基于二维膜材料的血液透析膜和血液过滤膜及其应用方法与流程

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年9月2日提交的美国临时申请62/044,877的权益，将其通过引用整体并入本文。

关于联邦政府资助的研究或研发的声明

不适用。

本公开通常涉及纳米材料在医学应用中的用途，以及更具体地，其涉及基于基于石墨烯材料以及其它二维材料的血液透析膜和血液过滤膜。

发明背景

血液透析是当今医疗设施所提供的最常见的治疗之一，并且此类治疗的市场持续增长。2013年全球透析市场的价值为616.0亿美元，并且伴随着终末期肾脏疾病(esrd)的患者数目增加以及全球糖尿病和高血压发病率上升，预期其在接下来五年中以6.2％的复合年增长率(cagr)增长。此外，透析设施的数目在成熟市场以及新兴市场中的增加、为支持新产品的开发增加的私人投资和风险基金导致全球市场的增长。对透析中心降低的保险支付、高治疗费用以及对肾脏相关疾病及其治疗方式的低意识是持续抑制市场增长的因素。

血液过滤通常用于显示出急性肾损伤的患者。在血液过滤中，通过经血液过滤膜对流移出水和相对低分子量的组分(高至20-30kda)。在患者中替代水和电解质。可将血液过滤与血液透析组合。

图1显示了常规血液透析系统和技术的说明示意图。在示例的系统中，通过泵(3)的作用，血液从患者经合适的导管(11)进入透析器单元(5)，所述透析器单元包含合适的过滤器(2)，通常为中空纤维过滤器，以从血液选择性移出毒性物质。新鲜的透析液利用泵(7)，经合适的导管(14)进入透析器，并且使用过的透析液经合适的导管(12)流出透析器单元。任选地提供透析液来源(22)和污物桶(21)。净化的血液经合适的导管(13)，通过空气检测器和阱(trap)(9)返回至患者。在进入透析器的流动压中，监测静脉压和动脉压(分别为4、6和8)。经阀或相关流体计量装置(18和19)，视需要，通过盐水导管(15)提供盐水来源(16)和肝素(17)，以防止凝血。图2显示了常规血液透析膜(30)的放大示意图，所述膜具有所选尺寸的孔(32)以允许离子(33)、小分子(34)通过，并阻止较大的大分子(35)通过。常规的膜的厚度(t)范围为50微米。当前状态的解决方案或透析器是在硬塑壳中的中空纤维膜(30)装置。血液流经纤维的内腔，以及透析液流经纤维外部的透析器。纤维通常由多孔材料，如三乙酸纤维素、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酯聚合物合金、乙烯乙烯醇共聚物或聚丙烯腈制成。纤维具有允许小分子从血液扩散至透析液的微孔结构。扩散速率可以表示为分子的透析器清除率。在多种血液和透析液流速条件下，多种分子的清除可以以不同的速率发生。各种各样的透析器配置允许医师适当地限定血液透析治疗，以满足患者的需求。围绕该过滤技术建立了全系统，以向患者提供当前标准的护理。然而，性能受透析器膜的渗透性、选择性和粗糙度的限制。

鉴于以上，改善的血液透析膜和血液过滤膜以及方法在本领域将具有相当大的益处。具体地，具有增加的渗透性和选择性的血液透析膜以及血液过滤膜将特别有利。本公开满足前述需求，同时也提供了相关优势。

发明概述

本发明的公开内容描述了包含置于多孔支撑结构上的有孔二维材料的膜，其用于血液透析和血液过滤应用。此类二维材料选择性地穿孔，以提供一种或多种组分从血液的选择性移出。二维材料包括，例如基于石墨烯的材料。

一方面，本公开描述了血液透析膜和系统，其中将有孔的基于石墨烯的材料以及其它有孔二维材料用作常规血液透析系统中聚合物膜的替代物。诸如基于石墨烯的材料和石墨烯的有孔二维材料可以具有与用于常规膜中的孔大小类似量级的孔大小，同时由于石墨烯薄而提供强得多的渗透性。此外，二维材料如基于石墨烯的材料的孔或穿孔可以具有选择性的大小、被选择性官能化或者以其它方式操作以调整血液透析分离过程的选择性。

本公开还描述了血液透析方法，其中将血液暴露于由诸如基于石墨烯的材料的有孔二维材料形成的血液透析膜，并且在与有孔石墨烯接触时，至少一种组分被从血液中移出。在实施方案中，移出的至少一种组分是尿素，其移出程度的测量可被用于评估给定的血液透析方法移出低分子量的毒性物质的有效性，所述低分子量的毒性物质例如导致疾病的低分子量的毒性物质。在实施方案中，移出至少一种不期望组分，如导致尿毒症或其它疾病的低分子量的毒性物质或者较低分子量(例如小于约35kda)的蛋白，而未移出对给定的患者而言有害的水平的白蛋白。在实施方案中，至少移出尿素，而未移出有害水平的白蛋白。

前述相当广泛地概述了本公开的特征，以可以更好的理解下述详细描述。下文将描述本公开的其它特征和优势。根据下述描述，这些和其它优势及特征将更加显而易见。

附图简要描述

为了更全面地理解本公开及其优势，现在参考下述描述连同附图描述本公开的具体实施方案，其中：

图1显示了常规血液透析系统和技术的说明示意图；

图2显示了常规血液透析膜的放大示意图。在该示意图中，显示透析膜具有所选尺寸的孔(例如约2.4nm的直径)，其允许离子如na⁺，小分子如尿素通过，但不允许球状大分子如血清白蛋白通过。常规的血液透析膜具有范围为50微米的厚度(t)；

图3显示了径迹蚀刻的聚碳酸酯支撑结构上有孔的基于单层石墨烯的材料的说明性的扫描电子显微镜(sem)图片；

图4a-e显示了单层石墨烯(约0.3nm的公称厚度)及其内的孔的图片。图4a是具有约1nm的孔的单层石墨烯的扫描透射电子显微镜(stem)图像。图4b是显示出尺寸为范围约0.5至1nm的孔的基于cdv石墨烯的材料的显微照片。图4c是显示出尺寸为范围2.5至7nm的孔的基于cdv石墨烯的材料的显微照片。图4d是显示出6.3nm的平均孔尺寸的基于cdv石墨烯的材料的显微照片，并且其为约4％开口，约1×10¹¹个孔/cm²。使用离子束照射来产生图4a-d的cdv石墨烯中的穿孔。图4e是基于cdv石墨烯的材料的显微照片，其中使用聚焦离子束(fib)钻孔引入孔，并且其中平均孔大小为20nm。

图5显示了包含基于石墨烯的膜(55)和双室错流管(51)的说明性血液透析系统。该图还阐明了经任选导管(65)实施的任选的多通血液透析配置，其中将使用过的透析液与新鲜透析液混合以减少水的使用。

图6显示了说明性的血液过滤配置，其包含两层或更多层(显示了6层)基于石墨烯的膜(71a-71f)，各层膜具有不同的孔尺寸，例如其中平均孔尺寸从71a至71f增加。血液通过过滤器配置产生两条或更多条流动流(显示了6条，72a-72f)，所述流动流包含根据过滤器的孔尺寸进行大小分离的组分。例如，当平均孔尺寸从71a至71f增加时，流动流从72a-72f将包含大小减小的组分。

详细描述

本公开涉及包含置于多孔支撑结构上的有孔二维材料的膜，其用于血液透析和血液过滤应用。此类二维材料选择性地穿孔，以提供一种或多种组分从血液的选择性移出。在具体实施方案中，此类二维材料选择性地穿孔，以提供一种或多种选择的不期望组分从血液的移出，同时保留血液中一种或多种选择的期望组分。

本公开部分涉及包含选择性穿孔的石墨烯或者其它选择性穿孔的二维材料的血液透析膜和血液透析系统。本公开还部分涉及使用包含此类有孔石墨烯或其它此类有孔二维材料的血液透析系统进行血液透析治疗的方法。本文的方法包括血液透析错流配置。本文的方法包括单通法，其中使用过的透析液不再循环；和多通系统，其中将使用过的透析液与新鲜的透析液混合，并再使用。

本公开部分涉及包含选择性穿孔的石墨烯或其它选择性穿孔的二维材料的血液过滤膜和血液过滤系统。本公开还部分涉及使用包含此类有孔石墨烯或其它此类有孔二维材料的血液透析系统进行血液透析的方法。

由于石墨烯良好的机械和电子性质，其在多种应用的用途中获得了广泛关注。石墨烯表示原子级薄层的碳(或少量碳层)，其中碳原子在有规律的晶格位置处作为间距小的原子存在。有规律的晶格位置在其中可以存在多种缺陷，所述缺陷可以自然发生或者被有意引入石墨烯基面。此类缺陷在本文也被等同地称为“开口”、“穿孔”或“孔”。术语“有孔石墨烯”在本文被用于表示其基面中存在缺陷的石墨烯片材，不管缺陷是天然存在的还是有意产生的。除了此类开口，石墨烯和其它二维材料(例如，氧化石墨烯等)可以代表对许多物质而言不可渗透的层。因此，如果不可渗透层中的开口大小合适，则它们可被用于保留比有效孔径大的实体。就这一点而言，开发了许多技术用于在石墨烯和其它二维材料中引入多个穿孔，其中所述穿孔具有期望的大小、数目和所述穿孔周边附近的化学性质。开口的化学修饰可以允许具有特定化学性质的实体优先保留或者也被丢弃。

最通常的，二维材料是原子级厚，具有单层亚纳米厚度至数纳米的厚度，并且其通常具有高表面积。二维材料包括金属硫族化物(例如，过渡金属二硫族化物)、过渡金属氧化物、六方氮化硼、石墨烯、硅烯和锗烯(参见：xu等人(2013)“graphene-liketwo-dimensionmaterials)chemicalreviews113:3766-3798)。石墨烯代表这样的碳形式：碳原子驻留在稠合的六元环的单个原子级薄层或者数层片材内(例如，约20层或更少)，形成延伸的sp2-杂化的碳平面晶格。在其多种形式中，石墨烯在多种应用的用途中获得了广泛关注，这主要是由于其高电导率和热导率数值的有利组合、良好的平面机械强度以及独特的光学和电子性能。多种应用也对具有数纳米厚度或者更少厚度和延伸的平面晶格的其它二维材料感兴趣。在实施方案中，二维材料具有0.3至1.2nm的厚度。在其它实施方案中，二维材料具有0.3至3nm的厚度。

在多个实施方案中，二维材料包含基于石墨烯的材料的片材。在实施方案中，基于石墨烯的材料的片材是单层或多层石墨烯片材或者是包含多个互相连接的单层或多层石墨烯晶畴的片材。在实施方案中，多层石墨烯晶畴具有2至5层或者2至10层。在实施方案中，包含基于石墨烯的材料片材的层还包含位于基于石墨烯的材料片材表面的基于非石墨烯碳的材料。在实施方案中，基于非石墨烯碳的材料的量少于石墨烯的量。在实施方案中，基于石墨烯的材料中石墨烯的量为60％至95％或者75％至100％。

用于形成本文所述的实施方案中的石墨烯或基于石墨烯的材料的技术被认为不是特别限制的。例如，在一些实施方案中，可以使用cvd石墨烯或基于石墨烯的材料。在多个实施方案中，cvd石墨烯或基于石墨烯的材料可以释放自其生长基质(例如，cu)并被转移至聚合物背衬。在一些实施方案中，生长基质可在石墨烯沉积过程之前或之后起皱以产生具有高表面积的石墨烯或基于石墨烯的材料。在一些实施方案中，生长基质可以形成圆柱体，以形成石墨烯或基于石墨烯的材料的套管，从而减少必须密封以形成封闭体的缝合处的数目。

本申请的发明人意识到用于向基于石墨烯的材料和其它二维材料引入穿孔的许多技术产生具有与常规血液透析膜中存在的那些孔大小类似的孔大小的穿孔。因此，它们可被用于分离与用常规血液透析膜分离的那些杂质具有相当大小的杂质。然而，如用下述公式所表示的，由于单层甚至多层石墨烯比常规血液透析膜薄的多，可以实现更高的传输速率。

因此，非常薄的石墨烯膜允许实现高得多的运输速率，其可以比常规血液透析膜快至少1000倍。在实施方案中，石墨烯膜可被用作常规血液透析膜的随意替代物。

除了增加的运输速率，大小选择性可以有利地允许透析期间发生并行代谢物损失的减少。此外，石墨烯膜的平滑度可以允许透析程序期间使用较低的抗凝剂负载，并且可以实现降低的凝血发生率。最后，作为前述的结果，可以实现具有降低的占地大小(footprintsize)和较低的电力需求的血液透析系统。最终可以导致降低的患者治疗次数。这些因素中的任何因素可以增加血液透析中心的盈利率。

同样地，除了被选择产生具有期望的大小范围的穿孔，用于向石墨烯或基于石墨烯的材料引入穿孔的技术也被认为不是特别限制。穿孔具有如本文所述的大小，以提供对于给定应用而言，物质(原子、分子、蛋白、病毒、细胞等)期望的选择渗透性。选择渗透性涉及多孔材料或有孔二维材料允许一种或多种物质比其它物质更容易或者更快通过(或者运输)的倾向。选择渗透性允许显示出不同的通过或运输速率的物质的分离。在二维材料中，选择渗透性与开口的尺寸或大小(例如，直径)以及物质的相对有效大小有关。二维材料(如基于石墨烯的材料)中的穿孔的选择渗透性也可取决于穿孔的官能化(如果具有)和待分离的具体物质。混合物中两种或更多种物质的分离包括混合物通过有孔二维材料之后混合物中两种或更多种物质的比例(重量或摩尔比)的改变。

基于石墨烯的材料包括但不限于：单层石墨烯、多层石墨烯或者互相连接的单层或多层石墨烯晶畴及其组合。在实施方案中，基于石墨烯的材料还包括通过堆叠单层或多层石墨烯片材形成的材料。在实施方案中，多层石墨烯包含2至20层，2至10层或者2至5层。在实施方案中，石墨烯是基于石墨烯的材料中的主要材料。例如，基于石墨烯的材料包含至少30％的石墨烯，或者至少40％的石墨烯，或者至少50％的石墨烯，或者至少60％的石墨烯，或者至少70％的石墨烯，或者至少80％的石墨烯，或者至少90％的石墨烯，或者至少95％的石墨烯。在实施方案中，基于石墨烯的材料包含选自30％至95％、40％至80％、50％至70％、60％至95％或者75％至100％的范围的石墨烯。

本文使用的“晶畴”指原子被统一安排进晶体晶格的材料区域。晶畴在其边界内是统一的，但是不同于相邻的区域。例如，单一的晶体材料具有单一的有序原子晶畴。在实施方案中，石墨烯晶畴中的至少一些是具有1至100nm或者10至100nm的晶畴大小的纳米晶体。在实施方案中，石墨烯晶畴中的至少一些具有高于100nm至1微米或者200nm至800nm或者300nm至500nm的晶畴大小。通过各晶畴边缘的晶体缺陷形成的“晶界”对相邻的晶体晶格之间进行了区分。在一些实施方案中，通过绕与片材平面垂直的轴旋转，第一晶体晶格相对于第二晶体晶格可以是旋转的，以使两个晶格的“晶体晶格方向”不同。

在实施方案中，基于石墨烯的材料片材包含单层或多层石墨烯片材或其组合。在实施方案中，基于石墨烯的材料片材是单层或多层石墨烯片材或其组合。在另一实施方案中，基于石墨烯的材料片材是包含多个互相连接的单层或多层石墨烯晶畴的片材。在实施方案中，互相连接的晶畴共价键合在一起以形成片材。当片材中的晶畴的晶体晶格方向不同时，所述片材是多晶的。

在实施方案中，基于石墨烯的材料片材的厚度为0.34至10nm、0.34至5nm或者0.34至3nm。在实施方案中，基于石墨烯的材料片材包含本征缺陷。本征缺陷是相对于选择性引入基于石墨烯的材料片材或者石墨烯片材的穿孔，由基于石墨烯的材料的制备导致的那些缺陷。此类本征缺陷包括但不限于晶格异常、孔、撕裂、裂纹或者褶皱。晶格异常可以包括但不限于除六元环之外的碳环(例如5、7或9元环)、缺位、间隙缺陷(包括在晶格中掺入非碳原子)和晶界。

在实施方案中，包含基于石墨烯的材料片材的层还包含位于基于石墨烯的材料片材表面的基于非石墨烯碳的材料。在实施方案中，基于非石墨烯碳的材料不具有长程有序性，并且可被分类为非晶型。在实施方案中，基于非石墨烯碳的材料还包含除碳和/或碳氢化合物之外的元素。可掺入非石墨烯碳中的非碳元素包括但不限于氢、氧、硅、铜以及铁。在实施方案中，基于非石墨烯碳的材料包含碳氢化合物。在实施方案中，碳是基于非石墨烯碳的材料中的主要材料。例如，基于非石墨烯碳的材料包含至少30％的碳，或者至少40％的碳，或者至少50％的碳，或者至少60％的碳，或者至少70％的碳，或者至少80％的碳，或者至少90％的碳，或者至少95％的碳。在实施方案中，基于非石墨烯碳的材料包含选自30％至95％，或者40％至80％，或者50％至70％的范围的碳。

其中孔被有意产生的此类纳米材料在本文将被称为“有孔石墨烯”、“基于有孔石墨烯的材料”或者“有孔二维材料”。本公开还部分涉及有孔石墨烯、基于有孔石墨烯的材料以及包含多个大小(或者大小范围)适于给定的封闭体应用的孔的其它有孔二维材料。孔的大小分布可能是狭窄的，例如限于1-10％大小的偏差或者1-20％大小的偏差。在实施方案中，选择孔的性能尺寸用于本申请。对于圆孔，性能尺寸是孔的直径。在与非圆孔相关的实施方案中，性能尺寸可被视为跨越孔的最大距离、跨越孔的最小距离、跨越孔的最大和最小距离的平均值或者基于孔的平面面积的当量直径。如本文所使用的，基于有孔石墨烯的材料包括其中已经在孔边缘掺入非碳原子的材料。

在多个实施方案中，二维材料包括石墨烯、二硫化钼或氮化硼。在更具体的实施方案中，二维材料可以是石墨烯。根据本公开的实施方案的石墨烯可以包括单层石墨烯、多层石墨烯或其任何组合。具有延伸的二维分子结构的其它纳米材料也可构成本公开的多个实施方案中的二维材料。例如，硫化钼是代表性的具有二维分子结构的硫族化物，并且其它多种硫族化物可构成本公开的实施方案中的二维材料。用于具体应用的合适的二维材料的选择可由多种因素确定，所述因素包括石墨烯或其它二维材料最终被用于的化学和物理环境。对于本发明中的应用，用于制备封闭体的材料优选是生物相容的，或者可以变为生物相容的。

在石墨烯和其它二维材料中形成孔的过程在本文将被称为“穿孔”，并且此类纳米材料在本文将被称为“有孔的”。在石墨烯片材中，通过片层中的各六碳原子环结构形成间隙孔，并且该间隙孔跨越少于一纳米。具体地，该间隙孔被认为跨越其最长尺寸约0.3纳米(碳原子之间中心至中心的距离是约0.28nm，并且孔稍微小于该距离)。包含二维网络结构的片材的穿孔通常指在网络结构中形成大于间隙开口的孔。

由于石墨烯和其它二维材料的原子级厚度，在分离或过滤过程期间实现高液体通过量是可能的，即使使用1-200nm、1-100nm、1-50nm或1-20nm范围内的孔。

可将化学技术用于在石墨烯和其它二维材料中产生孔。将石墨烯或其它二维材料暴露于臭氧或大气压等离子体(例如氧/氩或氮/氩等离子体)可以引起穿孔。诸如离子轰击的其它技术也可被用于从二维材料的平面结构中移出物质，以产生孔。所有此类方法均可根据给定应用期望的孔大小或者孔大小的范围被用于制备本文使用的有孔二维材料。术语孔(hole)、孔(pore)、开口以及穿孔在本文可互换使用。

在本公开的多个实施方案中，基于石墨烯的材料或其它二维材料中产生的孔的大小的范围可以为约0.3nm至约50nm。在更具体的实施方案中，孔大小的范围可以是1nm至50nm。在更具体的实施方案中，孔大小的范围可以是1nm至10nm。在更具体的实施方案中，孔大小的范围可以是5nm至10nm。在更具体的实施方案中，孔大小的范围可以是1nm至5nm。在更具体的实施方案中，孔大小的范围可以是0.5nm至约2.5nm。在另一实施方案中，孔大小为0.3至0.5nm。在又一实施方案中，孔大小为0.5至10nm。在另一实施方案中，孔大小为5nm至20nm。在又一实施方案中，孔大小为0.7nm至1.2nm。在另一实施方案中，孔大小为10nmto50nm。

图3显示了径迹蚀刻聚碳酸酯支撑结构上的有孔单层石墨烯的说明性sem图片。在本公开的多个实施方案中，此类配置可被用作血液透析膜。一般而言，与血液适当地生物相容的任何多孔支撑结构均可被用作本文所述的膜的多个实施方案中的有孔石墨烯的支撑物。图4a显示了单层石墨烯及其内的孔的高放大倍数的stem图片。图4b-4d是显示出不同的孔尺寸范围(或平均孔尺寸)和不同的孔密度的单层石墨烯的纤维照片。图4b举例说明了用离子束(xe,500v加速电压,(60nas＝3.75×10¹³个离子/cm²)，使用中和剂)穿孔，而用背景气体(1×10^-4托的空气)中止的基于cdv石墨烯的材料。图4c举例说明了用离子束(xe500v,60nas注量(52naflux，持续1.14秒)，不使用中和剂)穿孔，而用背景气体(1x10-4托的空气)中止的基于cvd石墨烯的材料。图4d举例说明了用离子束(高注量(2000nas＝1.25×10¹⁵个离子/cm²)，低能(20v加速电压)xe离子)穿孔，但是中止的基于cdv石墨烯的材料。

本领域描述了对二维材料，包括基于石墨烯的材料和石墨烯进行穿孔的方法，并且其包括离子照射、粒子轰击、蚀刻方法和聚焦离子束钻孔等。优选允许形成具有所选大小(尺寸)的孔或穿孔的方法。孔可以具有任何可用的形状，并且可以是基本上圆的或者可以是瘦长的，例如裂隙状。术语孔大小和孔尺寸指孔的最宽尺寸，其取决于孔的形状。圆孔的最宽尺寸是圆孔的直径。在优选实施方案中，透析膜和滤器中的孔尺寸的范围为约1nm至约30nm，或者约1nm至约20nm，或者约1nm至约10nm，或者1nm至约7nm。在更具体的实施方案中，本文的膜和滤器中的孔尺寸的范围高至7nm。

在实施方案中，本文的膜可用于过滤应用，其中应用高剪切以减少污染。

图4e举例说明了利用聚焦离子束钻孔形成的孔，其中平均孔尺寸是20nm。在本公开的多个实施方案中，也可使用数层石墨烯(高至约20层石墨烯层)。石墨烯中的开口的示例性尺寸的大小可以是约30nm或者更小，大小为20nm或更小，大小为10nm或更小，大小为7nm或更小，大小为5nm或更小，大小为约2nm或更小，或者大小为约1nm或更小。

根据本公开，安装于合适的生物相容性支撑物结构上的有孔石墨烯膜可以以与当今的聚合物血液透析膜类似的方式被配置于，例如双室错流容器中。图5显示了在双室错流容器中含有基于石墨烯的膜的示例性的血液透析系统。在该示例性配置(50)中，提供了基于石墨烯的材料的选择性穿孔膜(55)的双室错流容器(51)，所述双室错流容器(51)具有用于提取液(例如透析液)流动的第一室(52)和用于血液流动的第二室(53)。显示了平面或平的片材膜配置。将会理解，可以使用替代的膜配置，如螺旋缠绕式膜配置。在膜(55)中，有孔石墨烯材料负载于生物相容的多孔聚合物上。利用提供合适的防漏密封的常规方法在容器(51)内适当地安装并密封膜。例如，可以用合适的生物相容的垫片将膜安装在两个生物相容的配对框之间。可选地，可以使用生物相容的粘合剂安装并密封膜。

一般而言，经导管56进入的被污染的血液移动经过石墨烯膜(55)的第一表面，其表面的控制运输通道(标称1个原子厚度，并通过穿孔的孔大小被定义)允许高流动速率的污染物从血液非常有效的移出并穿过膜运输进室(52)的另一边，其中合适的提取液(如透析液)经导管58进入，溶解或夹带污染物，并经导管59将它们带走处理。净化的血液经导管57流出系统，并且如图1所示，其可以经居间的空气阱返回至患者。可以以类似的方式使用多层有孔石墨烯材料以及其它二维材料。利用泵(60)使透析液通过系统。可将血液泵(未显示)用于(如图1中所示)使血液通过室53。如图1所示，可以监测系统中的流动压。可以提供新鲜透析液的容器(61)和废弃透析液的容器(62)。

在相关的多路配置中，经导管59流出的使用过的透析液可以全部或者部分经导管65转移，以与新鲜的透析液混合，用于通过系统再循环。透析液的再循环降低了所需透析液的体积。在实施方案中，在多路配置中，可以使用具有所选孔大小的如本文所述的膜过滤使用过的透析液，如经导管59流出的透析液，以移出/降低使用过的透析液中非期望的污染物的水平。

在血液透析领域已知，使用具有最少的非期望组分的透析液可能是重要的。因此，采用包含选择性有孔二维材料如石墨烯的本公开的膜的过滤装置也可被用于制备透析液，或者被用于在引入透析器之前预过滤透析液。

也可使用使通过石墨烯膜的转换运输最优化的可选射流装置。具有一系列串联过滤室的另一实施方案可以降低对具有扩散活性的提取液的需求。

不管所利用的膜配置为何，作为增加的运输效率的直接结果，可以显著减少患者的治疗时间，由于石墨烯表面的中性和平滑度(使可以引发凝血续发事件的搅拌和搅动最小化)，可以显著降低当前输注的抗凝剂(如肝素)的水平，并且可以小心地控制辅助代谢物的移出速率，以使有益电解质的消耗最小化同时移出非期望的污染物。本公开的膜的使用具有降低治疗期间可以导致过敏反应并且还可以导致急性内透析性肺动脉高压、全身慢性低度炎症和白细胞功能障碍的补体激活的潜能。

在一些实施方案中，可将石墨烯或其它二维材料官能化。具体地，可将石墨烯中的开口的周边官能化。用于使石墨烯官能化的合适的技术对于本领域技术人员而言是熟悉的。此外，考虑到本公开的益处和与本领域技术人员一致的理解，熟练的技工将能够选择用于产生与流体(如生物流体)中的实体的期望的相互作用的合适的官能性。例如，可将石墨烯中的开口官能化，以使其鉴于具有类似大小的其它生物实体，优先与蛋白或一类蛋白相互作用，从而允许发生基于化学性质的分离。在一些实施方案中，用在生理学ph下带正电荷(例如，携带一个或多个胺基)的化学物质将给定的二维材料的孔官能化。在一些实施方案中，用在生理学ph下确实带负电荷(例如，携带一个或多个羧基或磺酸根)的化学物质将给定的二维材料的孔官能化。在一些实施方案中，用疏水的化学物质将给定的二维材料的孔官能化，以及在其它实施方案中，用亲水的化学物质将给定的二维材料的孔官能化。

在一些实施方案中，可以用化学实体将石墨烯或其它二维材料官能化，以使官能化的孔优先与特定类型的生物实体相互作用(例如，通过化学相互作用)。在一些或其它实施方案中，可将石墨烯或其它二维材料官能化，以使其与生物实体电相互作用(例如，通过优先的静电相互作用)。基于生物识别的选择性相互作用也是可能的。

本文的膜包括负载于多孔基质上的有孔二维材料。多孔材料优选是生物相容的，并且在一些实施方案中，其优选适用于人或动物体中的移植。多孔基质可以是聚合物、陶瓷或金属。合适的材料包括聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)、聚酯、聚酰胺、聚酰亚胺、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯(ptfe)、聚偏二氟乙烯(pvdf)、聚碳酸酯、聚醚醚酮聚合物、即peek^tm聚合物(商标victrex、usa、inc.)以及特别地聚醚醚酮、聚氯乙烯(pvc)，以及它们的混合物、共聚物和嵌段共聚物等。此外，可以使用非聚合基质，如si、sin、阳极化处理的氧化铝、多孔陶瓷或者烧结金属。在具体实施方案中，基质是生物相容的聚合物。在实施方案中，用于形成多孔或可透过的纤维层的合适的聚合物是生物相容的材料、生物惰性材料和/或医用级材料。在具体实施方案中，基质是径迹蚀刻的聚合物。在具体实施方案中，基质是径迹蚀刻的聚碳酸酯。

在实施方案中，支撑物自身可以具有多孔结构，其中所述孔大于二维材料的那些孔。在实施方案中，支撑物结构完全是多孔的。在实施方案中，支撑物结构至少部分是无孔的。

在本文的实施方案中，二维材料是基于石墨烯的材料。在本文的实施方案中，二维材料是石墨烯。

在本文的实施方案中，将膜的二维材料中的孔的至少一部分官能化。

在本文的实施方案中，二维材料的至少一部分是导电的，并且可将电压施加于所述导电的二维材料的至少一部分。电压可以是ac电压或dc电压。可以从膜外部的来源施加电压。在实施方案中，本文的膜还包含接插件和导线，以从外部来源向二维材料施加电压。向本文的导电膜施加电荷可以另外促进组分从血液、透析液和/或水中的选择性或靶向性移出。此外，基于石墨烯的膜或其它二维膜的导电性可以允许发生来自外部来源的带电。在示例性实施方案中，可向封闭体的导电二维材料施加ac电压或dc电压。基于石墨烯的材料和石墨烯的导电性可以向带电分子提供额外的门控。带电可以永久发生，或者仅持续影响门控的部分时间。带电分子的定向门控不仅涉及通过孔(或者限制通过孔)，还可涉及石墨烯的表面以吸附或结合。

本文的膜也可用于血液过滤应用。在此类应用中，血液依次通过一层或多层膜，优选两层或更多层膜，以根据大小从血液选择性移出组分。对于具有给定孔尺寸的膜，与孔相比具有足够小的尺寸的组分将通过膜上的孔，而与孔相比具有足够大的尺寸的组分不能通过膜上的孔。因此，可以通过使血液经过具有所选的孔尺寸的一个或多个膜来完成所选血液组分的过滤。

示例性的过滤配置显示于图6中。在该配置中，血液依次通过多层膜，所述多层膜中的至少两层具有不同的孔尺寸或孔密度。优选地，所述多层膜中的至少两层具有不同的孔尺寸。在举例说明的实施方案中，提供了六层膜(71a-71f)。优选地，过滤配置中的各层膜具有不同的孔尺寸。在具体实施方案中，膜的孔尺寸大小沿血流方向减小。血液依次通过膜，产生含有通过大小分离的血液组分的流(显示了72a-72f)。可以单独收集、单独丢弃分离的流，或者可将流中的两条或更多条组合用于任何合适的用途。

如以上所讨论的，应用血液透析和血液过滤，从而从血液移出毒性物质如肌酸酐和尿素，通常以替代或补充肾脏的此类功能。本文使用的术语“移出”涵盖透析或过滤之后组分水平的降低。应当注意，术语移出包括使血液中的毒性物质的水平降低至无毒水平或者降低至见于具有正常肾脏功能的个体中的浓度范围。如本领域所知的，在血液透析和血液过滤期间，移出某些组分或者使某些组分的浓度显著低于具有正常肾脏功能的个体中的其正常浓度范围是不可取的。一种此类组分是血清白蛋白，其过多移出对于个体而言可以是有害的。本领域熟知哪种血液组分应被移出，以及哪种应被保留，从而总体上实现血液中的组分的正常浓度水平之内的组分水平。在一些情况下，在一次尝试中连续进行血液透析和血液过滤，以将血液中毒性物质的水平维持在与具有正常肾脏功能的个体中的浓度相同的浓度。然而，在许多情况下，间歇(例如，按照一套计划)进行血液透析和血液过滤，以将血液中毒性物质的水平降低至正常水平或者低于正常水平。在治疗间隔时间，血液中毒性物质的水平可以增加。

通过向二维材料片材或层引入具有所选尺寸的孔而形成的本公开的膜特别适于基于大小靶向性移出组分。如图4a-4e中所示，引入具有不同尺寸的孔以允许此类靶向性移出的方法在本领域是可行的。例如，具有20nm的平均孔尺寸或孔大小的二维材料将允许水、离子以及大部分小分(分子量为500或更小)通过，并且也将允许多种蛋白通过。具有7nm的平均孔大小的二维材料将允许水、离子和大部分小分子(分子量为500或更小)通过，但不允许多种蛋白种类，如血清白蛋白通过。具有约1nm的平均孔大小的二维材料通常允许水和原子级离子通过，但是不允许多种分子组分通过。给定膜中孔尺寸的选择允许从液体，如血液中靶向性移出组分。

尽管本文提供的公开内容主要涉及由石墨烯材料形成的血液透析膜和血液过滤膜，但是要认识到，在可选实施方案中也可使用氧化石墨烯(go)和还原态氧化石墨烯(rgo)。将会理解，可以由二维材料的组合制备本文含有膜的过滤装置以及膜。也可以使用其它有孔二维材料。除了体内血液透析和血液过滤技术，也考虑离体透析和过滤技术。

本文还考虑使用公开的膜对患者进行治疗的方法。以与使用常规的血液透析技术或血液过滤技术类似的方式，使用公开的膜来进行这些治疗方法。简言之，所述方法涉及使来自患者的血液与基于石墨烯的血液透析膜或血液过滤膜(或者如图6所示的膜配置)接触，以从中移出一种或多种污染物。然后可以从透析液中移出通过血液透析从血液移出的污染物，或者可以视需要移出或收集通过过滤分离流移出的那些污染物。然后可将净化的血液再循环至患者。在实施方案中，将本文的血液透析方法与本文的血液过滤方法组合。在实施方案中，将本文常规的血液透析方法与本文的血液过滤方法组合。本文的血液透析膜和血液过滤膜也可被用于植入装置中，如本领域考虑的人工肾和人工生物肾。

本文的膜还可被用于腹膜透析和肾脏辅助装置。当正常的肾脏功能丧失或受损时，腹膜透析也被用于从血液中移出废产物。当透析液流入或者流出腹膜空间时，腹腔内层(腹膜)的血管替代了肾脏的功能。本文的膜可被用于在腹膜透析中过滤透析液。肾脏辅助装置包括用于血液透析和腹膜透析的可穿戴装置或可植入装置。本文的膜可被用于将此类装置实施为透析膜和/或过滤装置。某些肾脏辅助装置(例如人工生物肾)包含用于实施某些代谢功能的生物细胞。例如，可植入的人工肾可以包含肾小管细胞生物盒，其模拟肾脏的代谢和水平衡功能。二维材料，特别是基于石墨烯的材料可被用作可选择性透过的封闭体，以保留此类细胞并允许组分选择性进入封闭体以及从所述封闭体选择性流出。此类封闭体可以，例如被用于含有生物盒的人工肾。此类封闭体描述于，例如提交的美国申请第14/656,190号中，将其通过引用整体并入本文，用于描述此类封闭体。

可以类似地进行离体透析技术。可对生物流体，如血液进行此类透析技术，或者对需要从中移出污染物的其它可透析的流体进行此类透析技术。

尽管结合公开的实施方案描述了本公开，但是本领域技术人员将会容易地理解，这些仅是示例性的公开内容。应当理解，在不脱离本公开的精神的情况下，可以进行多种修改。可对本公开内容进行修改以并入此前并未描述但是与本公开的精神和范围相称的任何数目的变化、改变、替换或者等同的安排。此外，尽管描述了本发明的多个实施方案，但是应当理解，本公开的方面可以仅包括所述实施方案中的一些。因此，本公开内容不被视为受前述描述的限制。

描述或示例的组分的各种配制或组合均可被用于实践本发明，除非另外指明。特定名称的化合物意图是示例性的，如已知的，本领域技术人员可以对同一化合物进行不同命名。当本文例如以化学式或以化学名称对化合物进行描述以未指定该化合物的特定异构体或对映体时，该描述意图单独或者以任何组合包括所述化合物的各异构体和对映体。本领域技术人员将会理解，除了那些特别示例的，方法、装置元件、起始材料和合成方法可被用于本发明的实践，而无需依靠过度实验。任何此类方法、装置元件、起始材料和合成方法的所有本领域已知的功能性等同物均意图包含于本发明中。每当在说明书中给出范围，例如温度范围、时间范围或者组分范围时，给定范围中包含的所有中间范围和子范围以及所有单个数值均意图包含于本公开中。当本文使用马库什组或者其它分组时，组中的所有单个成员以及组的所有可能的组合和子组合均意图单独包含于本公开中。

本文使用的“包括(comprising)”与“包含(including)”、“含有(containing)”或者“以……为特征”同义，并且是包容性的或者开放式的，且不排除另外的、未描述的元素或方法步骤。本文使用的“由……组成”排除声明的元素中未指定的任何元素、步骤或要素。本文使用的“基本由……组成”不排除未实质性影响权利要求的基本特征和新特征的材料或步骤。本文关于术语“包括”的任何叙述，特别是在组合物的组分的描述或者在装置的元件的描述中，被理解为涵盖基本由所述组分或元件组成或者由所述组分或元件组成的那些组合物和方法。可在本文未具体公开的任何元素、限制不存在的情况下，实践本文适当示例性描述的发明。

使用的术语和表达作为描述而非限制使用，并且在此类术语和表达的使用中不意图排除显示和描述的特征的任何等同物或其部分，但是应当认识到，在要求保护的本发明的范围内，多种修改是可能的。因此，应当理解，尽管通过优选的实施方案和任选的特征具体公开了本发明，本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修改和变化，并且此类修改和变化被认为在如所附权利要求所限定的本发明的范围内。

一般而言，本文使用的术语和短语具有其在本领域公认的含义，所述含义可以通过参考标准文本、期刊文献以及本领域技术人员已知的内容找到。提供前述定义以阐明其在本发明的上下文中的具体用途。

在此将贯穿本申请的所有参考文献通过引用整体并入本文，如同通过引用将其单独并入，其程度为各参考文献至少部分不抵触本申请的公开内容(例如，将部分不一致的参考文献通过引用并入，除了参考文献部分不一致的部分)，所述参考文献例如专利文件，包括发布或授权的专利或等同物；专利申请公开；以及非专利文献文件或者其它来源的资料。

本说明书中提及的所有专利和出版物表示本发明所属领域技术人员的水平。将本文引用的参考文献通过引用整体并入本文，以表明在至其申请日为止的一些情况下本领域的现状，如果需要，意欲本文可以使用该信息，以排除(例如，放弃)现有技术中的特定实施方案。例如，当要求保护化合物时，应当理解现有技术中已知的化合物，包括本文公开的参考文献中公开的某些化合物(特别是在引用的专利文件中公开的某些化合物)不意图包含于权利要求中。