微流控设备、系统和方法

微流控设备、系统和方法
【专利摘要】本发明涉及用在微流控系统中的微流控设备。刚性底座结构设置有柔性膜。外部磁性驱动器在微流控设备之下从第一位置移动到第二位置，同时施加磁场。包含磁性微粒的液滴将被吸引到外部磁性驱动器。柔性膜是薄的，且因此微流控设备被使得更接近外部磁性驱动器，因而增加入射在流体滴上的磁力。力将施加在柔性膜上，所以使柔性膜偏转，因而使包含磁性微粒的液滴更接近外部磁性驱动器。增加的磁场的效果是增加磁性液滴的堆集密度。因此，具有更高整体性和对易受分裂的影响的液滴可穿过微流控设备移动。
【专利说明】微流控设备、系统和方法
[0001 ]根据由美国国防部高级研究计划局裁定的HR0011-12-C-0007使用美国政府支持来做出本发明。美国政府在本发明中有某些权利。
技术领域
[0002]本发明涉及用于流体样本分析的微流控设备。特别是，本发明涉及用于转移包含多个磁性微粒的流体的微流控设备、测试设备、用于控制流体流的方法和微流控系统。
【背景技术】
[0003]在临床诊断中的趋势是朝着护理点(point-of-care)解决方案或集成台式(bench-top)系统。这意味着护理点测试需要较接近患者和/或在分散式系统中，在短得多的时标中被执行。使用容易也是护理点诊断或工业或实验室或临床使用的重要特性，因为测试可由患者执行(针对护理点)，且测试可以是较不扩张的(工业、实验室或临床使用)。重要的一个特定特征是用户简单地将样本插入分析器内并快速得到结果的能力。样本制备常常涉及在毫升、微升或纳升范围内的样本体积。因此，必须谨慎地制备样本，以便不浪费试剂或分析物。
[0004]在一些类型的这样的系统中，分析涉及悬浮在液体中的磁性微粒的使用，磁性微粒可由磁性源推动(例如用于混合样品或用于捕获样品中的目标用于进一步分析)。在那些系统或微流控设备中，将磁性微粒从第一微流控元件(例如容器、隔间、室、通道)移动到第二微流控元件而不必将所有流体从第一微流控元件移动到第二微流控元件可能是进一步有用的，这可能例如对在微流控过程的不同阶段中例如在DNA纯化中推动磁性微粒来说可能是有用的。
[0005]WO 2009/083862公开了在所述两个微流控元件之间的阀式结构，其使用磁性驱动器将微粒越过阀式结构从第一微流控元件拉到第二微流控元件。

【发明内容】

[0006]因此可以有提供用于在微流控过渡路径内部可控地转移包含多个磁性微粒的流体的增强手段的需要。
[0007]本发明的目的由独立权利要求的主题解决，其中另外的实施例并入从属权利要求中。
[0008]应注意，本发明的下面描述的方面也适用于微流控系统和控制流体流的方法。
[0009]根据本发明，用于流体样品分析的微流控设备被提供并布置成位于包括外部磁性驱动器的微流控控制器中。微流控设备包括:
-(例如刚性)底座结构；
-柔性膜(例如箔)；以及
-微流控过渡路径，其在底侧处由底座结构的至少一部分限制且在顶侧处由柔性膜的至少一部分限制并在与第一区连通的至少一个入口和与第二区连通的至少一个出口之间延伸。
[0010]微流控过渡路径可设置在底座结构中或被界定在底座结构和柔性膜之间。微流控过渡路径一般是在所述第一微流控元件和所述第二微流控元件之间的过渡路径。这个过渡路径可允许在某些条件下流体的一部分和/或被包括在这个流体中的元素从第一元件移动到第二元件，并因此充当在第一和第二微流控元件之间的阀。
[0011]微流控设备进一步被适配，使得一旦在微流控控制器中就位，柔性膜就被放置在所述外部磁性驱动器附近。微流控设备还配置成使得当包含多个磁性微粒的流体接近微流控过渡路径且由在柔性膜附近的外部磁性驱动器施加磁力时，磁性微粒的至少一部分远离底座结构朝着柔性膜移动。柔性膜可远离底座结构偏转，当柔性膜被偏转时且在外部磁性驱动器的作用下，磁性微粒的至少一部分可朝着在柔性膜的静止位置之外的区移动并位于该区中。柔性膜的静止位置是柔性膜在被施加到它的机械力之下不偏转时的位置。磁性微粒可移动，而与流体或不与流体的一部分一起，取决于系统的配置。
[0012]有利地，因为覆盖微流控过渡路径的微流控设备的表面是柔性的，它与底座结构的其余部分比较是薄的，使柔性膜和因而流体液滴能够放置成较接近外部磁性驱动器。
[0013]因此，当包含磁性微粒的流体在柔性膜上且外部磁性源将磁场施加到流体时，在流体中的磁性微粒和外部磁性驱动器的接近可使转换成机械力的磁力施加在柔性膜上。
[0014]此外，与在流体中的磁性微粒和外部磁性驱动器之间的接近度有关的改进转而增加磁场梯度和磁性微粒经历的绝对磁场。作为结果，在微粒和磁性驱动器之间的吸引力增加，导致在流体液滴内部的磁性微粒的较高堆集密度和较高的吸引强度，即使当和如果外部磁性驱动器被移动时也是如此。磁性微粒因此沿着过渡路径被更好地驱动，这提高了过渡路径的阀式功能的效率和可靠性。
[0015]这个偏转允许在柔性膜和外部磁性驱动器之间的接近度小于100微米。
[0016]此外，因为过渡路径的阀式功能提高了，在微流控设备和微流控控制器之间所需的对准容限可以更大，产生更可靠和/或更鲁棒、较不脆弱的系统。
[0017]根据本发明，提供了微流控系统。系统包括:
微流控控制器，其包括:
-与微流控设备保持架兼容的微流控设备放置区域；
-配置成将磁场施加到微流控设备放置区域的磁性驱动器;以及 -所述微流控设备。
[0018]根据本发明，流体介质可被引入到微流控设备内，且微流控设备被固定在微流控控制器的微流控设备放置区域中。当多个磁性微粒接近微流控设备的微流控过渡路径且磁力由在微流控控制器的柔性膜附近的磁性驱动器施加时，磁性微粒被吸引到磁性驱动器。这可以在利用或不利用流体的至少一部分的情况下将力施加到柔性膜上。柔性膜在磁性驱动器的方向上可偏转。这使磁性微粒朝着磁性驱动器移动，可选地与流体的一部分一起。
[0019]还根据本发明，提供了测试设备。测试设备包括:
-至少两个流控元件；
-所述微流控设备；以及 -位于微流控设备之下的磁性微粒转移器；
其中至少两个流控元件通过微流控设备经由微流控过渡路径被连接，且在使用中，磁性微粒转移器将一些磁性微粒，可选地不与流体一起或仅与一部分流体一起，从至少两个流控元件中的第一个移动到第二个。
[0020]还根据本发明，提供了用于控制流体流的方法。该方法包括下列步骤:
a)将包含多个磁性微粒的流体插入微流控设备内或将流体插入包含布置成将与流体接触的磁性微粒的微流控设备内，微流控设备包括覆盖微流控过渡路径的柔性膜;以及
b)将磁场施加到微流控设备，以便使磁性微粒被吸引到柔性膜；
c)使柔性膜在磁性微粒的运动方向上偏转，使磁性微粒的至少一部分与流体一起位于柔性膜的静止位置之外。
[0021]步骤b)和c)可被同时实施。
[0022 ]步骤c)可至少部分地由磁性微粒的运动引起，该磁性微粒根据步骤b )与流体的一部分一起或不与流体的一部分一起被吸引到柔性膜，将流控力施加到柔性膜。
[0023]柔性膜可由薄材料制成，并可以是例如箔，其相对于当这个柔性膜由更厚或更刚性的结构(例如具有大于100微米的厚度的结构)代替时的情形，明显减小在流体的液滴中的最近的磁性微粒与磁性驱动器之间的绝对距离。
[0024]有利地，这实现在流体中的多个磁性微粒和磁性驱动器之间的接近度的明显提高。这转而增加磁性微粒经历的磁场梯度以及绝对磁场强度。更高的梯度和场强增加磁性驱动器对微粒的吸引力，并导致磁性微粒的更高堆集密度和当和如果磁性驱动器被移动时的更高的吸引强度。因此，例如包含磁性微粒的流体的液滴将更不可能在穿过微流控阀(即微流控过渡路径)移动的同时分裂成几个液滴。
[0025]在本申请中，术语“堆集密度”指与分开流体中的磁性微粒的平均距离的倒数有关的磁性微粒的密度。当磁力施加到包含磁性微粒的流体时，在每个磁性微粒之间的磁力引起微粒的平均间隔的下降，因而增加堆集密度。
[0026]在本申请中，术语“微流控过渡路径”意指在至少第一区或微流控元件和至少第二区或微流控元件之间并与至少第一区或微流控元件和至少第二区或微流控元件连通的并相对于所述第一和第二区具有特定微流控特性的微流控路径。优选地，这样的微流控特性(其可包括相对于第一和/或第二区的亲水性的疏水性)使得微流控过渡路径具有阀式功能，防止包含在第一区中的流体的至少一部分进入第二区，并且一旦根据本发明的过程被实施(即通过使用至少磁性驱动器)，允许磁性微粒的至少一部分越过微流控过渡路径，而不与流体的至少一部分或与流体的至少一部分一起。微流控过渡路径也可被考虑为在隔间之间延伸的微流控设备的通道，其中一些流体被限制到某个区域。这样的通道或隔间的几何结构可采用很多适当的形式。例如圆形或矩形区域(其中样品被收集用于进一步处理)和连接前面提到的区域的线性通道可被考虑为微流控过渡路径。微流控过渡路径可通过技术人员已知的各种方法例如镶边、研磨、压花、模塑、印刷等设置在衬底材料中。
[0027]可选地，通道可存在于具有与衬底的周围表面不同的表面特性的区域的形式中，使得流体保持被限制在通道内或外部。例如，这样的通道可从玻璃表面产生，玻璃表面被功能化有硅烷的疏水层。这些层可接着用掩模被腐蚀，以便得到微流控通道。
[0028]在本申请中，术语“柔性膜”应被理解为意指可在垂直地施加到它们的相应主表面的类似机械力下相对于底座结构更容易偏转的膜，并且该膜(i)可通过使用由气体或由通过例如流体栗或通过任何其它类型的致动器(都一般在这样的微流控设备中使用)流动的另一流体所产生的欠压或过压施加的外部机械力来偏转，和/或(ii)可至少部分地由在微流控过渡路径中的包含磁性微粒的流体或液滴的运动所引起的内部机械力偏转。这个内部运动可由所述外部磁性驱动器对这些磁性微粒的至少一部分产生的磁场发起。
[0029]这样的柔性膜可由薄箔制成。
[0030]这样的薄箔可例如由具有大约或小于100μπι的厚度的聚合物(例如聚丙烯)制成。例如，对于这样的箔，每mm 4-40 um偏转，在0.1mBar和200mBar之间、且优选地在0.1mBar和20mBar之间或在0.1mBar和1mBar之间或在0.1mBar和5mBar(后者特别关于在上面提到的情况(ii)适用)之间的压力可在外部施加到膜(上面提到的情况(i))和/或由在过渡路径内部的流体压力由于磁性微粒致动/运动(上面提到的情况(ii))施加到膜。
[0031 ]在本申请中，术语“面对”用于规定在物品和磁性驱动器之间的空间关系。磁性驱动器产生当磁铁在相对于物品的某个定向处时，将在物品的限定的表面处达到最大值的磁场。当作用于物品的所述表面上的磁通量高于其全强度的三分之二时，磁铁被称为“面向”物品。
[0032]在本申请中，术语“接近”在它与在柔性膜和外部磁性驱动器之间的距离有关的范围内将被理解为意指一个位置，来自外部磁性驱动器的磁场从该位置仍然可作用于包括被包括在过渡路径中或接近过渡路径的磁性微粒的液滴上以产生这个液滴的至少一部分到柔性膜的运动。优选地，“接近”意指在柔性膜和外部磁性驱动器之间的相对于它们各自的尺寸的非常小的距离。
[0033]在本申请中，术语“外部磁性驱动器”将被理解为意指磁场的源。因此，这样的外部磁性驱动器可以是例如由一片钕或本领域中的技术人员已知的任何其它永久磁性材料制成的永久磁铁。替代地或组合地，磁性外部驱动器可以是电磁铁。这样的电磁铁可使用例如线圈来制成。当电流流经线圈时，存在因而产生的磁场。
[0034]外部磁性驱动器可布置成相对于微流控设备移动，优选地在遵循微流控过渡路径的路径中，使得当被供能时包含磁性微粒的液体的液滴可由磁力拉而穿过微流控过渡路径。外部磁性驱动器可例如布置在用于移动外部磁性驱动器的装置例如电机或齿条和小齿轮布置上。
[0035]替代地，外部磁性驱动器可以例如是由多极磁铁形成的线性相位步进电机。可控制穿过多极磁铁的电流，以便可在长距离上拉动包含多个磁性微粒的流体的液滴。磁性驱动器可由在微流控设备的一侧上或多侧上的多个元件组成。
[0036]仍然可替代地，外部磁性驱动器可保持静止，且微流控设备可相对于外部磁性驱动器移动。
[0037]在下面的描述期间，术语“包含多个磁性微粒的流体”被考虑为意指包含多个磁性微粒或磁珠(例如超顺磁性微粒)的流体。这样的微粒的例子是Dynal (TM) M270微粒、Dynal (TM)娃烧微粒或Nuclisens (TM)微粒。其它微粒是本领域中的技术人员已知的。这样的微粒可悬浮在包含在微流控实验中使用的分析物的流体中。当然，可使用每单位体积的变化量的磁性微粒，且因此术语“微粒负载”可用于指每单位体积的微粒的相对数量。在使用磁性微粒的微流控分析系统的上下文中，微粒可包含结合到感兴趣的生物化学部分的配体、生物标记、特定的蛋白质、核酸、细胞碎片、细胞、病毒或这些的任何组合。
[0038]本发明的这些和其它方面将根据并且参考在下文中所述的实施例变得清楚并被阐明。
【附图说明】
[0039]将在下文中参考下面的附图描述本发明的示例性实施例:
图1示出微流控设备的例子。
[0040]图2示出在操作中的微流控设备。
[0041]图3示出微流控设备的操作。
[0042 ]图4示出在操作中的微流控设备的例子。
[0043]图5示出微流控设备的替代实施例。
[0044]图6示出微流控设备的另一实施例。
[0045]图7示出微流控设备的例子。
[0046]图8不出微流控系统的例子。
[0047]图9示出微流控系统的操作。
[0048]图1O示出测试设备的例子。
[0049]图11示出方法。
[0050]图12示出根据特定例子的微流控设备的实验布置。
[0051]图13示出根据特定例子的作为磁性微粒的量的函数的箔弯曲度。
[0052]图14示出根据特定例子的另外的实验结果。
【具体实施方式】
[0053]根据本发明，提供了用于流体样品分析的微流控设备10。微流控设备10包括:
-刚性底座结构14，
-微流控过渡路径16，以及
-至少部分地覆盖微流控过渡路径的柔性膜18，其中微流控过渡路径由刚性底座结构提供。
[0054]此外，柔性膜适配为被放置在外部磁性驱动器附近。外部磁性驱动器可以是布置成通过安装磁铁和/或设备相对于阀可移动的永久磁铁，而微流控设备在可移动支架上。替代地，外部磁性驱动器可包含电磁铁或多极磁铁。多极磁铁线圈可被控制以实施线性相位步进电机，其在长距离上拉动珠通过微流控设备10。
[0055]微流控设备1配置成使得当包含多个磁性微粒的流体接近微流控过渡路径且磁力由在柔性膜附近的外部磁性驱动器施加时，磁性微粒被吸引到外部磁性驱动器。柔性膜在外部磁性驱动器的方向上可偏转，且磁性微粒与流体一起朝着外部磁性驱动器移动。
[0056]设想微流控设备10将被放置成接近或面向外部磁性驱动器，其可以例如在微流控控制器(在下文中所谓的微流控设备阅读器)或测试设备中。
[0057]图1A示出微流控设备10。在图1A中，示出刚性底座结构14。刚性底座结构14可由塑料材料、玻璃、硅或任何其它实质上刚性的材料形成。将认识到，刚性底座结构可由单块的材料形成，如图1B所示，或它可由刚性底座材料4形成，而额外的刚性构件20固定在刚性底座材料的顶部上。
[0058]如果刚性底座材料由单块的材料制成，则微流控过渡路径16可通过研磨、腐蚀或材料移除、材料形成或材料添加的其它已知的方法来形成。
[0059]刚性底座结构14提供用于微流控设备10的操纵和准确的机械对准的手段。
[0060]柔性膜18附着到刚性底座结构14。柔性膜18可粘贴到刚性底座结构14或使用任何其它适当的附着方法来附着。
[0061]根据本发明的实施例，将认识到，柔性膜18被适配为面向外部磁铁。
[0062]在本发明的实施例中，将认识到，柔性膜可只在微流控过渡路径16的一部分之上延伸，且微流控过渡路径的其余部分可由刚性底座结构14形成，刚性底座结构14与柔性膜18相比不是柔性的。
[0063]可用于刚性底座结构14的典型材料是玻璃，可能具有由亲水部分、硅、塑料或其它相对刚性的材料界定的微流控通道。
[0064]用于柔性膜18的典型材料可以是例如薄有机或无机材料、薄金属箔、薄塑料薄板、薄膜特氟隆(TM)或其组合。
[0065]微流控设备1可布置在两个微流控反应室之间。在操作中，磁性流体放置在第一室中。位于柔性膜附近的外部磁性驱动器然后被激活以将包含多个磁性微粒的流体吸引到微流控设备10的入口。然后，外部磁性驱动器可使沿着微流控过渡路径的长度施加的磁场移动穿过微流控设备10。当磁场随着外部磁性驱动器(或多极磁铁的极，如果例如同步线性电机被使用)的运动移动时，磁力将吸引包含多个磁性微粒的流体到微流控过渡路径内并穿过微流控过渡路径。最后，包含多个磁性微粒的流体将沉积在微流控过渡路径的另一侧处的第二反应室中。
[0066]优选地，柔性膜的厚度等于或低于100微米。这将在微流控设备的底部和外部磁性驱动器之间的接近度提高到小于100微米，与刚性底座在微流控过渡通道中被使用的情况不同。
[0067]由于柔性膜的薄度，在流体中的最近的磁性微粒与外部磁性驱动器之间的绝对距离可减小。因此，有在流体中的磁性微粒与外部磁性驱动器之间的接近度中的明显提高，这又增加了磁场梯度以及磁性微粒经历的绝对磁场强度。更高的梯度和更高的场强增加了在磁性微粒之间的吸引力。这导致在流体中的磁性微粒之间的更高的堆集密度和当外部磁性驱动器移动时的更高的吸引强度。
[0068]至少使用阀的尺寸的知识和用于提供柔性膜的材料的杨氏模量的知识来设计柔性膜18。这些参数被选择成使得当柔性膜支承包含多个磁性微粒的流体的液滴时，当外部磁场被施加时，存在朝着外部磁性驱动器的柔性膜的偏转(偏斜)。
[0069]与没有柔性膜的微流控阀比较，柔性膜的这个柔性降低了对刚性底座构件的机械对准的要求。这是因为柔性膜的偏转将确保在磁性驱动器和磁性流体中的微粒之间的可适配的接近度，对刚性底座结构14的初始接近度有较低的依赖性。微流控仪器的设计需要严格的机械容差被观察到。有利地，在微流控设备10中的柔性膜的使用放宽了待使用的微流控设备或阅读器的设计容差，因而允许较不繁重的生产过程被使用。
[0070]在例子中，柔性底表面由壁元件、由粘附化合物或由柔性膜和刚性底座结构的热熔合连接到刚性底座结构，虽然技术人员将理解，可使用任何适当的附着技术。
[0071]在如应用于根据本发明的磁铁系统或微流控设备10的流体中使用的磁性微粒的直径位于下列范围内:在3纳米和15000纳米之间、优选地在10纳米和5000纳米之间、且仍然更优选地在15纳米和3000纳米之间。
[0072]如应用于本发明的磁性微粒可用作生物靶的载体。磁性微粒可被涂覆有生物活性层，以便结合其它物质。替代地，磁性微粒本身可用于检测目的。检测可基于微粒的任何特性，例如磁阻效应、霍尔效应或通过光学方法。磁性微粒可配备有荧光染料，允许光学方法例如荧光、化学发光、吸收或散射。
[0073 ]图2A示出在操作中的微流控设备1。包含多个磁性微粒20的流体被显示在第一反应室22和第二反应室24之间过渡。当然将认识到，多于两个室可设置有连接它们的多个微流控设备10。
[0074]在示例性实施例中，第一和第二反应室的底表面26和29和微流控过渡路径的顶表面14包括刚性表面。
[0075]将看到，图2所示的外部磁性驱动器28在第一反应室22和第二反应室29之间的过渡的中间。柔性膜18朝着外部磁性驱动器28偏转。这是因为外部磁性驱动器28将磁力施加在流体20内部的磁性微粒上。磁性微粒被外部磁性驱动器28吸引的力附带在柔性膜18上。因此，柔性膜朝着外部磁性驱动器28偏转了距离d。
[0076]如在图2A中由在包含多个磁性微粒20的流体周围的小的指向内的箭头所表示的，到外部磁性驱动器28的增加的接近度提高了在流体内部的磁性微粒的堆集密度，给予流体滴抵抗由柔性膜施加的摩擦力的更大的完整性。
[0077]在图2A的情况中，微流控设备10的尺寸使得包含多个磁性微粒20的液滴不与微流控过渡路径的刚性顶部接触。事实上，在替代的实施例中，不需要过渡路径的上表面。在图2A的情况下，由于流体与微流控过渡路径的刚性顶部更少接触的事实，存在来自顶表面的减小的摩擦和减小的毛细力。
[0078]图2B还示出将第一室22连接到第二室24的微流控设备10。在这种情况下，微流控过渡路径16的尺寸配置成使得包含多个磁性微粒20的流体的液滴不失去与刚性底座结构14的接触。在这种情况下，液滴20将经历更多的摩擦，且毛细力将存在。外部磁性驱动器28仍然吸引在磁性流体内部的磁性微粒。因此，柔性膜28在外部磁性驱动器28的方向上偏转(偏斜)。
[0079]图3展示现有技术微流控设备10具有的问题。在图3A中，提供具有刚性底部的微流控设备，其在第一室30和第二室32之间过渡。微流控过渡路径34连接这两个室。外部磁性驱动器36将包含多个磁性微粒的流体吸引到第一室30的出口。然后如图3B所示，外部磁性驱动器或多极磁铁的活动点沿着微流控通道34的外部移动。因为外部磁性驱动器由于在通道和外部磁性驱动器之间的刚性表面而在远离微流控通道34的底部的相对大的距离处，将看至IJ，包含多个磁性微粒的流体在室之间的过渡期间分成两个液滴。第一液滴38继续穿过微流控通道被输送。第二液滴40停留在微流控通道34的入口处。由于在液滴和在磁毛细阀中的表面之间的复杂力平衡关系，这样的“云分裂”(液滴分裂)出现。
[0080]粘性摩擦在流体液滴内部的微粒之间产生或表面摩擦在微粒和微流控设备表面之间产生或接触线摩擦在流体和微流控通道的表面之间产生。内部摩擦从在液滴内部的微粒之间的摩擦产生。
[0081]毛细力可在整个室间输送中的几个阶段中被表征。
[0082]最后，微粒负载(在流体内部的液滴中的微粒的数量)是用于确定磁力、毛细力和摩擦力的有用参数。
[0083]在流体中的磁珠的数量的减少也可减小摩擦力，并帮助防止云分裂。由于较大的磁场，在微流控阀中的柔性(可偏转)构件的使用允许较少量的磁性微粒越过微流控阀。实际上，所测量的结果表明，与当0.5mm的刚性构件被使用时比较，在珠的数量上减小到四分之一是可能的(具有0.03mm厚度的柔性构件)。
[0084]已知在液滴和外部磁性驱动器之间的磁力随着液滴的微粒负载而增加。针对第一阶近似，该增加随着磁性微粒的数量是线性的。虽然已知随着增加的液滴直径，微粒分布在较宽的横向距离上。这非线性地降低了该增加。因此，“润湿”流控阀布置的表面所需的力随着增加的液滴直径而增加。增加的液滴直径也增加液滴经历的粘性摩擦。表面摩擦由于磁法向力的增加而增加。这些效应都使在图3中看到的所示液滴分裂的问题更可能出现。
[0085]如在图4A-C中所示的，在第一室22和第二室24之间的过渡期间，包含多个磁性微粒20的流体的液滴位于微流控过渡路径16的入口处。外部磁性驱动器28被示为沿着在图4B中的微流控过渡路径移动。包含磁性微粒的流体的液滴被吸引到外部磁性驱动器，因而使柔性膜18朝着磁铁偏转。在接近度中的初始增加由柔性膜的固有薄度引起。额外的接近度由柔性膜朝着外部磁性源28的偏转引起。这增加在液滴上的磁力，因而有利地允许在液滴中的磁性微粒的更大的堆集密度。因此，如图4C所示，包含多个磁性微粒的流体的液滴在室22和室24之间输送而不分成几个液滴。换句话说，云分裂不出现。
[0086]根据本发明的实施例，提供微流控设备10，其包括包含多个磁性微粒的流体20ο当外部磁性驱动器28接近磁性通道施加磁力时，流体穿过微流控通道16移动。有利地，如果提供已经包括包含磁性微粒的流体的微流控设备10，微流控设备10的用户不需要在外部提供包含磁性微粒的流体。
[0087]根据实施例，提供微流控设备10，其中柔性膜18具有100微米、优选地小于80微米、更优选地小于60微米且最优选地小于40微米的厚度。薄柔性膜减小在最近的磁性微粒和磁铁之间的绝对距离，因而进一步增加磁力。
[0088]根据实施例，提供微流控设备10，其中柔性膜包括至少在面向刚性底座结构的微流控过渡路径的一侧上的粗糙化表面。
[0089]将认识到，较粗糙的柔性膜将更多的摩擦施加到包含多个磁性微粒的流体的液滴。如将从关于涉及磁力、摩擦力和在微流控过渡路径内部的毛细力的力平衡的前面讨论中推断的，这样的粗糙度可不利地增加在微流控过渡路径中的摩擦。这可允许在微流控过渡路径内部的液滴当它们穿过路径过渡时分裂。
[0090]因此有利地，因为柔性膜18可更靠近外部磁性驱动器偏转，在粗糙化表面的使用中隐含的额外摩擦由入射在液滴上的更高磁力抵消。因此，可在微流控设备10的构造中使用具有更粗糙的表面的箔，这可能较不昂贵。
[0091]替代地，粗糙化表面可呈现更高的弯曲灵活性，例如因为表面起皱。起皱的表面在机械上更容易偏转。
[0092]一般用于表征表面粗糙度的量是算术平均值1^、二次平均值Rq和最大粗糙度高度Rt，如技术人员将已知的。
[0093]在本文讨论的微流控设备中，可容忍高达0.3微米的Ra，当0.03毫米厚的柔性膜被使用时有高达20微米的Rt。这不同于微流控过渡路径的底部由刚性和厚底表面制成的情况。如常规使用的玻璃板可具有1.1 _的厚度。对于可接受的云分裂性能，这样的玻璃板的表面粗糙度的要求被发现低至仅仅10纳米的R4P0.3微米的Rt。这是由于由磁性流体和外部磁性驱动器的增加的间隔引起、由玻璃板的厚度引起的减小的磁力。在具有尺寸0.5乘0.5毫米的区域上确定RjPRt值。因此，可看到，在微流控过渡通道中提供柔性膜有利地允许微流控通道的表面的粗糙度要求的放宽。
[0094]从另一方面看，当使用薄箔表面时，可在外部磁性驱动器28处使用较低的能量来实现入射在微流控通道上的相同磁场，因为微流控通道较接近于外部磁性驱动器。这是重要的考虑因素，如果电磁铁或多极磁铁被使用，且设备阅读器是手持的并且可能电池供电的设备的话。如果需要较低的磁场强度，则电池将持续更长时间。
[0095]根据实施例，提供微流控设备10，其还包括柔性膜偏转器42或46。柔性膜可由柔性膜偏转器机械地偏转，以便接触刚性构件的表面，从而形成用于蠕动流体转移的流量限制位置。机械表面偏转器的例子可以是接触柔性膜并由微型或MEMS伺服元件驱动的机械元件，虽然其它实施方式是可能的。
[0096]图5A示出这样的布置。柔性膜偏转器42布置在微流控过渡通道16之下。柔性膜偏转器可向上移动，以便限制或关闭微流控过渡通道。此外，柔性膜偏转装置42可沿着微流控过渡通道移动，以便移动堵塞的位置。以这种方式，提供蠕动输送机制。
[0097]在图5B和5C中示出柔性膜偏转器的额外例子。在图5B中，密封的不透流体的室44围绕柔性膜18，其可被认为形成隔膜。流体(例如空气或另一液体)可由栗46强制进入室44内。在柔性膜18中的因而产生的偏转朝着刚性构件14出现，形成微流控过渡路径。以这种方式，微流控过渡路径的两侧彼此密封。替代地，中间流体压力的施加可简单地限制经过微流控过渡路径16的流，使微流控过渡路径充当流动阻力。
[0098]在图5C的实施例中，室44再次被布置在起隔膜的作用的柔性膜18周围并与柔性膜18可密封地接触。然而在这个实施例中，可使用栗46从室44抽出流体(例如空气或液体)ο因此，远离刚性构件14的相对表面向下抽吸柔性膜18。这样的布置可能对将液滴抽吸到微流控过渡路径内是有用的。将认识到，图5A、5B和5C所示的实施例可单独地或组合地与外部磁性驱动器一起使用，如前面所述的那样。
[0099]在实施例中，外部磁性驱动器也可以是机械偏转元件。
[0100]根据本发明的实施例，提供配置成形成局部欠压以使在微流控过渡路径16中的流体进入运动的微流控设备10。因此，通过调谐偏转长度和表面而提供的欠压的规定容量防止流体流比所设计的更远地出现。这也被称为流控停止。
[0101 ]根据例子，提供还包括加热器48的微流控设备10。当加热器被启动时，横向温度梯度由加热器施加到微流控通道16 ο这使热处理操作能够在微流控通道内部执行。
[0102]图6示出这样的加热器的例子。此外，使用与对流组合的横向温度梯度，可实现在液滴内的溶质的浓度。
[0103]将认识到，横向温度梯度可用于调谐溶质(例如RNA、DNA和蛋白质)的溶解度，虽然有很多其它用途。
[0104]根据例子，在微流控过渡路径中的温度梯度可具有大于或等于每毫米70°C的幅值。
[0105]根据例子，加热器可布置在阀布置的特定部分之下。
[0106]根据示例性实施例，提供微流控设备10，其中柔性膜18在由外部驱动器的致动下可由从下列项的组中选择的力偏转:机械接触力、压力、真空力、声波或音波力、毛细力或电磁场力。
[0107]根据例子，提供微流控设备10，其中施加在柔性膜18上的最大力低于柔性膜的破裂力。因此，没有由增加的磁力引起的柔性膜的破损的风险。
[0108]根据例子，提供药筒50，其包括具有药筒保持装置54、56的药筒壳体52。药筒还包括至少两个流控室58和60。此外，药筒包括如前面讨论的微流控设备10。药筒保持装置54和56可安装在药筒阅读器设备中，且至少两个流控室由微流控设备10连接。
[0109]因此，讨论具有前面所述的有利行为的具有微流控设备10的药筒。微流控设备10的柔性膜可形成药筒的底表面。因此，当药筒插入药筒阅读器内时，药筒的底表面极接近药筒阅读器。
[0110]药筒包括允许试剂的样品在测量之前被应用于药筒的流体进入孔62。
[0111]根据示例性实施例，微流控设备10设置有包含磁性微粒的干燥试剂。因此在使用中，流体被添加到磁性试剂，以便形成包含磁性微粒的流体。这允许包含磁性微粒的微流控设备在干燥状态中存储很长的时间。
[0112]根据本发明，提供了微流控系统64。系统包括微流控设备阅读器66。微流控设备阅读器包括与微流控设备(例如药筒)可兼容的微流控设备放置区域68，如前面所述的那样。外部磁性驱动器放置成接近微流控设备放置区域。外部磁性驱动器配置成将磁场施加到微流控设备放置区域，并且也能够在微流控设备之下四处移动，以操纵被包含在内部的包含磁性微粒的液滴。此外，微流控系统包括根据前面的描述的微流控设备52。
[0113]替代地，外部磁性驱动器可以是静止的，且微流控系统可配置成在微流控设备放置区域中移动微流控设备(药筒)，以实现必要的相对运动来移动包含磁性微粒的液滴。
[0114]在使用中，流体介质被引入到微流控设备内，且微流控设备接着被固定在微流控设备阅读器的微流控设备放置区域68中。当多个磁性微粒接近微流控设备10的微流控过渡路径16且磁力在微流控设备的柔性膜18处由外部磁性驱动器施加时，磁性微粒被吸引到外部磁性驱动器。柔性膜至少在外部磁性驱动器的方向上是可偏转的，且磁性微粒随着流体一起朝着外部磁性驱动器移动。
[0115]图8示出这样的微流控系统64。阅读器有利地允许医疗状况的测量例如靠近护理点做出。阅读器66包括显示器70和控制面板72。当微流控设备52放置到微流控设备(药筒)放置区域68内时，阅读器66在微流控设备52上执行多个测量和操作，可能涉及移动的外部磁性驱动器的使用以操纵在微流控设备中的包含磁性微粒的流体。然后，将结果从药筒读取到阅读器内，且结果可直接显示在阅读器的屏幕70上，结果可被存储用于未来使用，或结果可被传输。注意，这样的使用声明不是限制性的，且从微流控设备读取的信息的其它使用是可能的。
[0116]有利地，被包括在微流控设备(药筒)52内的微流控通道16的柔性膜意味着微流控设备可放置得离被包含在手持机66中的外部磁性驱动器更接近得多。微流控设备52允许对在微流控通道中的包含磁性微粒的流体的运动的更有效得多的控制。这导致分析物和试剂的更有效的使用和微流控设备的更可靠的运行，这导致更好的质量结果。
[0117]图9示出在使用中的磁流控系统。微流控设备52具有例如使用吸液管74施加的流体。流体可例如是来自血液测试的血液。使用吸液管来将流体添加到微流控设备流体进入区域62。
[0118]在替代的实施例中，在添加试剂之前可添加额外的流体，例如水。这例如允许包含多个磁性颗粒的干燥试剂的润湿。当流体应用于微流控设备52时，微流控设备52然后被插入微流控设备(药筒)放置区域68中的手持阅读器66内。然后，分析操作可开始。
[0119]根据示例性实施例，提供磁流控系统64，其还包括容纳流体62的微流控设备10，流体62包含多个磁性颗粒，其中流体配置成当外部磁性驱动器28放置在微流控通道附近时穿过微流控设备O的微流控通道16移动。
[0120]根据本发明的实施例，提供磁流控系统64，其中微流控设备阅读器66还包括配置成使微流控设备放置区域68成像的相机；以及其中微流控设备的柔性膜18是透明的；以及其中在使用中，微流控设备放置在微流控设备阅读器中，且相机允许磁性颗粒被成像。
[0121 ]柔性膜使微流控设备能够放置成离外部磁性驱动器更接近得多。因此，用于对在微流控设备内部发生的反应进行成像的额外的聚焦光学器件是不需要的。这有利地减少手持阅读器的成本。
[0122]当然，可插入上面讨论的磁流控系统或测试设备内的微流控设备可采取药筒的形式，如前面在上面的例子中讨论的。
[0123]根据示例性实施例，微流控设备放置区域68还包括布置成可密封地覆盖外部磁性驱动器28的保护层，从而保护微流控系统的内部免受流体进入。
[0124]作为保护层的添加的结果，在包括外部磁铁的阅读器的顶表面和微流控设备的柔性层的底部之间的最小分离距离等于保护层的厚度。
[0125]根据示例性实施例，提供了测试设备，其包括:
-至少两个流控室；
-如前所述的微流控设备10;以及 -位于微流控设备10之下的磁性微粒转移器。
[0126]至少两个流控室由微流控设备10连接，且在使用中，磁性微粒转移器将一些流体从至少两个流控室中的第一个移动到第二个。
[0127]以这种方式，例如提供如可能在实验室中有用的测试设备，其可接受以例如药筒形式的微流控设备10并更有效地处理微流控液滴。
[0128]根据本发明，控制流体流的方法包括下列步骤:
a)将包含多个磁性微粒的流体插入具有柔性壁的微流控设备10内；以及
b)将外部磁场施加到微流控设备10，因而使力逆着柔性膜，所以使柔性膜在外部磁性驱动器的方向上偏转，并使磁性微粒随着流体一起朝着外部磁性驱动器移动。
[0129]因此相应地，提供了在第一和第二室之间转移包含磁性微粒的流体的方法，允许在流体的液滴和外部磁性驱动器之间的提高的接近度。这转而允许在磁场梯度和磁性微粒经历的绝对磁场中的提高。这增加在微粒和磁铁之间的吸引力，导致更高的堆集密度和更高的吸引强度，即使磁铁被移动。这维持流体的液滴的整体性，防止液滴分裂。
[0130]根据本发明的方面，提供了用于流体样本分析的零件套件，其包括:
-如前所述的微流控设备；
-包括流体的药筒； 其中药筒配置成将流体试剂应用于微流控设备的微流控过渡路径。
[0131]因此，可更容易提供用与微流控设备一起使用的流体，以与微流控设备一起使用。在例子中，药筒是塑料的用后即可丢弃的安瓿，具有在注射装置(例如喷嘴)的顶部上的“一次性”使用的可撕裂阻塞物，该注射装置依尺寸被制造成将流体试剂注射到微流控设备的微流控过渡路径内。药筒可由聚乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、PET等制成。
[0132]流体可包括水或适合于用在磁流控化验中的试剂或溶解在水中的缓冲盐。在例子中，流体试剂也可包括磁性微粒。
[0133]在使用中，从安瓿移除可撕裂阻塞物。在内部的试剂应用于包含样品材料的微流控设备的区域。微流控设备可接着应用于阅读器用于样品的分析。
[0134]具体的例子
接下来是微流控阀的具体例子的讨论，具有根据实验确定的测量结果以展示上面讨论的有利效果。在图12a)和b)中示出阀。使用在图12a)中由层T2示出的由Nitto Denko公司(TM)供应的压敏粘合带“1505P”( 0.18mm iso 0.22mm)作为刚性构件14来构造阀。通过激光机器加工方法在刚性构件中形成微流控过渡通道。然后，在一侧使用在图12a)中由层T3示出的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)板来加强刚性构件，其具有对应于从板激光机器加工出的粘合带层中的结构的结构。
[0135]使用具有30微米+/_3微米的厚度的双轴伸展的聚丙烯(PP)箔来制造柔性膜。这个箔具有1.5 GPa的杨氏模量和使用0.3微米的1^值及15微米的Rt定义的表面粗糙度。在图12a)中，这被表示为层Tu
[0136]柔性膜使用压敏粘合带的粘合特性附着到刚性组件。
[0137]参考在图12a)和b)中的尺寸标记，示例性阀布置的尺寸是Wi = Li = 4毫米、Ti =
0.03晕米、T2 = 0.22晕米、T3 = 3晕米。
[0138]在静止状态中，柔性构件实质上是平坦的，并平行于刚性构件的上表面。
[0139]在这个例子中使用的磁性微粒是超顺磁性NucI i sens (TM)微粒。
[0140]具有大约3微升的体积的液滴被引入到柔性构件上。微粒包含按照体积大约18%的磁性微粒。
[0141]外部磁性源位于液滴所位于的柔性构件之下和在该柔性构件的相对侧上。磁铁是4毫米直径、5毫米长度并具有1.2特斯拉的remanescent磁化的永久磁铁。这个磁铁在离柔性膜的0.25毫米的距离处施加0.62特拉斯的通量强度。
[0142]使用具有好于0.1微米的准确度的Wyko (TM) NTllO白光干涉仪来执行柔性膜的偏转的测量。
[0143]在实验中应用的变化是所应用的微粒的体积，在这种情况下从微粒的2微升到20微升。在I毫米长度上测量柔性膜的偏转。
[0144]在图14中示出示例偏转剖面。从这些中可推断出，可对20微升的一般磁性微粒体积实现每毫米长度0.03毫米的偏转(18体积百分比)。在4毫米的MCV阀之间的一般距离中，这意味着到磁铁的接近度可增加0.12毫米。
[0145]图13示出作为所使用的磁性微粒的量的函数的箔弯曲度。
[0?46]图14A示出越过图14B所示的箔元件的两条线的偏转测量。
[0147]图14B示出以2D格式的越过箔元件的偏转剖面。在X和y方向上的轴表示箔的正方形上的位置，且图像的强度表示在Z轴上的箔的偏转(进出页面)。
[0148]这个特定的例子因此示出当适合于用在包含磁性微粒的流体上的微流控阀设置有至少部分地覆盖微流控过渡路径的柔性膜时产生的显著益处。
[0149]应注意，参考不同的主题描述了本发明的实施例。特别是，参考方法类型的权利要求描述一些实施例，而参考设备类型的权利要求描述其它实施例。然而，本领域中的技术人员从上面和下面的描述将推断出，除非另有通知，除了属于一种类型的主题的特征的任何组合以外，在与不同的主题有关的特征之间的任何组合也被认为利用这个申请公开。然而，可组合所有特征，提供多于特征的简单相加的协作效果。
[0150]虽然在附图和前述描述中详细示出和描述了本发明，这样的图示和描述应被理解为例证性的或示例性的且不是限制性的;本发明不限于所公开的实施例。从附图、本公开和所附权利要求的研究中，对所公开的实施例的其它变化可由本领域中的技术人员在实践所主张的发明时理解和实现。
[0151]在权利要求中，词“包括”并不排除其它元件或步骤，且不定冠词“一”或“一种”并不排除多个。单个处理器或其它单元可实现在权利要求中列举的几个项目的功能。某些措施在相互不同的从属权利要求中被列举的起码事实并不指示这些措施的组合不能被有利地使用。权利要求中的任何附图标记不应被解释为限制范围。
【主权项】
1.一种布置成位于包括外部磁性驱动器(28)的微流控控制器(66)中的用于流体样品分析的微流控设备(10)，包括: -底座结构(14); -柔性膜(18); -微流控过渡路径(16)，其在底侧处由所述底座结构的至少一部分限制且在顶侧处由所述柔性膜的至少一部分限制并在与第一区连通的至少一个入口和与第二区连通的至少一个出口之间延伸；以及 其中所述微流控设备(10)被适配为使得一旦在所述微流控控制器(66)中就位，所述柔性膜就放置在所述外部磁性驱动器(28)附近； 其中所述微流控设备配置成使得当包含多个磁性微粒并被包括在所述微流控设备(10)中的流体(20)接近所述微流控过渡路径或在所述微流控过渡路径内且磁力由在所述柔性膜附近的所述外部磁性驱动器施加时，所述磁性微粒的至少一部分远离所述底座结构朝着所述柔性膜移动，并且其中所述柔性膜可远离所述底座结构偏转，使得当所述柔性膜被偏转时，所述磁性微粒的至少一部分能位于所述柔性膜的静止位置之外，而不与流体一起或与流体的一部分一起;以及 其中所述微流控设备还包括: -多个磁性微粒，其(i)布置成被使得与所述流体接触并之后被包括在所述流体中，或(i i )已经被包括在所述流体中且所述微流控设备还包括这个流体；以及 其中所述微流控设备布置成使得当外部磁性驱动器(28)将磁力施加到所述微流控过渡路径附近时，所述磁性微粒能够穿过所述微流控转换路径(16)移动，而不与流体一起或与流体的仅一部分一起。2.如权利要求1所述的微流控设备(12)， 其中所述柔性膜(18)具有100微米或更小的厚度。3.如前述权利要求中的一项所述的微流控设备(10)， 其中所述柔性膜包括至少在所述微流控过渡路径的面向所述底座结构的一侧上的粗糙化表面。4.如前述权利要求中的一项所述的微流控设备，还包括布置成使所述柔性膜朝着和/或远离所述底座结构偏转的膜偏转器(42)。5.如前述权利要求中的一项所述的微流控设备(10)， 配置成形成局部欠压以使所述微流控过渡路径(16 )中的流体进入运动。6.如前述权利要求中的一项所述的微流控设备(10)， 其中所述柔性膜(18)在由外部驱动器的致动下可由从下列项的组中选择的力偏转:机械接触力、压力、真空力、声波或音波力、毛细力或电磁场力。7.如前述权利要求中的一项所述的微流控设备(10)，其中所述微流控过渡路径具有在第一区和第二区之间的阀式功能，所述阀式功能布置成当所述柔性膜偏转时和当所述外部磁性驱动器被致动时使所述磁性微粒从所述第一区进入所述第二区，而不与流体一起或与所述流体的一部分一起。8.如前述权利要求中的一项所述的微流控设备(10)，其中所述柔性膜(18)被适配为面向外部磁铁。9.如权利要求1或7所述的微流控设备(10)， 其中所述磁性微粒和所述柔性膜布置成使得所述磁性微粒能够朝着所述柔性膜和远离所述底座结构移动，从而将力施加到所述柔性膜上，所以与所述流体的一部分一起或不与所述流体的一部分一起，至少部分地使所述柔性膜在远离所述底座结构的方向上偏转，并至少部分地使所述磁性微粒远离所述底座结构移动。10.—种测试设备，包括: -至少两个流控元件； -权利要求1到9中的一项所述的微流控设备(10);以及 -位于所述微流控设备(10)之下的磁性微粒转移器;其中所述至少两个流控元件通过所述微流控设备(10)经由所述微流控过渡路径被连接，且在使用中，所述磁性微粒转移器将一些磁性微粒从所述至少两个流控元件中的第一个移动到第二个，可选地不与流体一起或仅与一部分流体一起。11.一种微流控系统(64)，包括: -微流控控制器(66)，包括: 与微流控设备保持架兼容的微流控设备放置区域(68);以及 配置成将磁场施加到所述微流控设备放置区域的磁性驱动器；以及 -根据权利要求1到9中的一项所述的微流控设备(10); 其中在使用中，流体介质能被弓I入到所述微流控设备内；并且 其中在使用中，所述微流控设备被固定在所述微流控控制器的所述微流控设备放置区域(68)中；使得当所述多个磁性微粒接近所述微流控设备的微流控过渡路径(16)且磁力由在所述微流控控制器的所述柔性膜(18)附近的所述磁性驱动器施加时，所述磁性微粒被吸引到所述磁性驱动器，以及所述柔性膜在所述磁性驱动器的方向上可偏转，使所述磁性微粒的至少一部分朝着所述磁性驱动器移动，可选地与所述流体的一部分一起。12.如权利要求11所述的微流控系统，其中所述微流控设备放置区域(68)还包括布置成可密封地覆盖所述外部磁性驱动器28的保护层，从而保护所述磁流控系统的内部免受流体进入。13.如权利要求11或12所述的微流控系统(64)， 其中所述微流控控制器(66)还包括:配置成使所述微流控设备放置区域(68)成像的相机；以及其中所述微流控设备的所述柔性膜(18)是透明的；以及其中在使用中，所述微流控设备放置在所述微流控控制器中，且所述相机允许磁性颗粒被成像。14.一种用于控制流体流的方法，包括下列步骤: a)将包含多个磁性微粒的流体插入微流控设备内或将流体插入包含布置成将与所述流体接触的磁性微粒的微流控设备内，所述微流控设备包括多个磁性微粒，所述磁性微粒(i)布置成被使得与所述流体接触并之后被包括在所述流体中，或(ii)已经被包括在所述流体中且所述微流控设备还包括这个流体，以及覆盖微流控过渡路径的柔性膜;以及 b)将磁场施加到所述微流控设备，以便使所述磁性微粒被吸引到所述柔性膜； c)使所述柔性膜在所述磁性微粒的运动方向上偏转，使所述磁性微粒的至少一部分与所述流体一起位于所述柔性膜的静止位置之外。15.—种用于流体样品分析的零件套件，包括:-如在权利要求1到9中所述的微流控设备；以及-药筒，其包括流体；其中所述药筒配置成将试剂应用于所述微流控设备的所述微流控过渡路径。
【文档编号】B01L3/00GK105873680SQ201480070620
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月16日
【发明人】W-J.A.德维斯, M.W.J.普林斯
【申请人】皇家飞利浦有限公司