新颖的含锰纳米结构的制作方法
【专利摘要】在此披露了包含一个聚合物框架的纳米结构，该聚合物框架包含至少五个孪位双膦酸酯基，其中这些孪位双膦酸酯基彼此独立地以-R3R4C(P=O(OR1)(OR2))2形式并入，其中R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及芳基组成，并且其中R3和R4中至少一个是连接到该聚合物框架的一个基团，其条件是当R3和R4中仅一个是此类连接的基团时，R3和R4中的另一个是一个能够连接到该聚合物框架的基团，或此类基团的残基，或选自由H、OH、OR5及R5组成的组，其中R5是一个低级烷基。该聚合物框架可以包含锰离子。还披露了用于制造这些含锰纳米结构的方法、包含这些含锰纳米结构的组合物及这些含锰纳米结构例如作为MRI造影剂的用途。
【专利说明】新颖的含锰纳米结构
【技术领域】
[0001]本发明涉及并入了顺磁性锰(II)离子的螯合聚合物纳米结构，以及制备所述纳米结构的方法，以及这些纳米结构用于对生物材料进行观测或成像的用途。
【背景技术】
[0002]磁共振成像MRI是一种医学成像模式，其中通过利用原子核的磁化来观测身体的软组织。该技术有许多临床应用，如神经系统成像、血管系统及肿瘤成像。
[0003]通常，对身体的水分子的丰富氢核进行成像。MRI信号的强度取决于这些核的性质、其丰度及其局部磁性环境。这些因素影响了纵向(Tl，再磁化时间常数)及横向(T2，信号衰减时间常数)弛豫时间，这些时间又影响了信号强度。因此，MRI中造影的来源是局部核浓度与它们的磁性环境的组合。不同形态特征可以通过加强Tl或T2造影来增强。该局部磁性环境可以通过造影剂的存在来改变，并且取决于它们的磁性特性，该信号可以得到增加(正造影)或减小(负造影)。正造影剂经常是优选的，因为当更高的亮度指示更多造影剂的存在时，图像的解释变得更简单。这些正造影剂的原理是纵向弛豫时间Tl的缩短，它描述了水分子在每次扫描之后再磁化有多快。在一种正造影剂存在下，可以在一段给定的时间段内收集到更多的信号。
[0004]此外，一种化合物对Tl的影响被指定为弛豫率，因此，高弛豫率得到更强的信号增强。该弛豫率(r)以一种结构依赖性方式与频率相关，它使从来自不同来源的文献得到的数据的比较变得复杂。临床MRI扫描仪具有的磁场通常为1.5或3特斯拉，因此，我们已经测量了在1.911'(对应于81.311取的质子共振频率)下的弛豫率，作为一种合理的折衷。测量还可以在其他频率(如60MHz)下进行。可商购的基于钆的造影剂的弛豫率在临床相关领域下接近于4/mMGd/s。
[0005]水溶性钆螯合物目前在市场上占主导。由于它们的实际大小较小(< Inm)，故它们迅速地分布到细胞外空间(血液加上在组织细胞之间的细胞间隙)中，这多少限制了造影效应。在体内使用如钆等顺磁性金属离子的问题是它们的毒性，并且目前市面上的造影剂中的螯合物相当成功地解决了这一问题。然而，近来已经发现，这些螯合物释放出少量的钆，这在不存在或具有极弱肾功能的患者中成为问题，其中已经发现了称为肾源性系统纤维化NSF的严重副作用(格勒布纳(Grobner)等人，《肾脏病学、透析与移植》(Nephrology, Dialysis and Transplantation) 2006, 21,1104 ;希伯(Sieber)等人，《研究性放射学》(Invest.Radiol.) 2008，43，65)。
[0006]NSF的问题带来了使用除钆外的某物作为缩短Tl的造影剂的论点；锰福地吡(Mangafodipir)是已经被用作造影剂的一种猛(II)螯合物(艾利桑度G.(Elizondo, G.)等人，《放射学》(Radiology)，178，73，1991)。它在体内具有适中的稳定性并且在注射之后，大量的锰以离子形式释放并积累于肝中，从而在健康与癌组织之间产生良好的对比。适量锰的释放不是一个主要问题，因为它是活生物体的一种必需的微量元素并且有多种处理锰的机制。锰福地吡现因销售量差而下市。锰离子的磁性低于钆并且大部分的锰化合物具有较低弛豫率，其中一些值得注意的实例(潘D.(Pan, D.)等人，《WIREs纳米医学与纳米生物技术》(WIREs Nanomed Nanobiotechnol), 3,162, 2011)显不了基于猛的造影剂的潜力。如果可以将这些有益特性合并于一种化学上更易接近、适合大小并且更具生物惰性的结构中，那么它将是一种独特的益处。在本发明中，披露了一组实现此目的的材料。
[0007]本领域中已知许多基于纳米微粒的造影剂。其中一些是基于铁氧化物，被用作肝特异性造影剂，但因销售量低而不再出售。可获得很多有关那些微粒的实验使用的文献。(例如布特J.ff.M.(Bulte，J.ff.Μ.)和莫多Μ.M.J.(Modo，M.M.J.)编，“《生物医学成像中的纳米微粒》(Nanoparticles in Biomedical Imaging) ”施普林格(Springer), 2008)。尽管本发明涉及纳米大小的结构，但它们不属于该术语通常所暗指的核-壳类型，而是基于一种高度交联的聚合物。
[0008]有很多文献是关于带有螯合基团和顺磁性金属离子的用于MRI中的聚合物材料。总的说来，实现了弛豫率的稳固增加，不过没有如本发明中所描述的那么高。据我们所知，所述文献都未披露本发明的带有双膦酸酯的聚合物框架。
[0009]以下文献实例是相关背景公开的实例，这些实例决不应解释为在本发明的范围内。
[0010]在罗格韦德P.(Rongved P.)，《碳水化合物研究》(Carbohydr Res) 214，315 (1991)中，描述了具有一个碳水化合物主链和附接的螯合基团的一系列聚合物材料。最接近于本发明的材料是钆(III)- 葡聚糖磷酸酯，它在20MHz下具有的弛豫率为16/mMGd/s。实质上低于本发明中所披露的材料。这一材料具有未知的稳定性。磷是以磷酸酯形式并入所结合的磷酸酯基中，与本发明的膦酸酯相对。因此，该材料在本发明的范围外。
[0011]罗格韦德还披露了一种弛豫率为19.2/mMMn/s的锰(II)-EDTA-蔗糖-表氯醇结合物和一种弛豫率为12.8/mMMn/s的锰(II)-EDTA-氨基乙基葡聚糖结合物。这两个值实质上低于本发明的材料的那些，尤其是因为它们是在20MHz的较低频率下测量的。这些材料落在本发明的范围外。
[0012]在W02010135167中，描述了一种基于聚苯乙烯的双膦酸酯材料。没有制造纳米结构的尝试，而是制造散装材料。
[0013]描述了具有特定化学结构(如与本发明的基于聚合物的结构相对)和分子量的树枝状聚合物的使用的文献非常多。
[0014]用作MR造影剂的树枝状聚合物的最著名实例是Gadomerl7 (图莱切克K.(Turetschek, K.)等人，《磁共振成像杂志》(J.Magn.Reson.1maging) 20,138(2004)),然而，它从未达到临床实践。这一针对纳米大小的结构的途径经历了极其昂贵的化学合成。部分由于众多的化学步骤并且部分来自许多可能的杂质的纯化和鉴别的困难。同样，据我们所知，与本发明的发明人所发现的那些同样高的弛豫率在此领域中从未有过报导。
[0015]在使用具有高灵敏度和选择性的大分子试剂作为MRI造影剂进行肿瘤诊断的良好结果背后的基本原理是渗透和滞留增强(EPR)效应，又称被动肿瘤靶向。它是基于以下事实:健康组织的毛细管对于大于3-4nm的分子实际上是不可渗透的，而正快速生长的肿瘤组织的毛细管更易渗漏得多。尽管决不是确定的或限制性的，但可想到的是该EPR效应是本发明的有利肿瘤成像特性的基础。
[0016]本领域中已知许多含膦酸酯的钆单体螯合物，而锰-磷组合不太常用，但不是未知的(潘D.等人，《WIREs纳米医学与纳米生物技术》3，162，2011)。它们在其MRI特性方面一点也不突出，并且报导的弛豫率是中等的。带有双膦酸酯的螯合物的一个实例见于维萨 T.(Vitha, T.)等人，《道尔顿汇刊》(Dalton Transactions)第 3204 页(2009)。
【发明内容】
[0017]本披露的第一方面涉及包含了纳米大小的结构的纳米结构，这些纳米大小的结构是基于一个聚合物框架或构架，该聚合物框架或构架包含或携带有至少五个孪位双膦酸酯基-P = O(ORj) (0R2)(它在本发明的上下文中等于-R4R3C(P = O(ORj) (0R2))2)，其中R1和R2独立地选自一个负电荷、H、烷基及芳基。
[0018]本披露的第二方面涉及包含了并入纳米大小的结构中的顺磁性锰离子的纳米结构，这些纳米大小的结构是基于一个聚合物框架或构架，该聚合物框架或构架包含或携带有至少五个孪位双膦酸酯基-P = O(C)R1) (0R2)(如以上所提到的，它在本发明的上下文中等于-R4R3C (P = O (OR1) (0R2)) 2)，其中R1和R2独立地选自一个负电荷、H、烷基及芳基。
[0019]尽管术语“纳米大小的”一般被解释为涵盖小于IOOnm的任何事物，但本发明的焦点是具有大致呈球形并且平均大小(流体动力学直径)为Ι-lOOnm，或在一些实施例中为
2-50nm、3-10nm或3_7nm的高度分支或交联的结构的实体。
[0020]本披露的第二方面涉及了用于制造这些纳米结构(包含锰离子的那些与不包含这些离子的那些两种)的方法。
[0021]本披露的第三方面涉及包含了这些纳米结构，特别是包含顺磁性锰离子的那些纳米结构的组合物，如药物组合物，以及这些纳米结构,特别是包含顺磁性锰离子的那些作为具有临床效用的造影剂，特别是用作MRI造影剂的用途。
[0022]用在此披露的这些纳米结构优于现有技术的一些益处是比目前市面上的材料高一个数量级的弛豫率组合适于在肿瘤组织中选择性积累的大小和良好生物耐受性的组合。这使得本发明的纳米结构，特别是包含顺磁性锰离子的那些纳米结构适于用作MRI并且特别是肿瘤成像的造影剂。
[0023]此外，使用锰代替钆作为顺磁性组分防止了与钆有关的毒性问题的发生。
[0024]使用丰富的锰代替相对稀少的钆在该材料的制造中还具有成本益处。
具体实施例
[0025]1.一种纳米结构，包含了并入聚合物框架中的锰离子，该聚合物框架包含至少五个孪位双膦酸酯基，其中这些孪位双膦酸酯基彼此独立地呈以下形式并入
[0026]-R3R4C (P = O (OR1) (0R2)) 2
[0027](它等于-R4R3C(P = O (OR1) (0R2)) 2)
[0028]其中R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及芳基组成，并且其中R3和R4中至少一个是连接到该聚合物框架的一个基团，其条件是，当R3和R4中仅一个是此类连接的基团时，R3和R4中的另一个是一个能够连接到该聚合物框架的基团，或此类基团的残基，或选自由H、OH、OR5及R5组成的组，其中R5是一个低级烷基。
[0029]2.根据实施例1所述的纳米结构，其中这些锰离子是锰(II)离子。
[0030] 3.根据实施例1或2所述的纳米结构，其中R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及甲基组成。
[0031]4.根据实施例1至3中任一项所述的纳米结构，其中连接到该聚合物框架的该基团，和/或该能够连接到该聚合物框架的基团或此类基团的残基是选自下组，该组由以下各项组成:
[0032](CH2)nSi (Rx) 3，其中Rx独立地为一个低级烷基、0H、0_或0_，其中-表示连到该聚合物框架的一个键，并且其中η是1-5，
[0033](CH2)nCORy,其中1^是0-、順2、剛^、耐2，或连到该聚合物框架的一个键，其中Rz是一个低级烷基并且η是1-5，并且
[0034]-表示连到该聚合物框架的一个键,及
[0035](CH2)nSO2Ry，其中Ry是0_、NH2, NHR\ NRz2,或连到该聚合物框架的一个键，Rz是一个低级烷基并且η是1-5，并且
[0036]-表示连到该聚合物框架的一个键。
[0037]5.根据实施例1至4中任一项所述的纳米结构，该纳米结构包含硅原子。
[0038]6.根据实施例1至5中任一项所述的纳米结构，其中R3和/或R4是选自下组，该组由-(CH2)n-Si (Rx)3组成，其中1^独立地为一个低级烷基、0!1、0_或0-，其中-表示连到该聚合物框架的一个键，并且其中η是1-5。
[0039]7.根据实施例1至6中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是 2_50nm。
[0040]8.根据实施例1至7中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是 3_10nm。
[0041]9.根据实施例1至8中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是3_7nm。
[0042]10.根据实施例1至7中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是 10-50nm。
[0043]11.根据实施例1至7或10中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是10_20nm。
[0044]12.根据实施例1至11中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架包含了含一个孪位双膦酸酯基和两个有机氧基硅烷基团的单体残基。
[0045]13.根据实施例1至11中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架是衍生自聚乙烯亚胺。
[0046]14.根据实施例13所述的纳米结构，其中P/N摩尔比为0.1_3。
[0047]15.根据实施例1至14中任一项所述的纳米结构，其中P/Mn摩尔比是7_20。
[0048]16.根据实施例5或当从属于实施例5时6至12或14至15中任一项所述的纳米结构，其中Si/Mn摩尔比是5-20。
[0049]17.根据实施例5或当从属于实施例5时6至16中任一项所述的纳米结构,其中Si/P摩尔比是0.7-1.3。
[0050]18.根据实施例1至17中任一项所述的纳米结构，其中这些锰离子与这些膦酸酯基配位。
[0051]19.根据实施例1至18中任一项所述的纳米结构，其中所述纳米结构另外包含了附接到外部的部分的亲水性基团。
[0052]20.根据实施例19所述的纳米结构，其中这些亲水性基团包含-(CH2CH2O)nCH3部分，其中η = 4-50ο
[0053]21.根据实施例1至20中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架包含了具有以下一般结构的单体残基
[0054]{(X7aO) (X7bO) PO} 2- (C) {(CH2) nSi (OX7c) (OX7d) (OX7e)} {(CH2) 0Si (OX7c) (OX7d) (OX7e)}
[0055]其中
[0056]X7\ X7\ X' X7d、X7e独立地选自H、C1^8烷基及苯甲基；并且
[0057]η和ο独立地选自1-5。
[0058]22.一种组合物，包含一个根据实施例1至21中任一项所述的纳米结构。
[0059]23.一种药物组合物，包含一个根据实施例1至21中任一项所述的纳米结构。
[0060]24.根据实施例1至21中任一项所述的纳米微粒或根据实施例22或23所述的组合物作为一种MRI造影剂的用途。
[0061]25.一种用于获得根据实施例1至21中任一项所述的纳米结构的方法，包括:
[0062]获得具有一个聚合物框架的纳米结构，该聚合物框架包含孪位双膦酸酯，并且使所述纳米结构与锰离子接触。
[0063]26.根据实施例25所述的方法，另外包括一个步骤，其中这些纳米结构通过超滤进行纯化。
[0064]27.一种用于获得根据实施例13或当从属于实施例13时14至21中任一项所述的纳米结构的方法，其中一个孪位双膦酸酯被接枝到衍生自聚乙烯亚胺的一个聚合物框架，该聚合物框架随后被装载锰离子。
[0065]28.一种用于获得根据实施例12或当从属于实施例12时13至21中任一项所述的纳米微粒的方法，其中所述硅烷被提供于包含水和一种或多种与水可混溶的其他溶剂的一种溶剂混合物中。
[0066]29.一种通过根据实施例25至28中任一项所述的方法可获得的产物。
[0067]30.一种包含了聚合物框架的纳米结构，该聚合物框架包含至少五个孪位双膦酸酯基，其中这些孪位双膦酸酯基彼此独立地呈以下形式并入
[0068]-R3R4C (P = O (OR1) (0R2)) 2
[0069](它等于-R4R3C(P = O (OR1) (0R2)) 2)
[0070]其中R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及芳基组成，并且其中R3和R4中至少一个是连接到该聚合物框架的一个基团，其条件是，当R3和R4中仅一个是此类连接的基团时，R3和R4中的另一个是一个能够连接到该聚合物框架的基团，或此类基团的残基，或选自由H、OH、OR5及R5组成的组，其中R5是一个低级烷基。
[0071]31.根据实施例30所述的纳米结构，其中R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及甲基组成。
[0072]32.根据实施例30或31所述的纳米结构，其中连接到该聚合物框架的该基团，和/或该能够连接到该聚合物框架的基团或此类基团的残基是选自下组，该组由以下各项组成:
[0073](CH2)nSi (Rx)3,其中Rx独立地为一个低级烷基、0Η、0_或0_，其中-表示连到该聚合物框架的一个键，并且其中η是1-5，
[0074](CH2)nCORy,其中Ry是0_、NH2、NHRz、NRz2，或连到该聚合物框架的一个键，Rz是一个低级烷基并且η是1-5，并且-表示连到该聚合物框架的一个键，及
[0075](CH2)nSO2Ry，其中Ry是0_、NH2, NHR\ NRz2,或连到该聚合物框架的一个键，Rz是一个低级烷基并且η是1-5，并且-表示连到该聚合物框架的一个键。
[0076]33.根据实施例30至32中任一项所述的纳米结构，该纳米结构包含硅原子。
[0077]34.根据实施例30至33中任一项所述的纳米结构，其中R3和/或R4是选自下组，该组由-(CH2)n-Si (Rx)3组成，其中1^独立地为一个低级烷基、0!1、0_或0-，其中-表示连到该聚合物框架的一个键，并且其中η是1-5。
[0078]35.根据实施例30至34中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是2-50nm。
[0079]36.根据实施例30至35中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是3-1Onm。 [0080]37.根据实施例30至36中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是3-7nm。
[0081]38.根据实施例30至35中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是10_50nm。
[0082]39.根据实施例30至35或38中任一项所述的纳米结构，其中该纳米结构的流体动力学直径是10-20nm。
[0083]40.根据实施例30至39中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架包含了含一个孪位双膦酸酯基和两个有机氧基硅烷基团的单体残基。
[0084]41.根据实施例30至40中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架是衍生自聚乙烯亚胺。
[0085]42.根据实施例41所述的纳米结构，其中P/N摩尔比为0.1_3。
[0086]43.根据实施例33或当从属于实施例33时34至42中任一项所述的纳米结构,其中Si/P摩尔比是0.7-1.3。
[0087]44.根据实施例30至43中任一项所述的纳米结构，其中所述纳米结构另外包含了附接到外部部分的亲水性基团。
[0088]45.根据实施例44所述的纳米结构，其中这些亲水性基团包含-(CH2CH2O)nCH3部分，其中η = 4-50ο
[0089]46.根据实施例30至45中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架包含了具有以下一般结构的单体残基
[0090]{(X7aO) (X7bO) PO} 2- (C) {(CH2) nSi (OX7c) (OX7d) (OX7e)} {(CH2) 0Si (OX7c) (OX7d) (OX7e)}
[0091]其中
[0092]X7\ X7\ X' X7d、X7e独立地选自H、C1^8烷基及苯甲基；并且
[0093]η和ο独立地选自1-5。
[0094]术语的定义
[0095]如在此所使用，术语“纳米结构”涉及总直径从1-1OOnm的基本上呈球形的一个实体(即，排除薄片、杆、管及带)。如在此所使用，该术语排除了具有一个矿物质或金属核和一个有机涂层的经常称为“核-壳型纳米微粒”或仅称为“纳米微粒”的结构。
[0096]如在此所使用，术语“聚合物框架”涉及了形成多分支树状结构或具有多个交联的网络结构的一个共价结合的原子团。聚合物框架是由单体和/或低聚物和/或交联剂经由共价键连接而形成的。典型的单体可见于聚合物化学的教科书中，如J.R.弗雷德(J.R.Fried), “《聚合物科学与技术》(Polymer Science and Technology) ”,普林提斯霍尔(Prentice Hall) 1995。单体的一些实例是苯乙烯、丙烯、乙烯、四氟乙烯、三氟乙烯、二氟乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、H2N-(CH2)n-COOH(其中η为1-10)、3_氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、N-乙烯基吡咯烷酮及硅酮前驱物，如(CH3COO)2Si (CH3)2。聚合物的一些实例是由如对苯二甲酸+1,4 二氨基苯、对苯二甲酸+乙二醇，及HCOO- (CH2) nC00H+H2N- (CH2) m_NH2 (其中η和m独立地为1-10)等单体的匹配对形成的聚合物。连接有2-10个单体单元的低聚物可以用作前驱物。与以上单体的连接基团不同的低聚物的一些实例是环状或多环状硅烷，如六甲基环三硅氧烷、2，4，6，8-四甲基环四硅氧烷及十甲基环五硅氧烷。典型的交联剂可见于聚合物化学的教科书中，如J.R.弗雷德，“《聚合物科学与技术》”，普林提斯霍尔1995。交联剂的一些实例是N，N'-亚甲基双(丙烯酰胺)、表氯醇、二乙烯基苯、1，3_ 二乙烯基四甲基二硅氧烷、1，3_亚苯基二异氰酸酯、3，3'-联苯四甲酸二酐、1，4_ 丁二醇二乙烯基醚、四乙氧基硅烷、低聚硅酸酯(如偏硅酸酯)或倍半硅氧烷、有机硅烷(如双(三乙氧基硅烷基)甲烷、双(二乙氧基娃烷基)乙烧、双(二乙氧基娃烷基)丙烷、双(二乙氧基娃烷基)丁烧、甲基三乙氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷及丙基三乙氧基硅烷)。
[0097]这一聚合物框架构成了该纳米结构的骨架。熟练的业内人士认识到，聚合过程的随机性使这些材料成为具有许多类似但不相同的分支模式、交联位置及分子量的混合物。
[0098]术语“孪位双膦酸酯基”是指由一个碳原子分隔的两个膦酸酯基，即，这些膦酸酯基结合到同一碳原子。包含此类孪位双膦酸酯基的化合物经常称为I，1-双膦酸酯(或1，1-二膦酸酯)。该孪位双膦酸酯基中的膦酸酯基可以被取代。在一些实施例中，这些膦酸酯基各自具有化学式-P = O (OR1) (0R2)，其中R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、
H、烷基及芳基组成。
[0099] 术语“连接到该聚合物框架的基团”是指这样一种化学基团，其中一个共价键在形式上取代了该聚合物框架的一个氢原子。这一定义所涵盖的化学基团一般为烃、醚、酰胺或酯的短的线性残基。一些典型实例是_(CH2)n_、-(CH2)nCO-, -(CH2)nCOO-, -(CH2)nC0NH_及-(CH2)nSi (0_) 3。在此上下文中，术语“短”意思指η是1_8。
[0100]术语“形成该聚合物框架的一部分的基团”是指这样一种情形，其中该两个膦酸酯基是位于该聚合物框架的同一碳原子上。
[0101]术语“能够连接到该聚合物框架的基团”是指称为连接到该聚合物框架的以上基团的前驱物。一些实例是-(CH2) n0H、- (CH2) nBr、- (CH2) nC0Cl_、- (CH2) nC0CH3、- (CH2)nC0CH2CH3、- (CH2) nC00-、- (CH2) nC0NH2 及(CH2) nSi (OEt)30
[0102]如在此所使用，术语“生物惰性”是指生物可相容(即，对活生物体无害并且同时对体内降解稳定的)的一种材料。
[0103]如在此所使用，术语“DLS”是动态光散射(一种微粒大小测定方法)的缩写词，并且也可以称为光子相关光谱法或准弹性散射。如果没有具体说明任何别的事物，那么如文本中和权利要求书中陈述的，所给出的DLS大小是指在25°C下于离子强度对应于150mMNaCl的中性水溶液中所测量的样品的体积平均峰值最大值的位置。
[0104]如在此所使用，术语“球形”意在描述纳米结构具有的形状使得短轴是长轴的不超过一半，即，穿过该结构的中心(重量点)的最长轴是穿过同一点的最短轴的长度的不超过两倍。
[0105]如在此所使用，术语“亲水性有机残基”是指促进在水性溶剂中的溶解性的一种有机残基，并且在本发明中，暗含的意思是它们是生物惰性的，这排除了多肽和复杂的碳水化合物。适合亲水性有机残基的实例是具有分子组成(aO+bN)/(cC+dS+eSi+fP) > 0.3的任何含碳基团，其中a、b、c、d、e及f对应地为氧(O)、氮(N)、碳(C)、硫(S)、硅(Si)及磷(P)的摩尔百分含量。
[0106]如在此所使用，术语“活化的硅烷”是指以下类型RnSi (X)4_n的硅烷，其中X是一个烷氧基、芳氧基、一个卤素、一个二烷基氨基、一个含氮杂环或一个酰氧基。
[0107]如在此所使用，术语“氧基硅烷”是指一个或多个氧原子附接到硅原子的任何有机化合物。其非限制性实例为:
[0108]
【权利要求】
1.一种纳米结构，包含了并入一个聚合物框架中的锰离子，该聚合物框架包含至少五个孪位双膦酸酯基，其中这些孪位双膦酸酯基彼此独立地呈以下形式并入
-R3R4C (P=O (OR1) (0R2)) 2 其中: R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及芳基组成，并且 R3和R4中至少一个是连接到该聚合物框架，或形成该聚合物框架的一部分的一个基团，其条件是，当R3和R4中仅一个是此类连接的基团时，R3和R4中的另一个是一个能够连接到该聚合物框架的基团，或此类基团的残基，或选自由H、OH、OR5及R5组成的组，其中R5是一个低级烷基。
2.根据权利要求1所述的纳米结构，其中连接到该聚合物框架的该基团，和/或该能够连接到该聚合物框架的基团或此类基团的残基是选自下组，该组由以下各项组成: (CH2)nSi (Rx) 3，其中Rx独立地为一个低级烷基、0H、0_或0-，-表示连到该聚合物框架的一个键，并且η是1-5，
(CH2)nCORy，其中Ry是0-、NH2、NHRz、NRz2，或连到该聚合物框架的一个键，Rz是一个低级烷基并且η是1-5，并且-表示连到该聚合物框架的一个键，及 (CH2)nSO2Ry，其中Ry是O-、NH2, NHR\ NRz2，或连到该聚合物框架的一个键，Rz是一个低级烷基并且η是1-5，并且-表示连到该聚合物框架的一个键。
3.根据权利要求1或2所述的纳米结构，该纳米结构包含硅原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纳米结构，其中R3和/或R4是选自下组，该组由-(CH2)n-Si (Rx)3组成，其中Rx独立地为一个低级烷基、0Η、O—或0-，-表示连到该聚合物框架的一个键，并且η是1-5。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的纳米结构，其中这些纳米结构的流体动力学直径是3_7nm。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的纳米结构，其中这些纳米结构的流体动力学直径是 10_20nm。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架包含了含一个孪位双勝酸酷基和两个有机氧基娃烷基团的单体残基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的纳米结构，其中该聚合物框架是衍生自聚乙烯亚胺。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的纳米结构，其中P/Mn摩尔比是7-20。
10.根据权利要求3或当从属于权利要求3时根据权利要求4至7或9中任一项所述的纳米结构，其中Si/Mn摩尔比是5-20。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的纳米结构，其中所述纳米结构另外包含了附接到外部部分的亲水性基团。
12.根据权利要求11所述的纳米结构，其中这些亲水性基团包含-(CH2CH2O)nCH3部分，其中 n=4-50。
13.—种药物组合物，包含一个根据权利要求1至12中任一项所述的纳米结构。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的纳米微粒或根据权利要求13所述的药物组合物作为一种MRI造影剂的用途。
15.一种用于获得根据权利要求1至12中任一项所述的纳米结构的方法，包括: 获得具有一个聚合物框架的纳米结构，该聚合物框架包含孪位双膦酸酯，并且 使所述纳米结构与锰离子接触。
16.一种包含了聚合物框架的纳米结构，该聚合物框架包含至少五个孪位双膦酸酯基，其中这些孪位双膦酸酯基彼此独立地呈以下形式并入
-R3R4C (P=O (OR1) (0R2)) 2
其中: R1和R2独立地选自下组，该组由一个负电荷、H、烷基及芳基组成，并且R3和R4中至少一个是连接到该聚合物框架或形成该聚合物框架的一部分的一个基团，其条件是，当R3和R 4中仅一个是此类连接的基团时，R3和R4中的另一个是一个能够连接到该聚合物框架的基团，或此类基团的残基，或选自由H、OH、OR5及R5组成的组，其中R5是一个低级烷基。
【文档编号】B82Y15/00GK103930136SQ201280046333
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2011年9月23日
【发明者】O·阿克塞尔森, 罗德里戈·M·小派特奥瑞欧, F·艾克, 彼得·拉尤瑞特森 申请人:斯帕果图像有限公司