包括以下步骤：在出口处施加负压力，以将腔室内的试剂朝向 出口抽出。通常，第一试剂（第一试剂为通过驱动力而被输送到入口中的试剂）是一种高 价值试剂，而第二试剂（第二试剂为在不需要驱动力的情况下被输送到入口中的试剂）为 低价值试剂。该方法可进一步包括以下步骤：倾斜盖元件以提升出口，从而限制或阻止试剂 从入口过早释放到腔室中。
[0058] 从又一方面来看，本发明提供了一种用于基板的盖元件，所述基板支撑生物样本， 盖元件包括：
[0059] a.相对的第一端部和第二端部；
[0060] b.相对的第一表面和第二表面；
[0061] c.位于第二表面中的空隙，空隙当与基板并置时形成腔室；
[0062] d.流体入口，所述流体入口朝向第一端部并与空隙流体连通；
[0063] e.流体出口，所述流体出口朝向第二端部并与空隙流体连通；
[0064] f.分配边缘，设置成与入口流体连通；
[0065] 其中，盖元件适于围绕分配边缘枢转，并且其中，在使用中，枢转运动导致入口中 的流体从分配边缘朝向出口移动。
[0066] 所述盖元件可进一步提供湿气屏障，湿气屏障被构造成减少位于与盖元件一起使 用的基板上的样本的变干，如上所述。类似地，盖元件可以提供位于入口处的储存部，该储 存部的容积足以容纳一个或多个等分的试剂。
[0067] 从另一方面来看，本发明提供了一种用于生物样本的处理模块，处理模块包括：
[0068] a.具有分配边缘的盖元件；
[0069] b.支撑表面，用于其上具有生物样本的基板；以及
[0070] c.枢转装置，枢转装置被构造成使盖元件围绕分配边缘枢转，使得流体从入口沿 基板从分配边缘朝向出口移动；
[0071] 其中，枢转装置用于使盖元件枢转到打开状态和封闭状态，在封闭状态中，盖元件 和基板并置以形成腔室。
[0072] 该枢转装置可以采取任何合适的形式。在一优选实施方式中，枢转装置包括枢转 臂，枢转臂用于将盖元件定位在打开状态中，在打开状态中，盖元件的第一端部的分配边缘 与基板相接触，并且第二表面相对于基板以1至20度的角度设置。优选地，枢转臂用于将 盖元件定位在打开状态中，使得基板和第二表面以约10度的角度设置，以在盖元件入口中 接收等分的流体。枢转臂还可用于使得盖元件围绕倾斜轴线倾斜，倾斜轴线延伸通过盖元 件并且垂直于在第一端部与第二端部之间正交地延伸的平面。枢轴装置还可用于将模块设 置在释放状态中（在释放状态中，盖元件和基板脱离）和/或用于搅拌腔室内的试剂。
[0073] 处理模块还可包括倾斜偏压装置和/或基板保持装置，倾斜偏压装置用于围绕倾 斜入口偏压盖元件的倾斜方向，基板保持装置被构造成在盖元件和基板的分离期间将基板 可释放地保持在支撑表面上。基板保持装置可包括弹性元件，弹性元件被构造为通过力将 基板能释放地保持在支撑表面上，所述力足以克服分离期间盖元件与基板之间的粘滞力。
[0074] 理想地，所述处理模块还包括夹持装置，夹持装置用于将盖元件能释放地保持在 封闭状态中。还可设置用于将盖元件第二表面暴露于清洗试剂的清洗凹部。在一实施方式 中，支撑表面的形状形成为容纳其上具有样本的基板，并且在没有基板的情况下形成清洗 凹部。处理模还块可提供湿气屏障。在一个或多个实施方式中，处理模块具有耦接部，耦接 部用于将盖元件的一个或多个出口与一个或多个相应的负压力源能互换地连接。
[0075] 从又一方面来看，本发明提供了一种使用以上所述的处理模块通过一种或多种试 剂温育生物样本的方法，包括以下步骤：
[0076] a.在基板上提供样本；
[0077] b.将基板和盖元件定位在打开状态中，在打开状态中，盖元件是成角度的，以使得 分配边缘接触基板；
[0078] c.将第一试剂分配到入口中；以及
[0079] d.将盖元件朝向封闭状态枢转，枢转动作使得被分配的试剂基本上覆盖基板上的 样本。
[0080] 理想地，枢转动作以一速度被控制，该速度增强试剂的毛细流动以基本上覆盖基 板上的样本。在出口处施加的负压力可有助于将腔室内的试剂朝向出口抽出。可使用负压 力来排空和/或搅拌腔室中的流体。利用控制器根据预编程的枢转动作可实现各种步骤， 对于用于处理样本的多种试剂和/或多个方案，预编程的枢转动作增强试剂在基板上的流 动。
[0081] 所述方法还可包括以下步骤：从支撑表面移除载玻片以及将盖元件的第二表面浸 入清洗试剂中。
[0082] 从本发明的另一方面，本发明提供了一种用于基板的盖元件，所述基板支撑生物 样本，盖元件包括：
[0083] a.相对的第一端部和第二端部；
[0084] b.相对的第一表面和第二表面；
[0085] c.位于第二表面中的空隙，用于与基板一起形成腔室；
[0086] d.流体入口，所述流体入口朝向第一端部并与空隙流体连通；以及
[0087] e.流体分配特征，流体从流体分配特征分配；
[0088] 其中，流体分配特征被构造成将流体从入口分配到基板的至少一宽度上。
[0089] 在一个实施方式中，流体分配特征包括跨越腔室的宽度的通道。通道可具有阶梯 形轮廓，阶梯形轮廓的高度朝向盖元件的第一端部增加，并且通道可被构造成储存来自于 入口的一容积的流体，其中所储存的容积的流体提供流体前缘，所述流体前缘逐渐地扩散 到基板上。盖元件还可以提供朝向盖元件第二端部的流体出口，并且流体能通过所述出口 被抽出。
[0090] 优选地，流体分配特征被构造成在盖元件和基板从打开状态到封闭状态的相对滑 动移动期间分配流体，从而沿基板从流体分配特征抽出流体，其中在打开状态中，样本位于 腔室外部，在封闭状态中，盖元件覆盖基板上的样本的至少一部分。这可以被称为"打开分 配"。
[0091] 可替换地/附加地，流体分配特征被构造成在封闭状态中分配流体，在封闭状态 中，盖元件覆盖基板上的样本的至少一部分，其中，所述分配利用毛细作用沿基板表面将流 体从流体分配特征抽出。这可以被称为"封闭分配"。
[0092] 所述盖元件可进一步包括滑动引导装置，滑动引导装置被构造成在盖元件和基板 在打开状态与封闭状态之间的相对滑动移动期间引导基板。还可提供湿气屏障，湿气屏障 被构造成减少位于与盖元件一起使用的基板上的样本的变干。
[0093] 从另一个方面来看，本发明提供了一种用于使用具有流体分配特征的盖元件通过 一种或多种试剂温育生物样本的方法，包括以下步骤：
[0094] a.在基板上提供样本；
[0095] b.将基板和盖元件定位在打开构造中，在打开构造中，基板中的至少一端部设置 成在流体分配特征的区域中与盖元件的第二表面并置；
[0096] c.将试剂分配到入口中并利用毛细作用在基板上抽吸试剂。
[0097] 优选地，该方法包括以下步骤：使基板和盖元件中的一个相对于基板和盖元件中 的另一个从打开状态滑动到封闭状态，在打开状态中，样本位于腔室外部，在封闭状态中， 盖元件覆盖腔室内的样本的至少一部分，其中所述滑动动作沿基板从分配特征抽取试剂。 理想地，滑动动作在一速度下被控制，该速度增强试剂的流动以基本上覆盖基板上的样本。 在基板和盖元件处于打开状态（"打开分配"）中的同时或在它们处于相应的封闭状态（"封 闭分配"）中之后，可以将流体分配到入口中。
[0098] 可施加真空，以通过腔室将试剂从入口抽到出口，以便帮助流体分配、或以便排空 或搅拌腔室中的流体。在一个实施方式中，该方法包括当盖元件和基板被重新打开时对所 述基板加护罩以限制样本的干燥。
[0099] 从又一方面来看，本发明提供了一种用于生物样本的处理模块，处理模块包括：
[0100] a.具有流体分配特征的盖元件；
[0101] b.支撑表面，用于其上具有生物样本的基板；
[0102] c.线性运动装置，用于使盖元件和基板在打开状态与封闭状态之间滑动地移动， 在打开状态中，样本未被盖元件覆盖，在封闭状态中，样本的至少一部分被覆盖在由盖元件 和基板形成的腔室中。
[0103] 在一个或多个实施方式中，处理模块包括清洗凹部，清洗凹部用于在使用处理模 块的处理方案的清洗步骤中将盖元件第二表面暴露于清洗试剂。还可以提供用于保护样本 的湿气屏障。处理模块还可提供耦接部，耦接部能操作以将盖元件的一个或多个出口能交 替地连接于产生真空的一个或多个相应的负压力源。

【专利附图】

【附图说明】
[0104] 将参考附图仅通过示例的方式更加详细地描述本发明的实施方式。但是应当理解 的是，所示的实施方式仅仅是示例，并且可能不是在所有情形下均成比例。所讨论的示例不 应被视为限制如在所附权利要求中限定的本发明的范围。应当理解的是，所描述的部件以 系列的方式标号（如1000、2000、3000)，其中，相似的标号一般表不相似的部件。
[0105] 图1是根据本发明的实施方式的盖元件的示意性等轴测视图。
[0106] 图2是图1的盖元件的侧视图，还示出了载玻片的形式的基板。
[0107] 图3是图1和2的盖元件的第二表面（下侧）的示意图。
[0108] 图4a至4e是示出了根据本发明实施方式的盖元件的入口形状的变型的示意图。 图4a、4c和4d以穿过入口截取的截面的方式示出了端部视图。图4b示出了图4a的盖元 件的俯视图，并且图4e示出了图4c和4d的盖元件的俯视图。
[0109] 图5a至5c分别是盖元件本体、盖元件插入部、以及盖元件（由与盖元件插入部组 合的盖元件本体构成）的示意图。
[0110] 图6a至6c是根据本发明的实施方式的处理模块的示意图，其中盖元件处于封闭 状态（图6a)和打开状态（图6b和6c)。
[0111] 图7a和7b是根据本发明的另一实施方式的处理模块的示意截面视图，所述处理 横块具有可移除盖元件插入部和清洗凹部。
[0112] 图8是根据本发明的另一方面的盖元件的等轴测视图。
[0113] 图9a至9c是图8的盖元件的端部截面视图、侧视图和仰视图。
[0114] 图10a至10d参照载玻片分别示出了根据本发明的另一实施方式的盖元件处于打 开、分配、封闭和释放状态中的简化截面视图。
[0115] 图11是根据本发明实施方式的盖元件的另一示意图。
[0116] 图12是用于与图8至11中所示类型的盖元件一起使用的处理模块的元件的示意 图。
[0117] 图13是图12中所示类型的处理模块的侧截面视图。
[0118] 图14是根据本发明实施方式的处理模块的元件的等轴测视图。
[0119] 图15是图14的处理模块的侧视图。
[0120] 图16是根据本发明的另一方面的盖元件的示意性仰视图。
[0121] 图17是处于打开状态中的图16的盖元件的等轴测视图，该盖元件具有病理学载 玻片的形式的基板。
[0122] 图18是图17的盖兀件和基板的截面视图。
[0123] 图19是示出了图16至18中的流体分配特征和载玻片的放大截面视图。
[0124] 图20是处于封闭状态中的图16至19的盖元件及基板的等轴测视图。
[0125] 图21是图20的盖元件及基板的侧截面视图。
[0126] 图22是图17的盖元件和基板的等轴测视图，其中具有物理护罩的形式的湿气屏 障。
[0127] 图23是用于与图16至22的盖元件一起使用的处理模块的部件的等轴测视图。
[0128] 图24是可与本发明的实施方式一起使用的自动化样本处理仪器的实例。
[0129] 图25是用于图24的仪器的控制器的示意图。

【具体实施方式】
[0130] 期望在基板（诸如显微镜载玻片）上执行小容积试剂的温育。在载玻片被保持在 载玻片托盘中或各自地位于样本处理模块中的同时，样本可得到处理。
[0131] 首先参照图1，示出了根据本发明实施方式的盖元件1000,所述盖元件用于与 支撑生物样本的基板200 (如图2所示）一起使用。为了便于参考，基板200在下文中 称为"载玻片"200。盖元件具有第一端部1010和第二端部1020以及第一表面1110和 第二表面1120。空隙1124形成在第二表面中，由壁1122形式的空隙边界部和空隙顶板 (ceiling) 1140 限定。
[0132] 图2是盖元件1000和载玻片200的侧截面视图，盖元件和载玻片并置以形成腔室 1300。流体入口 1012朝向盖元件的第一端部设置，并且流体出口 1022朝向盖元件的第二 端部设置。入口和出口与空隙1124流体连通，以允许试剂通过入口进入腔室并且经由出口 1022排出。引导装置1014也被设置在入口处。
[0133] 在优选实施方式中，盖元件1000被构造成用在自动样本处理仪器7000 (诸如图25 中所不的类型）中。标题为"Biological Sample Treatment Apparatus (生物样本处理设 备）"的美国临时专利申请61/560, 569和标题为"An Automated System and Method of Treating Tissue Samples on Slides (在载玻片上处理组织样本的自动化系统和方法"的 61/560, 559 (两者均由同一 申请人:于2011年11月16日与本申请同时提交）描述了这种仪 器，并且这些申请的内容通过引用结合于本文中。
[0134] 仪器使用机器人臂来将试剂分配到盖元件入口中。引导装置1014以使得机器人 控制器不需要将探测器末端（尖端，tip)410精确地定位在入口井内的方式引导仪器的分 配探测器400进入入口中。相反，控制器仅需要将探测器末端410定位在入口开口 1013内， 并且引导装置1014将从探测器末端分配的试剂引导通过入口 1012并进入腔室1300。
[0135] 在优选实施方式中，引导装置被构造成用于将试剂接触地分配到入口中。因此， 引导装置1014包括颈部1016,该颈部成形为用于容纳相应形状的分配探测器末端410 (图 2)。例如，颈部可以是锥形的（taper，逐渐变细的）以相对于穿过入口延伸的轴线形成45〇 的角度，并且接收在延伸穿过探测器400的轴线与外部探测器末端壁之间具有45〇角的相 应形状的分配探测器末端410。相应形状的探测器末端410和颈部1016配合，以在探测器 末端与颈部之间形成用于分配试剂的配合界面。
[0136] 在一个或多个实施方式中，颈部具有顺应性，使得配合界面提供探测器末端与入 口颈部之间的适贴配合，以基本上防止使用正压力强迫到入口中的试剂的泄漏。但是，也可 以考虑在配合界面处使用垫圈或密封环。顺应性可通过包括颈部的盖元件的材料性质来提 供（例如当盖元件由顺应材料制成时）。可替换地，在盖元件的颈部区域中或在探测器末端 上可存在柔性材料涂层。
[0137] 在分配高价值的试剂时，期望的是如上所述地使分配探测器末端410与颈部1016 配合接触。但是，对于较便宜的大量流体试剂（诸如DI水、酒精、脱蜡溶液等）的输送来说， 这样的接触可以是不必要的。特别是当超量分配（即分配多于一等分的试剂）或清洗时的 情况。在一实施方式中，清洗涉及将清洗试剂非接触地分配到入口中、并且然后例如使用真 空抽出试剂并通过入口或通过出口（当提供有出口时）返回。
[0138] 分配探测器可以是例如诸如图24所示类型的自动装置7000的Fluid Transfer Probe (流体输送探测器）（FTP)机器人7028(使用永久的或临时的移液管末端）或Bulk Fluid Robot (大量流体机器人）（BFR)7014。在一个实施方式中，FTP或BFR也可用于将盖 元件1000定位在载玻片200上，使得在盖元件与载玻片之间形成腔室1300。在图24中，多 个盖元件被示出位于仪器7000内的各个样本处理模块7012处。每一个盖元件都可以独立 地控制，使得各个处理模块7012的仪器生产量不受到在仪器中的其它模块上执行的方案 所需的温育时间限制。
[0139] 在该布置中，因为用于放置盖元件的专用机器人不是必需的，所以仪器的复杂性 可以降低。一旦盖元件与其上放置有生物样本的载玻片并置，则使用任何合适的装置将盖 元件夹持就位、并且在处理方案的持续时间内不移动。在图2中，箭头C表示在该方案期间 施加到盖元件上以保持其位置的夹持力的方向。
[0140] 有利地，一旦盖元件1000被定位和夹持就位，则在方案的持续时间内盖元件相对 于载玻片200不需要移动。使用正压力强迫试剂进入腔室中和/或使用真空将试剂抽吸通 过腔室对于完成大部分方案来说是足够的。因为处理方案可以在不需要移动盖元件1000 与载玻片200的相对位置的情况下完成，所以样本最少地暴露于大气。因此，样本脱水的风 险较低，并且在给定方案结束时，样本可以被盖上盖玻片以用于输送和/或进一步处理。
[0141] 在通过出口 1022抽出之前，试剂可以在腔室内保持一段时间的温育。在温育期 间，样本（和试剂）的温度可以改变，例如通过加热或冷却与处理模块相关联的热交换器来 进行改变。通常，热交换器以加热/冷却垫5300的形式提供（图6a至6c)。理想地，热交 换器具有能够使样本（和腔室中的试剂）的温度在20至95摄氏度的范围内改变的能力， 但是对于某些方案可能需要更高的温度（高达例如120摄氏度）。一些试剂在加热步骤期 间可能导致气泡形成。通常，气泡当排放到大气时朝向入口端口 1012和/或出口端口 1022 移动。例如在PCR(其中需要快速转变）中，温度变化的速度对于方案的有效性可能是关键 的。理想地，热交换器适应这些变化，并且在一个或多个实施方式中还具有冷却的能力。在 本发明的各个方面中，热交换器被示出为设置在载玻片下方的加热/冷却垫。但是，应该理 解，在不同实施方式中，热交换器可以与盖元件耦接或结合于盖元件中。例如，盖元件可包 括具有高热质量（thermal mass)的金属块，使得其可以加热和主动地冷却样本（例如，通 过制冷）。可替换地，加热装置可以包括加热器垫、RF、微波和/或对流装置，并且冷却装置 可包括冷冻装置、散热翅片和/或Peltier (珀尔帖）效应冷却器。在另一些实施方式中， 以组合的方式，盖元件可以加热和/或冷却并且基板支持加热和/或冷却。
[0142] 通常，高价值的试剂使用诸如注射泵的正压力泵以"接触模式"（即，通过入口与探 测器末端配合接触）被强迫到入口中。优选地，注射泵的操作处于与自动仪器7000相关联 的控制器7060的控制之下。因此，一旦探测器末端410配合地容纳在颈部1014内，则注射 泵启动以将等分的试剂输送到腔室中。利用这种方法，使用正压力主动地将试剂移送到腔 室中使得所需的试剂量、以及试剂进入腔室并覆盖载玻片上的样本的时间减到最少。
[0143] 在将试剂强迫输送到腔室1300中的期间，出口 1022与大气压力相通。当流体前 缘在载玻片上移动时，控制强迫输送的速度提供了对流体前缘的控制，从而使腔室内的气 泡形成的风险最小化。在某些方案中，试剂可以是特别粘稠的，并且可以借助于在出口 1022 处施加真空来辅助试剂在腔室内的载玻片表面上的扩展。在所需的温育时间段之后，试剂 可以通过在出口处施加真空或通过用其它试剂的注射进行冲洗而从腔室排出。箭头F(图 2)指示了分配进入腔室内的试剂的流动方向。为了在腔室上提供必要的压力梯度，可以提 供阀（未示出），并且阀可操作以用于将出口切换地连接到大气或负压力源。
[0144] 一种典型的处理方案涉及将大量流体试剂分配到腔室中以清洗或以其它方式处 理样本。在清洗步骤中，期望冲洗入口 1012以移除任何残留的高价值试剂，例如在以接触 模式强迫输送高价值试剂的期间，所述高价值试剂可能粘附于入口壁上。因此，将大量流体 试剂分配到入口 1012中的探测器不需要与引导装置/颈部1014配合接触。在方案的各个 步骤中，可能期望某些试剂以"非接触模式"进行分配，使得配合表面被冲洗。
[0145] 图4a至4e示出了用于盖元件1000的不同入口轮廓的实例。图4a、4c和4d示出 了通过入口 1012的端部截面视图。图4b示出了图4a的盖元件的俯视图，并且图4e示出 了图4b和4c的盖元件的俯视图。如图4b和4e中所示，出口 1022可从盖元件的顶部通出 (exit)(即，通过第一表面）或如图1至3中所示地通过盖元件的第二端部、或者例如通过 盖元件的前表面或后表面。
[0146] 图4a示出了图1-3的盖元件的入口轮廓的变型，其中，引导装置1014延伸以容纳 更大容积的试剂，从而形成储存部（reservoir，储液部）1018。类似的储存部1018示出在 图4c和4d的入口轮廓中。储存部1018具有足以存储多于一等分的试剂的容积。在入口 1012处提供储存部1018的优点是允许多种试剂在进入腔室1300之前进行混合。另一个优 点在于，存储多种分配试剂可以减少自动仪器中使用的分配机器人上的负载，从而减少了 方案中的步骤之间的等待时间。另外，因为分配目标区域更大，所以图4c和4d中的更大的 椭圆形开口降低了由自动仪器机器人执行的用于定位试剂分配喷嘴的运动的复杂性。为了 减轻试剂从储存器1018过早释放到腔室中，与盖元件一起使用的处理模块可适于使盖元 件倾斜以提升出口，从而防止试剂释放到腔室中。
[0147] 图3示意性地示出了图1和图2的盖元件的第二表面（下侧）。图3在1126处 示出了成型边界壁。朝向第一端部的成型边界1126辅助流体在腔室1300内流动。朝向第 二端部1020的成型边界1126'防止在清洗或排空之后试剂和/或试剂残渣残留在腔室内。 排空可以通过例如启动耦接于出口 1022的负压力源（S卩，真空）来实现，以便从腔室抽出 或清除试剂。虽然在一些实施方式中，成型边界可以具有相同的几何形状，但是应当注意， 不必须是这种情况的。例如，在图3中，成型边界1126具有比成型边界1126'更小的半径。 在另一个实施方式（未示出）中，成型边界可以合并以在空隙的一端（或两端）处形成锥 形部，使得空隙在一端（或两端）处包括长圆形的形状或光滑箭头的形状。但是，包括这种 锥形部可以减少由腔室覆盖的载玻片的区域，并且因此限制在载玻片染色时分配到腔室中 的试剂的有效性。
[0148] 在图3中，入口 1012具有与出口 1022类似的直径，但不必须是这种情况的。如在 图4b中可以看到的，通向空隙的入口的直径可以大于通出空隙的出口的直径。
[0149] 图5a至7b示出了盖元件1000的可替换实施方式，其由以下两个部分构成：盖元 件本体11〇〇(图5a)和盖元件插入部1200(图5b)。图5c -起示出了盖元件本体和盖元件 插入部。这里，盖元件本体1100具有凹槽1150,盖元件插入部1200的相对的舌部1250滑 动地容纳在所述凹槽中。
[0150] 盖元件本体1100中的入口 1012被设置成与盖元件插入部中的入口延伸部1012' 耦接。类似地，盖元件本体中的出口 1022被构造成与图5b中的出口延伸部1022'耦接。 入口/入口延伸部和出口/出口延伸部的耦接以这种方式方便了将试剂分配到由盖元件插 入部1200形成的腔室中，所述盖元件插入部具有空隙1124,当空隙与载玻片200(图6a至 6c)并置时形成试剂腔室。虽然图5a至5c中所示的布置提供了盖元件本体与盖元件插入 部之间的允许滑动接合的耦接，但是可理解的是，也可构思其它的布置，诸如在包括盖元件 的元件之间的磁性和抽吸耦接。
[0151] 图6a到6c示出了根据本发明的实施方式的处理模块5000。处理模块500包括支 撑表面5100,载玻片200支撑在该支撑表面上。可选地，加热/冷却垫5300形式的热交换 器（如上所述）设置在支撑表面5100与载玻片200之间，以在处理方案期间改变腔室内的 试剂的温度。载玻片200位于盖兀件/盖兀件插入部的第二表面1120下方。图6a至6c 还示出了致动臂5110,该致动臂用于将盖元件1000与载玻片200并置地定位。夹持元件 3200被设置成以并置的方式将盖元件1000和载玻片200保持持续处理方案的持续时间。 夹持元件3200可以是例如在盖元件1000上施加力的扭转弹簧。
[0152] 尽管所示的实施方式示出了设置在盖元件1000的较长侧部上的致动臂5110,但 是应当理解，致动臂也可位于盖元件的一端处。因此，臂5110可操作以纵向地打开和封闭 盖元件1000。
[0153] 除了执行高级的染色方案之外，结合有可移除的/可更换的盖元件插入部1200的 盖元件1000还可用于涉及Polymerized Chain Reaction (聚合酶链反应）（PCR)方案的应 用中。在这些方案中，从一个方案到另一方案的残渣的携带可导致测试样本的污染和失效。 因此，必须彻底地清洗或以其它方式防止从一个测试携带到下一测试。因此，将可移除的 (且理想地一次性的）盖元件插入部1200结合到盖元件1000中可以消除或至少减小残渣 携带或交叉污染的风险，并且因此对于诸如PCR的应用来说可能是令人期望的。
[0154] 图7a和7b是盖元件的另一实施方式的示意图，其还示出了致动臂5110。盖元件本 体1100示出了具有盖元件插入部1200。图7a示出了处理模块5000,其中载玻片200被保 持在在支撑表面5100上的加热器垫5300上。在图7b中，载玻片200已经被移除，并且加热 器垫5300的表面5310和壁5320形成清洗凹部5500。因此，一旦已经在处理方案结束时移 除了载玻片200,则盖元件（或盖元件插入部）的第二表面可以浸没在清洗凹部5500内以 用于清洁。该清洁试剂可经由盖元件入口 1012/1012'分配并且通过出口 1022/1022'抽出。 可替换地，清洁试剂可以直接分配到清洗凹部5500中并且通过清洗凹部中的废物部（废液 管道，waste)(所述废物部垂置（plumbed)于仪器机载的废物接收部）或经由第二入口端口 (未示出）排出。在这样的布置中，盖元件插入部可以是半一次性的（semi-disposable)， 例如，它可以构造成每5个、10个、15个、20个或更多个方案进行更换。
[0155] 在优选实施方式中，处理模块5000进一步包括保持装置（参见例如图12)，该保 持装置被构造成在方案结束时在移除盖元件1000期间将载玻片200保持在支撑表面5100 上。对于克服可能由于保持残留于腔室内的试剂而在载玻片表面与盖元件/盖元件插入部 之间形成的粘滞力来说，基板保持装置可能是特别重要的。
[0156] 有利地，在载玻片位于仪器中时，图1至7的盖元件仅需要2个移动。一个移动将 盖元件施加于载玻片，并且另一个移动是从载玻片移除盖元件以提供入口，使得处理后的 载玻片可以被移除和/或新的载玻片被插入。使自动仪器内的机器人所需的移动的数量最 小化减少了完成用于特定样本的方案所需要的周转时间，并且减少了仪器复杂性。此外，在 一实施方式中，使用正压力将试剂强迫到腔室中，流体分配更快，因为可减少或省去腔室在 毛细作用下进行填充的等待时间。真空辅助填充还增加了样本处理的生产量。
[0157] 图8至15示出了根据本发明的另一方面的盖元件。图8示出了盖元件2000,类 似于盖元件1000,该盖元件2000具有第一端部2010、第二端部2020、第一表面2110和第 二表面2120。入口 2012朝向第一端部设置，并且出口 2022朝向第二端部设置。入口 2012 为通孔（未示出）的形式，出口 2022也是一样的。图9a和9b分别提供了盖元件2000的 端部截面视图和侧视图。入口轮廓可以变化，例如如图4a至4e中所示，使得可以由井接收 多个分配。分配喷嘴不需要接触入口。
[0158] 枢转轴线2500延伸通过盖元件，垂直于在第一端部与第二端部之间正交地延伸 的平面。设置有流体分配边缘2128,盖元件围绕该流体分配边缘枢转。图9c提供了盖元件 2000的仰视图，其中分配边缘2128是可见的。在使用中，当盖元件2000处于打开状态时， 试剂被分配到入口 2012中并且排到由分配边缘2128和载玻片200形成的界面。理想地， 当试剂被分配到入口中时，盖元件第二表面2120和载玻片200形成约10度的角度，但是也 可以考虑其他角度的开口。一旦流体被分配，则表面张力使得流体的被动运动稳定，同时盖 元件2000围绕分配边缘2128的枢转运动有助于试剂从分配边缘2128朝向出口 2022的移 动。当流体前缘在载玻片上扩展时，载玻片200与盖元件2000之间的毛细作用力稳定了流 体前缘，从而减少了气泡形成。
[0159] 类似于盖元件1000,盖元件2000提供了由空隙边界2122限定的空隙2124,所述 空隙具有朝向盖元件的第二端部的成型壁2126。成型壁2126改善了腔室的填充和排空性 能。图9c示出了通向空隙2124的入口 2012。大开口有助于避免气泡的形成，所述气泡阻 碍流体流动并且可不利地影响样本染色。第二表面2120围绕空隙边界2122的区域形成配 合面，当处于封闭状态时，该配合面形成密封面2130。在封闭状态中，盖元件2000和载玻 片200通常被夹持在一起持续一温育的时间段。在这种状态下，试剂也可通过在出口处施 加真空而移除。
[0160] 在现有技术的样本染色系统中，常见的问题是残渣和残留试剂在沿密封面形成的 腔室边界中的聚集。本发明中的成型边界壁1126将试剂朝向出口 2022引导，减少了残渣 聚集。应该理解的是，尽管出口 2022被示出为接触空隙壁2122,但是这种接触不是必要的。 相反，通向空隙的出口可设置在盖元件的更居中的位置，使得其通向空隙中的开口不与空 隙壁对齐。
[0161] 图8和9a_9c中的盖元件2000具有台肩2600,该台肩提供用于与处理模块的扭转 弹簧接合的表面，所述处理模块可与盖元件一起使用。该扭转弹簧确保了盖元件的正确倾 斜角度。结合图13对此进行进一步地描述。
[0162] 现在转到图10a-10d，以相对于载玻片200的各种设置示出了盖元件2000的简化 版本。在图l〇a中，载玻片200和盖元件2000位于打开位置中，在该打开位置中，盖元件 2000是倾斜的，其中分配边缘2128接触载玻片200。等分的试剂300被分配到入口 2012 中，并且盖元件2000在方向P上朝向封闭位置逐渐枢转，使得被分配的试剂300在载玻片 上扩展，如图l〇b中所示。优选地，根据试剂的流动性能主动地控制盖元件2000的枢转速 度。主动地控制枢转速度利用了载玻片200与盖元件2000之间的毛细作用力。理想地，当 盖元件2000处于封闭位置（图10c)中时，试剂已经被分配在整个载玻片表面上或者至少 分配在整个样本表面上。利用毛细作用主动地移送试剂使得在腔室内形成气泡的风险最小 化。
[0163] 在优选实施方式中，盖兀件的枢转动作通过自动样本处理仪器的控制器7060进 行控制。通常，控制器可访问预编程的枢转动作的数据库7126,对于多个不同试剂类型和/ 或采用各种试剂类型的方案来说，该数据库增强了或优化了载玻片200上的试剂流动。在 一些这样的方案中，控制器7060也可以被编程为通过盖兀件2000的轻微移动搅拌试剂。可 替换地/附加地，控制器可以操纵耦接于盖元件出口 2020的真空泵以施加真空，所述真空 在盖元件处于封闭状态的同时在腔室上抽取试剂或者从腔室排出试剂。真空泵也能够以在 腔室内引起流体搅动的方式操作。
[0164] 图10d和12示出了处于释放状态的盖元件，在该释放状态中，盖元件2000与载玻 片200分离（即，脱离）。在此状态下，仪器的机器人臂可在处理模块5000中装载或卸载载 玻片200,或者盖元件2000可以被清洁、移除或更换。在释放状态中清洁盖元件使得整个第 二表面2120 (包括空隙壁2122和顶板以及接触载玻片200的盖元件密封表面2130)被清 洁。这改善涉及在处于封闭构造的同时例如通过冲洗来清洁盖元件的方法，因为来自于其 它试剂的残渣可沿着在载玻片200与盖元件2000之间形成密封界面的"轨道"残留。在优 选实施方式中，在释放状态中清洁盖元件是通过样本处理仪器自动进行的，从而消除了在 将盖元件重新装载到仪器中之前对盖元件进行手动移除和清洗的耗时步骤。清洗试剂可从 盖元件排出并且进入仪器机载的废物接收部中，如果有危险的话，清洗试剂可被处理，并且 在某些实施方式中，清洗试剂可以再循环利用。
[0165] 现在，参考图11，示出了盖元件2000的示意图，盖元件的特征在于入口 2012、附接 有管2024的出口 2022,在优选实施方式中，所述管垂直于废物储存部。试剂通常通过诸如 FTP或BFR的机器人臂分配到入口中，并且沿朝向出口的箭头F的方向行进。设置在第一表 面2110中的销2550将盖构件2000与枢转臂5200耦接（也参见图13至15)。
[0166] 图12是用于处理生物样本（例如用于组织学染色、PCR等）的处理模块5000的 元件的示意图。盖元件2000在封闭状态中设置在载玻片200上，该载玻片具有带有条形码 的独特标识（unique identifier,唯一标识）区域210。理想地，处理模块5000结合于具有 读取器7068的自动样本处理仪器7000中，所述读取器用于读取独特标识并且使其与待在 由载玻片200承载的样本上进行的处理方案相关联。通常，读取器7068与控制器7060通 信，该控制器可访问数据库7126,该数据库包含方案信息，所述方案信息诸如待在方案中的 不同步骤分配的试剂的容积、盖元件被枢转以最大化地提高在载玻片上抽取特定试剂的毛 细作用的速度、试剂温育时间以及可选的温育温度、搅拌要求等。
[0167] 在优选实施方式中，仪器控制器7060控制枢转臂5200的操作以使盖元件2000围 绕分配边缘2128枢转，使盖元件在打开（图10a、10b)和封闭（图10c、图12)状态之间逐 步移动。理想地，枢转动作处于这样的速度下，该速度优化试剂从分配边缘在样本和载玻 片上的流动。利用载玻片200与空隙顶板2140之间的毛细增强了这种移动。至少部分地 取决于试剂的粘度而确定理想的枢转速度，但是理想的枢转速度也可能受到腔室的内部抛 光、涂层、和/或几何形状影响。
[0168] 在处理方案结束时，盖元件2000与载玻片分离，并且载玻片从处理模块移除。可 以通过将盖元件2000枢转至打开状态和/或通过将盖元件从载玻片200移位（或反之亦 然）使得它们在释放状态（图l〇d、图13)中被分离来实现分离。在任一情况下，残留在腔 室中的试剂可以产生粘滞力，必须要克服该粘滞力以使载玻片和盖元件2000分离。因此， 在优选实施方式中，处理模块5000提供了载玻片保持装置5400,载玻片保持装置被构造为 在盖元件2000与载玻片的分离期间将载玻片200保持在支撑表面5100上。在所示出的实 施方式中，载玻片保持装置5400是弹性元件，该弹性元件朝向支撑表面5100被偏压，使得 当盖元件2000处于封闭状态时，载玻片200的从盖元件下方突出的一部分被保持在载玻片 保持装置5400与支撑表面5100之间。但是，应理解的是，可考虑各种替代方式，例如将载 玻片保持在叉状物或围杆与支撑表面之间、磁性保持装置等。
[0169] 图13示出了图12的处理模块5000的侧视图。盖元件2000通过销2550耦接于 枢转臂5800。在将盖元件2000从释放状态移动到打开状态之前，与盖元件的台肩2600接 合的扭转弹簧5750确保了适当的倾斜定向，以准备用于接收试剂。当盖元件2000处于封 闭状态时，载玻片保持装置5400接触载玻片，并且载玻片保持装置克服在方案结束时当盖 兀件和载玻片分尚时可能存在的粘滞力将载玻片200保持就位。
[0170] 图14和15是根据本发明实施方式的处理模块的元件的示意图。支撑表面5100 上的载玻片200位于盖元件2000下方。支撑表面5100可以结合有定位元件，诸如销5110、 5112和5114,所述定位元件将基板引导就位和/或充当用于对不同宽度的基板进行加载 的参考点。盖元件2000通过销2550耦接于枢转臂5800。在远端处，枢转臂5800与开口 凸轮5700接触，开口凸轮围绕第二轴线枢转臂5600以使盖元件2000朝向或远离载玻片 200移位，并且因此，开口凸轮可操作以将盖元件移动到释放状态以及打开状态，其中盖元 件2000的分配边缘2128与载玻片接触。理想地，枢转臂（或其它致动机构）移动的速度 曲线（profile，分布）被优化，使得当载玻片200和盖元件2000分离时的移动比当盖元件分 配边缘与载玻片接触并从打开状态移动到封闭状态时所执行的移动更快。当盖元件2000 接近封闭状态时和当在打开时克服粘滞力时，速度被减小，因为在这些移动期间控制是最 重要的。
[0171] 为了将盖元件从打开状态倾斜到封闭状态，开口凸轮5700使枢转臂5800降低通 过"打开状态"点（通常在盖元件第二表面与载玻片之间形成大约10度），使得盖元件围绕 枢转轴线2550转动。枢转臂围绕枢转轴线5600的同时转动使盖元件枢转轴线2550朝向 载玻片移动，使得盖元件逐渐地接近封闭状态。
[0172] 有利地，在图14和15中所示的实施方式中，仅需要一个运动轴线来使盖元件在释 放、打开和封闭状态之间移动。这具有能够适应任何载玻片厚度的附加优点。但是，应理解 的是，也可使用利用枢转臂来使盖元件在封闭状态与打开状态之间枢转的其它结构。这可 以与例如线性驱动器组合，以升高和降低枢转臂，以使盖元件在释放状态与打开状态之间 移动。一旦封闭，夹持装置将盖元件和载玻片保持在一起，并处于封闭构造中，同时对试剂 进行温育。在所示出的实施方式中，夹持装置为弹簧5200的形式，但是也可使用用于致动 枢转臂的致动机构来主动地将盖元件和载玻片夹持于封闭状态中。
[0173] 在一个实施方式中，提供了湿气屏障（诸如图22中所示的屏障），例如为柔性裙部 或蒸气护罩的形式，以覆盖基板上的样本，以便在腔室被打开时防止样本干燥或脱水。理想 地，如果样本/试剂已被加温，则在打开腔室之前将该样本/试剂冷却到环境温度，以使样 本脱水的风险进一步最小化。湿气屏障可以被设置为盖元件2000的一部分，或设置为处理 模块5000的一部分。
[0174] 图16至22是根据本发明又一方面的盖元件的示意图。该盖元件包括入口 3012、 出口 3022、第一端部3010和第二端部3020。空隙3124由空隙壁3122界定，并且当盖元件 与载玻片200相接触时，表示为3130的第二表面的外部区域形成密封面（图17-21)。入口 轮廓可以变化，例如如图4a至4e所示，使得可由井接收多个分配。分配喷嘴不需要与入口 接触。
[0175] 图17中的等轴测视图示出了盖元件3000的第一表面3110(即顶部）连同具有标 识部分210的载玻片200,所述标识部分用于承载表示样本类型或所需方案、或样本的情况 或批次特性的独特标识。如图17所示，当盖元件3000放置在载玻片200上时，空隙3124 形成用于容纳分配到入口 3012中的试剂的腔室。在图17中，盖元件和载玻片处于打开状 态。图18以纵向截面示出了同一布置。
[0176] 优选地，入口适于接收试剂的多个分配以形成储存器3018,如图18中所示。在另 一布置中（未示出），能够存储多个单独试剂分配的试剂分配缓冲部可与入口 3012可密封 地耦接。分配缓冲部可包括桶状部，该桶状部可在分配位置与保持位置之间转动。当被转 动到分配位置时，所需要容积的试剂被释放到入口中并排到分配通道中，其中流体弯液面 使得试剂依靠毛细作用进入通道3300中的空间3500中。以这种方式利用分配缓冲部减少 了自动仪器内的BFR或FTP机器人所需的单独分配的数量。
[0177] 图19是示出根据本发明实施方式的流体分配特征3300的细节的放大截面视图。 在盖元件3000的使用期间，试剂被分配到入口 3012中并被保持在储存器3018中。储液 器3018中的流体通过入口孔3014并利用流体中的表面张力离开入口，填充流体分配通道 3300,所述流体分配通道在载玻片200的宽度上延伸，如图16中所示。在图19所示的实施 方式中，该通道具有光滑的阶梯形轮廓，该轮廓增加了朝向盖元件的第一端部的高度。这使 得通道3300能够在空间3500中保持一定容积的试剂，在从打开状态到封闭状态的移动期 间当该试剂在载玻片200上逐渐地扩展时，该一定容积的试剂提供流体前缘。
[0178] 在优选实施方式中，对于约130 μ 1的腔室容积来说，空间3500的高度约为2. 5mm。 阶梯形轮廓朝着如图所示的角度，其中α为大约15度，β为大约60度，并且Θ为约8度。 另外，成型空隙边界3126(图16)优选地具有大约9mm的半径。在提供出口 3022的情况下， 已发现通向空隙的具有约1. 3mm的直径的出口适于有效地从腔室排出试剂。
[0179] 保留在空间3500中的一定容积的试剂与分配通道3300和载玻片200两者接触。 通道3300的形状被成型为使得流体内的表面张力防止其泄漏到通道之外以及泄漏到载玻 片上。在优选实施方式中，盖元件3000设置有侧壁3400,该侧壁也形成流体分配特征的一 部分。侧壁3400完成空间3500的边界，流体壁形成在该边界内。
[0180] 横过腔室的宽度的通道的该布置提供了这样的结构，即，该结构有助于通过将载 玻片200和盖元件3000滑动地移动成重叠接合而在载玻片200上分配试剂。在一实施方 式中，这是通过在盖元件3000被保持静止的同时沿方向S移动载玻片200、由此使得通道 3300和空间3500中的液体沿载玻片表面在方向F上进行毛细作用来实现的。可替换地，在 载玻片200保持静止的同时，盖元件3000可以在方向Μ上移动。这还具有如下效果：沿载 玻片表面在方向F上抽吸分配通道3300和空间3500中的流体。因此，在一个实施方式中， 试剂通过载玻片和盖元件3000从打开状态（图17、18)到封闭状态（图20、21)的相对运 动而被分配在载玻片200的表面上。这种方法在下文中被称为"打开"分配。
[0181] 优选地，根据试剂的流动性能主动地控制封闭的速度。具有较高粘度的试剂需要 较慢的封闭速度，从而在封闭期间产生的剪切力不能克服将流体壁保持在空间3500内的 毛细作用力/表面张力，其中当流体壁在载玻片200上被抽吸时，流体壁提供流体前缘。以 这种方式分配试剂使得在腔室3124内形成气泡的风险最小化。
[0182] 在一实施方式中，盖元件3000和/或载玻片200的滑动动作通过先前所讨论类型 的自动样本处理仪器7000的控制器7060控制。通常，控制器可访问与由该仪器执行的方 案中所采用的各种试剂相对应的预编程滑动曲线的数据库7126。因此，控制器7060被构造 成控制致动器的操作，该操作优化了在载玻片表面上的试剂流动。这种控制器的实例在图 25中示出。在一些方案中，控制器也可以被编程为通过使得盖元件或载波片在处于封闭状 态的同时进行较小运动而搅动试剂。
[0183] 控制器7060在图25中示意性地示出，并且包括处理器7090,当执行计算机程序代 码时，该处理器经由通信基础设施7096与用于存储计算机程序代码的第一存储装置7092 以及用于存储由处理器7090产生的数据的第二存储装置7094通信。显示界面7098和相 应的显示器7100使得用户能够与控制器7060交互。
[0184] 控制器7060还包括驱动器模块7102至7112,以用于控制设备7000的操作所需 要的马达、泵、扫描器/读取器、热交换器和其它装置7114-7124。处理方案（包括染色方 案（例如待由BFR7014和FTP机器人7028分配到载玻片的试剂的顺序以及相应的温育时 间））被存储在可经由通信基础设施7096由处理器7090访问的方案数据库7126中，使得 处理器7090能够操作BFR7014和FTP机器人7028以在载玻片处理站以所需的速度将试剂 分配到基板。
[0185] 在另一实施方式中，在盖兀件3000和载玻片200处于封闭状态的同时，流体被分 配。该方法在下文中被称为"封闭"分配，并且适用于多种水性流体。封闭分配依赖于液体 的毛细作用、而不是由载玻片或盖元件的移动所引起的扩散作用，以用于将试剂分配到载 玻片上。
[0186] 在打开分配方法和封闭分配方法两者中，必要的是使由盖元件3000和载玻片200 形成的腔室连通于大气。在图示的实施方式中，该连通经由出口 3022提供，所述出口还可 经由阀或螺线管（未示出）耦接于用于从腔室中排空试剂的真空源。但是，应理解的是，可 不需要提供盖元件3000中的出口 3022。相反，可在封闭状态下保持载玻片200与盖元件第 二端部3020之间的间隙，使得腔室未被完全封闭。以这种方式省略出口 3022并且替代地 提供载玻片与盖元件之间的间隙来使得腔室直接连通于大气简化了盖元件的设计和制造， 但是代价是真空耦接位置。
[0187] 在样本处理方案中的试剂分配步骤之后可进行第二试剂的分配。在这之前可通过 在出口 3022处连接真空来排空腔室。排空可以通过成型空隙边界3126(图16)增强，这有 助于试剂从密封面3122的边缘排空。
[0188] 在优选实施方式中，盖元件3000设置有湿气屏障3900,以便一旦试剂已被分配在 载玻片200上且盖元件已经移动到打开状态，控制或限制湿气从样本蒸发。在图22中示出 了物理护罩3900形式的湿气屏障的实例。以这种方式的护罩的设置限制了一旦腔室已打 开可从组织样本消散的湿气的量。在图22所示的实施方式中，湿气屏障3900适于覆盖载 玻片的整个长度。但是，这可以不是必须的。在载玻片200上仅部分地延伸的湿气屏障可 足以将蒸发限制到这样的程度，即，其在试剂施加期间和/或在样本被盖上盖玻片并被发 送以用于进一步处理之前保持了样本的完整性。
[0189] 期望的是，湿气屏障3900不干扰载玻片上的样本。因此，图22中的湿气屏障3900 包括基本上刚性的罩盖，该罩盖具有支撑罩盖顶部的壁部3910。前部3920可以是开放的或 封闭的。但是应该理解的是，湿气屏障3900不必须是刚性或半刚性的结构。相反，它可以 是当处于打开结构时在载玻片上延伸的柔性的裙部或裙缘。此外，应理解的是，在某些实施 方式中，湿气屏障可以形成与盖元件一起使用的处理模块（而不是形成盖元件本身）的一 部分，或者可以附接于所述处理模块（而不是形成盖元件本身）。在湿气屏障是柔性的情况 下，期望湿气屏障被支撑，从而在湿气屏障与载玻片上的样本之间保持间隙，以便不污染或 破坏样本。在又一些实施方式中，湿气屏障可以是由气体或雾化水或其它合适流体构成的 蒸气护罩，以便一旦已经从腔室排出，则保持样本内的湿度。
[0190] 图23示出了适于与盖元件3000 -起使用的处理模块5000,在该处理模块中，线 性致动器5900使盖元件在载玻片200上从打开状态滑动、并进入封闭状态以将分配到入口 3012中的试剂分配到由载玻片承载的样本上。
[0191] 在各个方面中，本发明的盖元件可适于允许腔室内的流体的搅拌。搅动可以是令 人期望的，以促进流体分子在腔室中的运动，从而在载玻片的表面（支撑待处理的样本）与 流体分子之间存在有效的交换。因此，流体的搅动可以导致更有效的处理，但在腔室内具有 更小的试剂容积。对于处理方案中的特定步骤来说，搅拌还可以提高反应速度，从而减少步 骤之间的周转时间。另外，腔室内的流体的搅动可以通过使气泡在腔室内移动而减少气泡 的冲击，确保了样本的每个表面均在培育时间段期间暴露于试剂流体。搅动可使用各种手 段实现，所述各种手段包括施加于入口端口和/或出口端口的正压力和/或负压力、从入口 端口和/或出口端口引入和/或抽出流体、或有助于流体经由入口端口和/或出口端口流 动以产生足以促进流体搅动的湍流的其它这种装置。
[0192] 此外，流体搅动可以减少气泡的存在而产生的染色缺陷，提高试剂的在整个腔室 的均匀性，使"死区"最小化，便于就地（in situ，在原地）清洁和/或清洗盖元件的表面。 流体在腔室内的移动可以通过腔室壁的成型几何形状（例如，如参考图1所描述的）而被 增强。该成型形状可以朝向盖元件的入口端设置以增强流体流动，并且当朝向出口端设置 时可以改善流体从腔室的排出，使得残留的残渣最少。可替换地/附加地，腔室的一端或两 端可由空隙壁限定，所述空隙壁形成锥形的或弯曲的端壁。另外，可期望在空隙顶板上提供 修整部，该修整部能够增强试剂在腔室内的扩展。修整部可由纹理构成，所述纹理诸如为例 如位于形成空隙顶板的第二表面中的皱纹、蚀刻、凹陷或箭头轮廓。倾斜空隙顶板或弯曲空 隙顶板或者在顶板内提供波纹部也可以增强流体流动。可替换地/附加地，空隙顶板和/ 或空隙壁可以被涂覆或处理成具有增强流体流动的材料修整部。
[0193] 本发明的各种特征形成盖元件，所述盖元件使用于执行由仪器7000采用的类型 的处理方案的步骤所需要的试剂量最小化。理想地，本发明的各个方面促进了由盖元件 形成的有效反应腔室，该腔室的容积小到120至135 μ 1。但是，也可考虑封闭的容积小到 30 μ 1。在一些反应中，可能必须提供具有例如高达200 μ 1的封闭容积的更大反应腔室。
[0194] 在一个或多个实施方式中，对分配到入口中的试剂进行液位感测可能是令人期望 的。液位感测可以使用探测器接触技术和/或通过监测分配探测器末端处的电容或压力的 变化来执行。可替换地，也可采用光学液位感测系统和超声系统。在入口处、在腔室中和/ 或通过出口所获得的试剂容积的测量可以通过自动仪器7000机载的控制器7060进行比 较，以便对根据所执行的方案的数量所计算的分配容积进行交叉检查。然后，该交叉检查可 用于机载地存储在自动仪器上的试剂进行库存控制。
[0195] 尽管本文示出的各种盖元件实施方式仅呈现一个出口，但是应该理解的是，可以 提供多个出口。但是，在真空被施加以增强处理腔室内的流体运动（包括搅动）和/或从 腔室排出试剂的情况下，对于每个出口来说需要单独的真空源。因此，在设计根据本发明的 盖元件时，技术人员将对复杂性和价值与性能进行平衡。尽管所述一个或多个出口中的每 一个均可耦接于真空源，利用强迫压力分配（图1至3)和毛细分配的实施方式要求腔室连 通于大气。因此，出口与真空源和通向大气的通气部可互换地耦接。
[0196] 在腔室的填充期间使用真空可以降低在腔室内形成气泡的可能性。此外，使用真 空从腔室排出流体降低了在多个试剂分配之间残渣残留在腔室内的可能性。使用真空从腔 室排出试剂的另一优点是可使用更少的试剂，因为在施加第二试剂之前将腔室排空使混合 的风险最小化。
[0197] 理想地，自动仪器控制器7060访问方案信息的数据库7128,该数据库用于控制一 个或多个真空源来施加正确大小和持续时间的真空，取决于所使用的试剂（例如粘性或水 性）和/或样本类型或截面厚度（例如，皮肤样本或细胞学样本的厚度范围可以为从lym 至15 μ m，优选地为3 μ m至5 μ m)。
[0198] 应该注意的是，虽然在示出的实施方式中入口开口设置在盖元件的第一（即顶 部）表面上，但是入口可以任何定向形成在盖元件本体中，并且可以在任何表面上通出盖 元件。此外，应注意的是，虽然每个实施方式均被示出为具有一个入口，但是也可考虑提供 多个入口。类似地，如上所述，也可考虑多个出口。还可理解的是，虽然所示的实施方式示 出了在第一（即顶部）表面和前表面（图1)上通出盖元件的出口，但是那些出口也可在任 何表面上通出盖元件。出口开口的位置可受到耦接部和/或导管的位置影响，所述耦接部 和/或导管将出口连接于真空源和/或阀或螺线管，出口通过所述真空源和/或阀或螺线 管与真空源耦接和/或连通到大气。另外，虽然不是必要的，将出口定位成与盖元件内的空 隙边界接触可改善试剂从腔室中的排出。
[0199] 在整个本说明书中，参考被保持在基本上水平定向中的载玻片描述了所示出的实 施方式。但是可以理解的是，水平定向不是必须的，并且支撑表面可以一倾斜度支撑载玻 片。此外，从流体从盖元件的第一端部朝向第二端部纵向地扩展的方面描述了本发明。但是 应当理解的是，盖元件可被构造成用于在采用更宽流体前缘的载玻片上的横向流体流动， 但是在这种构造中，气泡形成的风险可能更高。还应注意到的是，根据本发明实施方式的载 玻片处理不必局限于以水平定向进行处理。
[0200] 优选地，当本发明的盖元件由自动样本处理仪器使用时，每个正被处理的载玻片 都包含诸如条形码或RFID标签的独特标识，所述独特标识表示样本类型和待在样本上执 行的方案中的一个或多个。所述信息由仪器中的读取装置检测，并且被用来根据需要的方 案来安排仪器内的BFR和FTP机器人的分配动作。
[0201] 在本说明书（包括权利要求书）中使用术语"包括"、"包含"、"含有"或"具有"的 情况下，它们应被解释为说明存在所陈述的特征、整体、步骤或部件，但不排除存在一个或 多个其它特征、整体、步骤或部件或其组合。
[0202] 应理解的是，在不脱离如在所附权利要求中所限定的本发明范围的情况下，可对 前面所描述的部件进行各种变型、添加和/或更改。
【权利要求】
1. 一种用于基板的盖元件，所述基板用于支撑生物样本，所述盖元件包括： a. 相对的第一端部和第二端部； b. 相对的第一表面和第二表面； c. 位于所述第二表面中的空隙，当所述空隙与基板并置时形成腔室；以及 d. 流体入口，朝向所述第一端部并与所述空隙流体连通； 其中，所述空隙由空隙壁界定，所述空隙壁具有用于增强所述腔室内的流体移动的一 个或多个成型区域。
2. 根据权利要求1所述的盖元件，进一步包括朝向所述第二端部并与所述空隙流体连 通的流体出口，并且流体能通过所述流体出口被抽出。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的盖元件，其中，所述一个或多个成型区域包括倒 圆的角部，所述倒圆的角部将所述空隙的侧壁与所述盖元件的端壁连接以促进所述腔室内 的流体流动。
4. 根据权利要求1或权利要求2所述的盖元件，其中，所述一个或多个成型区域包括倒 圆的锥形部，所述倒圆的锥形部将所述空隙的侧壁与所述盖元件的端壁连接以促进所述腔 室内的流体流动。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，其中，所述一个或多个成型区域包括倒 圆的檐口，所述倒圆的檐口将所述空隙的壁与所述盖元件的所述第二表面中的空隙顶板连 接。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，其中，所述腔室当封闭时的容积为30至 200 μ 1，优选地为50至150 μ 1，更优选地为约100 μ 1至约125 μ 1。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，其中，所述腔室的高度为50至200 μ m， 优选地为100至150 μ m。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，其中，所述第二表面中的空隙顶板具有 被构造成增强试剂从所述入口到所述出口的扩展的修整部。
9. 根据权利要求8所述的盖元件，其中，所述修整部为从包括以下项目的组中选择的 纹理：蚀刻的、皱纹的、凹陷的、倾斜的、弓状的和波纹状的。
10. 根据权利要求8或权利要求9所述的盖元件，其中，所述修整部是所述空隙顶板和 /或空隙壁的至少部分上的材料修整部或涂层。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，包括位于所述入口处的储存部，所述储 存部的容积足以容纳待分配到所述腔室中的用于处理方案中的一步骤的一等分或多等分 的流体。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，所述盖元件在处理方案期间适于被保 持为与所述基板并置。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，其中，所述盖元件是一次性的。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，其中，所述盖元件由至少两个部件形 成，所述至少两个部件包括盖元件本体和盖元件插入部，并且其中，所述盖元件插入部被构 造成与所述基板一起形成所述腔室。
15. 根据权利要求14所述的盖元件，其中，所述盖元件插入部是一次性的。
16. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，进一步包括湿气屏障，所述湿气屏障被 构造成用于减少位于与所述盖元件一起使用的基板上的样本的变干。
17. 根据权利要求16所述的盖元件，其中，所述湿气屏障是材料护罩，所述材料护罩适 于覆盖但不接触所述载玻片上的样本。
18. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，进一步包括位于所述入口处的引导装 置，所述引导装置被构造成将流体引导到所述入口中。
19. 根据权利要求18所述的盖元件，其中，所述引导装置包括颈部，所述颈部的形状形 成为容纳相应形状的分配探测器末端。
20. 根据权利要求19所述的盖元件，其中，所述颈部具有朝向所述第二表面减小的锥 形部。
21. 根据权利要求18至20中任一项所述的盖元件，其中，所述引导装置被构造成与分 配探测器末端形成适贴配合。
22. 根据权利要求18至21中任一项所述的盖元件，其中，所述引导装置具有足以接收 分配探测器末端并与所述分配探测器末端形成密封的顺应性。
23. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件，包括设置成与所述入口流体连通的分 配边缘，其中，在使用中，所述盖元件适于围绕所述分配边缘枢转，并且其中，所述枢转运动 导致所述入口中的流体从所述分配边缘朝向所述出口移动。
24. 根据权利要求23所述的盖元件，其中，所述盖元件进一步适于围绕一轴线枢转，所 述轴线延伸通过所述盖元件并且垂直于在所述第一端部与所述第二端部之间正交地延伸 的平面，其中，围绕所述轴线枢转使得所述盖元件倾斜。
25. 根据权利要求1至22中任一项所述的盖元件，包括流体分配特征，所述流体分配特 征被构造成将流体从所述入口分配到所述腔室的至少一宽度上。
26. 根据权利要求25所述的盖元件，其中，所述流体分配特征被构造成在所述盖元件 和所述基板从打开状态到封闭状态的相对滑动移动期间分配流体，从而沿基板表面从所述 分配特征抽出流体，其中在所述打开状态中，所述样本位于所述腔室的外部，在所述封闭状 态中，所述盖元件覆盖所述基板上的所述样本的至少一部分。
27. 根据权利要求25所述的盖元件，其中，所述流体分配特征被构造成在封闭状态中 分配流体，在所述封闭状态中，所述盖元件覆盖所述基板上的所述样本的至少一部分，其 中，所述分配利用毛细作用沿基板表面将流体从所述分配特征抽出。
28. 根据权利要求23至27中任一项所述的盖元件，其中，所述流体分配特征包括跨越 所述腔室的宽度的通道。
29. 根据权利要求28所述的盖元件，其中，所述通道具有阶梯形轮廓，所述阶梯形轮廓 的高度朝向所述盖元件的所述第一端部增加。
30. 根据权利要求28或权利要求29所述的盖元件，其中，所述通道被构造成储存来自 于所述入口的一容积的流体，所述容积的流体提供流体前缘，所述流体逐渐地扩散到所述 基板上。
31. 根据权利要求26至30中任一项所述的盖元件，进一步包括滑动引导装置，所述滑 动引导装置被构造成在所述盖元件和所述基板在所述打开状态与所述封闭状态之间的相 对滑动移动期间引导所述基板。
32. 根据权利要求23至31中任一项所述盖元件，包括湿气屏障，所述湿气屏障被构造 成用于减少位于与所述盖元件一起使用的基板上的样本的变干。
33. 根据权利要求32所述的盖元件，其中，所述湿气屏障是材料护罩，所述材料护罩适 于覆盖但不接触所述载玻片上的样本。
34. -种用于生物样本的处理模块，所述处理模块包括： a. 根据前述权利要求中任一项所述的盖元件； b. 支撑表面，用于其上具有生物样本的基板；以及 c. 夹持装置，用于将所述盖元件以与所述基板并置的方式能释放地保持持续一温育时 间段。
35. 根据权利要求34所述的处理模块，其中，所述夹持装置施加3N至300N的夹持力， 优选地施加10N至250N的夹持力，以在处理方案期间将所述盖元件保持为与所述基板并 置。
36. 根据权利要求33或权利要求34所述的处理模块，其中，所述支撑表面包括热交换 器，所述热交换器被构造成在处理方案期间控制位于所述基板上的生物样本的温度。
37. 根据权利要求34至36中任一项所述的处理模块，包括机器人，所述机器人被构造 成将所述基板和所述盖元件中的一个或两个定位在所述处理模块中。
38. 根据权利要求37所述的处理模块，其中，所述机器人还被构造成在处理方案期间 将试剂分配到所述盖元件的入口中。
39. 根据权利要求34至38中任一项所述的处理模块，包括耦接部，所述耦接部用于将 所述盖元件的一个或多个出口能互换地连接于通向大气的通气部以及相应的一个或多个 负压力源。
40. 根据权利要求39所述的处理模块，其中，所述一个或多个负压力源中的每个均产 生介于-2kPa与-15kPa之间的受控真空。
41. 根据权利要求39或权利要求40所述的处理模块，其中，所述一个或多个负压力源 由控制器装置控制，所述控制器装置被编程为施加持续时间为1000ms至5000ms的负压力， 并且优选地施加持续时间为约2000ms至3000ms的负压力。
42. 根据权利要求34至41中任一项所述的处理模块，进一步包括基板保持装置，所述 基板保持装置被构造成在所述腔室的打开期间将所述基板保持在所述支撑表面上。
43. 根据权利要求34至42中任一项所述的处理模块，其中，所述夹持装置包括弹性元 件，所述弹性元件被偏压以将所述盖元件保持成与所述基板并置。
44. 根据权利要求34至43中任一项所述的处理模块，其中，所述处理模块被构造成与 自动样本处理仪器一起使用，所述自动样本处理仪器包括在所述仪器的控制器的控制下能 独立地操作的多个处理模块。
45. 根据权利要求44所述的处理模块，其中，夹持装置、热交换器、机器人、负压力源和 流体分配器中的一个或多个的操作处于所述仪器控制器的控制之下。
46. 根据权利要求34至45中任一项所述的处理模块，进一步包括枢转装置，所述枢转 装置被构造成使所述盖元件围绕所述盖元件上的分配边缘枢转，使得所述入口中的流体从 所述分配边缘朝向所述出口移动，并且其中，所述枢转装置用于使所述盖元件枢转到打开 状态和封闭状态，在所述封闭状态中，所述盖元件和所述基板并置以形成腔室。
47. 根据权利要求46所述的处理模块，其中，所述枢转装置包括枢转臂，所述枢转臂用 于将所述盖元件定位在所述打开状态中，其中，所述盖元件的所述第一端部的分配边缘与 所述基板相接触，并且所述第二表面相对于所述基板以1至20度的角度设置。
48. 根据权利要求47所述的处理模块，其中，所述枢转臂用于将所述盖元件定位在所 述打开状态中，使得所述基板和所述第二表面以约10度的角度设置，以在所述盖元件的入 口中接收一等分的流体。
49. 根据权利要求48所述的处理模块，其中，所述枢转臂用于将所述模块设置在释放 状态中，在所述释放状态中，所述盖元件和所述基板脱离。
50. 根据权利要求49所述的处理模块，其中，所述枢转臂用于使得所述盖元件围绕倾 斜轴线倾斜，所述倾斜轴线延伸通过所述盖元件并且垂直于在所述第一端部与所述第二端 部之间正交地延伸的平面。
51. 根据权利要求50所述的处理模块，进一步包括用于围绕倾斜入口偏压所述盖元件 的倾斜方向的倾斜偏压装置。
52. 根据权利要求46至51中任一项所述的处理模块，进一步包括用于将所述盖元件的 第二表面暴露于清洗试剂的清洗凹部。
53. 根据权利要求52所述的处理模块，其中，所述支撑表面的形状形成为容纳其上具 有样本的基板，并且在没有基板的情况下形成所述清洗凹部。
54. 根据权利要求46至53中任一项所述的处理模块，其中，所述枢转装置用于搅动所 述腔室内的试剂。
55. 根据权利要求34至54中任一项所述的处理模块，进一步包括用于使所述盖元件和 所述基板在打开状态与封闭状态之间滑动地移动的致动器，在所述打开状态中，所述样本 未被所述盖元件覆盖，在所述封闭状态中，所述样本的至少一部分被覆盖在由所述盖元件 和所述基板形成的腔室中。
56. 根据权利要求46至55中任一项所述的处理模块，进一步包括湿气屏障，所述湿气 屏障被构造成当所述基板上的样本未被所述盖元件覆盖时减少所述样本的变干。
57. 根据权利要求56所述的处理模块，其中，所述湿气屏障包括材料护罩，所述材料护 罩适于覆盖但不接触所述载玻片上的样本。
58. -种用于基板的盖元件，所述基板支撑生物样本，所述盖元件包括： a. 相对的第一端部和第二端部； b. 相对的第一表面和第二表面； c. 位于所述第二表面中的空隙，当所述空隙与基板并置时形成腔室； d. 流体入口，朝向所述第一端部并与所述空隙流体连通； e. 流体出口，朝向所述第二端部并与所述空隙流体连通；以及 f. 引导装置，位于所述入口处，被构造成将流体引导到所述入口。
59. 根据权利要求58所述的盖元件，其中，所述引导装置包括颈部，所述颈部的形状形 成为容纳相应形状的分配探测器末端。
60. 根据权利要求59所述的盖元件，其中，所述颈部具有朝向所述第二表面减小的锥 形部。
61. 根据权利要求59或权利要求60所述的盖元件，其中，所述引导装置被构造成与所 述分配探测器末端形成适贴配合。
62. 根据权利要求59至61中任一项所述的盖元件，其中，所述颈部具有足以接收所述 分配探测器末端并与所述分配探测器末端形成密封的顺应性。
63. -种用于使用根据权利要求58至62中任一项所述的盖元件通过一种或多种试剂 温育生物样本的方法，包括以下步骤： a. 在基板上提供所述样本； b. 定位所述基板和所述盖元件，以形成所述腔室； c. 将分配探测器末端定位成与所述流体入口配合接触；以及 d. 通过力将第一容积的第一试剂驱动到所述入口中，所述力足够用于使所述第一试剂 基本覆盖所述基板上的所述样本。
64. 根据权利要求63所述的方法，其中，通过耦接于所述分配探测器末端的正压力泵 强迫所述第一试剂进入所述入口中，并且其中，所述正压力泵是从包括以下项目的组中选 择的： a. 注射泵；以及 b. 齿轮泵。
65. -种用于使用根据权利要求58至62中任一项所述的盖元件通过一种或多种试剂 温育生物样本的方法，包括以下步骤： a. 在基板上提供所述样本； b. 定位所述基板和所述盖元件，以形成所述腔室； c. 定位分配探测器末端以将试剂分配到所述流体入口中；以及 d. 将至少第二容积的第二试剂分配到所述入口中。
66. 根据权利要求63至65中任一项所述的方法，包括以下步骤：在所述出口处施加负 压力，以将腔室内的试剂朝向所述出口抽出。
67. 根据权利要求63至66中任一项所述的方法，其中，所述第一试剂是高价值试剂。
68. 根据权利要求63至67中任一项所述的方法，其中，所述第二试剂为低价值试剂。
69. 根据权利要求63至68中任一项所述的方法，包括以下步骤：倾斜所述盖元件以提 升所述出口，从而限制或阻止试剂从所述入口释放到所述腔室中。
70. -种用于基板的盖元件，所述基板支撑生物样本，所述盖元件包括： a. 相对的第一端部和第二端部； b. 相对的第一表面和第二表面； c. 位于所述第二表面中的空隙，当所述空隙与基板并置时形成腔室； d. 流体入口，朝向所述第一端部并与所述空隙流体连通； e. 流体出口，朝向所述第二端部并与所述空隙流体连通；以及 f. 分配边缘，设置成与所述入口流体连通； 其中，所述盖元件适于围绕所述分配边缘枢转，并且其中，在使用中，所述枢转运动导 致所述入口中的流体从所述分配边缘朝向所述出口移动。
71. 根据权利要求70所述的盖元件，进一步包括湿气屏障，所述湿气屏障被构造成减 少位于与所述盖元件一起使用的基板上的样本的变干。
72. 根据权利要求70或权利要求71所述的盖元件，进一步包括位于所述入口处的储存 部，所述储存部的容积足以容纳一等分或多等分的试剂。
73. -种用于生物样本的处理模块，所述处理模块包括： a. 根据权利要求70至72中任一项所述的盖元件； b. 支撑表面，用于其上具有生物样本的基板；以及 c. 枢转装置，所述枢转装置被构造成使所述盖元件围绕所述分配边缘枢转，使得流体 从所述入口沿所述基板从所述分配边缘朝向所述出口移动； 其中，所述枢转装置用于使所述盖元件枢转到打开状态和封闭状态，在所述封闭状态 中，所述盖元件和基板并置以形成腔室。
74. 根据权利要求73所述的处理模块，其中，所述枢转装置包括枢转臂，所述枢转臂用 于将所述盖元件定位在所述打开状态中，其中，所述盖元件的所述第一端部的分配边缘与 所述基板相接触，并且所述第二表面相对于所述基板以1至20度的角度设置。
75. 根据权利要求74所述的处理模块，其中，所述枢转臂用于将所述盖元件定位在所 述打开状态中，使得所述基板和所述第二表面以约10度的角度设置，以在所述盖元件入口 中接收一等分的流体。
76. 根据权利要求74或权利要求75所述的处理模块，其中，所述枢转装置包括枢转臂， 所述枢转臂用于将所述模块设置在释放状态中，在所述释放状态中，所述盖元件和所述基 板脱离。
77. 根据权利要求75或76所述的处理模块，其中，所述枢转臂进一步用于使得所述盖 元件围绕倾斜轴线倾斜，所述倾斜轴线延伸通过所述盖元件并且垂直于在所述第一端部与 所述第二端部之间正交地延伸的平面。
78. 根据权利要求77所述的盖元件，进一步包括用于围绕倾斜入口偏压所述盖元件的 倾斜方向的倾斜偏压装置。
79. 根据权利要求73至78中任一项所述的处理模块，进一步包括基板保持装置，所述 基板保持装置被构造成在所述盖元件和所述基板的分离期间将所述基板保持在所述支撑 表面上。
80. 根据权利要求79所述的处理模块，其中，所述基板保持装置包括弹性元件，所述弹 性元件被构造为通过力将所述基板能释放地保持在所述支撑表面上，所述力足以在分离期 间克服所述盖元件与所述基板之间的粘滞力。
81. 根据权利要求73至80中任一项所述的处理模块，进一步包括夹持装置，所述夹持 装置用于将所述盖元件能释放地保持在所述封闭状态中。
82. 根据权利要求73至81中任一项所述的处理模块，进一步包括用于将所述盖元件的 第二表面暴露于清洗试剂的清洗凹部。
83. 根据权利要求82所述的处理模块，其中，所述支撑表面的形状形成为容纳其上具 有样本的基板，并且在没有基板的情况下形成所述清洗凹部。
84. 根据权利要求73至83中任一项所述的处理模块，进一步包括湿气屏障，所述湿气 屏障被构造成减少位于与所述盖元件一起使用的基板上的样本变干。
85. 根据权利要求73至84中任一项所述的处理模块，其中，所述枢转装置用于搅动所 述腔室内的试剂。
86. 根据权利要求73至85中任一项所述的处理模块，包括耦接部，所述耦接部用于将 所述盖元件的一个或多个出口能互换地连接于一个或多个相应的负压力源，所述一个或多 个相应的负压力源中的每一个均用于产生介于_2kPa与-15kPa之间的受控真空。
87. 根据权利要求86所述的处理模块，其中，负压力源被构造成施加持续时间为 1000ms至5000ms的负压力，并且优选地施加持续时间为约2000ms至3000ms的负压力。
88. -种用于使用根据权利要求73至87中任一项所述的处理模块通过一种或多种试 剂温育生物样本的方法，包括以下步骤： a. 在基板上提供所述样本； b. 将所述基板和所述盖元件定位在打开状态中，在所述打开状态中，所述盖元件是成 角度的，使得所述分配边缘接触所述基板； c. 将第一试剂分配到所述入口中；以及 d. 将所述盖元件朝向所述封闭状态枢转，所述枢转动作使得被分配的试剂基本上覆盖 所述基板上的所述样本。
89. 根据权利要求88所述的方法，其中，所述枢转动作以一速度被控制，所述速度增强 所述试剂的毛细流动以基本上覆盖所述基板上的所述样本。
90. 根据权利要求88或权利要求89所述的方法，其中，所述枢转动作通过控制器根据 预编程的枢转动作进行控制，对于用于处理样本的多种试剂和/或多个方案，所述预编程 的枢转动作增强试剂在所述基板上流动。
91. 根据权利要求88至90中任一项所述的方法，包括以下步骤：在所述出口处施加负 压力以将所述腔室内的试剂朝向所述出口抽出。
92. 根据权利要求88至91中任一项所述的方法，包括以下步骤：在所述出口处施加负 压力以排空所述腔室。
93. 根据权利要求88至92中任一项所述的方法，包括以下步骤：从所述支撑表面移除 所述载玻片以及将所述盖元件的所述第二表面浸入清洗试剂中。
94. 根据权利要求88至93中任一项所述的方法，包括以下步骤：当所述盖元件未处于 封闭状态中时对所述样本加护罩。
95. 根据权利要求88至94中任一项所述的方法，进一步包括搅动所述腔室内的试剂。
96. -种用于支撑生物样本的基板的盖元件，所述盖元件包括： a. 相对的第一端部和第二端部； b. 相对的第一表面和第二表面； c. 位于所述第二表面中的空隙，与所述基板一起形成腔室； d. 流体入口，朝向所述第一端部并与所述空隙流体连通；以及 e. 流体分配特征，流体从所述流体分配特征分配； 其中，所述流体分配特征被构造成将流体从所述入口分配到所述基板的至少一宽度 上。
97. 根据权利要求96所述的盖元件，其中，所述流体分配特征被构造成在所述盖元件 和所述基板从打开状态到封闭状态的相对滑动移动期间分配流体，从而沿所述基板从所述 流体分配特征抽出流体，其中在所述打开状态中，所述样本位于所述腔室的外部，在所述封 闭状态中，所述盖元件覆盖所述基板上的所述样本的至少一部分。
98. 根据权利要求96所述的盖元件，其中，所述流体分配特征被构造成在封闭状态中 分配流体，在所述封闭状态中，所述盖元件覆盖所述基板上的所述样本的至少一部分，其 中，所述分配利用毛细作用沿基板表面将流体从所述流体分配特征抽出。
99. 根据权利要求96至98中任一项所述的盖元件，其中，所述流体分配特征包括跨越 所述腔室的宽度的通道。
100. 根据权利要求99所述的盖元件，其中，所述通道具有阶梯形轮廓，所述阶梯形轮 廓的高度朝向所述盖元件的所述第一端部增加。
101. 根据权利要求99或权利要求100所述的盖元件，其中，所述通道被构造成储存来 自于所述入口的一容积的流体，所述容积的流体提供流体前缘，所述流体前缘逐渐地扩散 到所述基板上。
102. 根据权利要求96至101中任一项所述的盖元件，包括朝向所述盖元件的第二端部 的流体出口，并且流体能通过所述流体出口被抽出。
103. 根据权利要求96至102中任一项所述的盖元件，进一步包括滑动引导装置，所述 滑动引导装置被构造成在所述盖元件和所述基板在打开状态与封闭状态之间的相对滑动 移动期间引导所述基板。
104. 根据权利要求96至103中任一项所述的盖元件，包括湿气屏障，所述湿气屏障被 构造成用于减少位于与所述盖元件一起使用的基板上的样本的变干。
105. 根据权利要求104所述的盖元件，其中，所述湿气屏障是材料护罩，所述材料护罩 适于覆盖所述载玻片上的所述样本但不接触所述样本。
106. -种用于使用根据权利要求96至105中任一项所述的盖兀件通过一种或多种试 剂温育生物样本的方法，包括以下步骤： a. 在基板上提供所述样本； b. 将所述基板和所述盖元件定位在打开状态中，在所述打开状态中，所述基板中的至 少一端部设置成在流体分配特征的区域中与所述盖元件的所述第二表面并置； c. 将试剂分配到所述入口中并利用毛细作用在基板上抽吸试剂。
107. 根据权利要求106所述的方法，包括以下步骤：使所述基板和所述盖元件中的一 个相对于所述基板和所述盖元件中的另一个从打开状态滑动到封闭状态，在所述打开状态 中，所述样本位于所述腔室外部，在所述封闭状态中，所述盖元件覆盖所述腔室内的所述样 本的至少一部分，其中所述滑动动作沿所述基板从所述分配特征抽出所述试剂。
108. 根据权利要求107所述的方法，其中，所述滑动动作以一速度被控制，所述速度增 强所述试剂的流动以基本覆盖所述基板上的所述样本。
109. 根据权利要求108所述的方法，包括以下步骤：在将所述试剂分配到所述入口中 之前，使所述基板和所述盖元件中的一个相对于所述基板和所述盖元件中的另一个滑动到 封闭状态，从而在所述盖元件和所述基板处于封闭状态中的同时使所述试剂被分配，其中 在所述封闭状态中，所述盖元件覆盖所述腔室内的所述样本的至少一部分。
110. 根据权利要求106至109中任一项所述的方法，包括以下步骤：当所述基板和所 述盖元件处于封闭状态中时，在所述盖元件中的出口处施加负压力，以将所述腔室中的试 剂从所述入口抽到所述出口。
111. 根据权利要求110所述的方法，包括以下步骤：在所述出口处施加负压力以排空 所述腔室。
112. 根据权利要求107至111中任一项所述的方法，进一步包括以下步骤：对所述基 板加护罩，以便当所述盖元件和所述基板重新打开时限制所述样本的干燥。
113. -种用于生物样本的处理模块，所述处理模块包括： a. 根据权利要求96至105中任一项所述的盖元件； b. 支撑表面，用于其上具有生物样本的基板； c. 线性运动装置，用于使所述盖元件和所述基板在打开状态与封闭状态之间滑动地移 动，在所述打开状态中，所述样本未被所述盖元件覆盖，在所述封闭状态中，所述样本的至 少一部分被覆盖在由所述盖元件和所述基板形成的腔室中。
114. 根据权利要求113所述的处理模块，进一步包括清洗凹部，所述清洗凹部用于在 处理方案的清洗步骤中使用所述处理模块将所述盖元件的第二表面暴露于清洗试剂。
115. 根据权利要求113至114中任一项所述的处理模块，进一步包括湿气屏障，所述湿 气屏障被构造成当所述基板上的样本未被所述盖元件覆盖时减少所述样本的变干。
116. 根据权利要求115所述的处理模块，其中，所述湿气屏障是材料护罩，所述材料护 罩适于覆盖所述载玻片上的样本但不接触所述样本。
117. 根据权利要求113至117中任一项所述的处理模块，进一步包括耦接部，所述耦接 部用于将所述盖元件的一个或多个出口能互换地连接于一个或多个相应的负压力源，所述 一个或多个相应的负压力源用于产生介于_2kPa与-15kPa之间的受控真空。
118. -种盖元件，基本上如参照在附图中示出的实施方式中的任一个在上文中所描述 的。
119. 一种用于使用根据权利要求1至33、58至62以及70至72和96至105中任一项 所述的盖元件通过一种或多种试剂温育生物样本的方法。
【文档编号】B01L3/00GK104094122SQ201280067038
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2012年11月15日 优先权日:2011年11月16日
【发明者】马克·布赖恩·多克里尔, 安东尼·法瓦洛罗, 肯尼思·衡冲·额, 马丁·利蒙, 彼得·图古德, 斯蒂芬·约翰·巴尼亚托 申请人:莱卡生物系统墨尔本私人有限公司