涂覆有磷酸钙的包括钴铬合金的支架的制作方法

专利名称：涂覆有磷酸钙的包括钴铬合金的支架的制作方法
技术领域：
本发明公开了涂覆有至少一种磷酸钙的诸如支架之类的医疗器械及其制造工艺。
背景技术：
可植入性医疗器械具有广泛的应用范围，其应用包括骨与牙科的替代物和材料、 血管移植物、分流器和支架、以及专为缓释药物而设计的植入物。所述器械可以由金属、合 金、聚合物或陶瓷来制造。动脉支架多年来一直被用于预防动脉在球囊血管成形术(扩张术)后的再狭窄， 该等动脉是由动脉硬化或其它症状而导致狭窄的。再狭窄的发生与炎症、以及动脉中膜 (血管壁的中层)平滑肌细胞向内膜(血管壁的内层)和新扩张的血管的内腔的迁移和增 殖有关。所述迁移和增殖被称为“新生内膜的形成”。支架可以减少但不能消除再狭窄的发 生。已开发有药物洗脱支架以从不可降解的芳香族聚合物涂层中洗脱抗增殖药，这种 药物洗脱支架目前被用于进一步降低再狭窄的发生率。这种支架的例子包括Cypher 支架 (该支架洗脱西罗莫司sirolimus)和Taxus 支架(该支架洗脱紫杉醇paclitaxel)。近年 发现这两种支架虽然对预防再狭窄有效，但是在植入数月或数年之后会造成血栓(血块)。 这些血块可能导致死亡。人们认为，晚期支架血栓相信是由于在于支架上相对有毒性药物 或芳香族聚合物涂层或二者长期存而形成的。对从患者中取出的支架进行检查时常发现血 管内膜的血管内皮细胞很少或没有覆盖支架。这与残留的药物或不可降解的聚合物可能具 有的毒性相吻合。内皮化障碍可能促进血块形成。因此，仍需要提供具有促进内皮化的表面的药物洗脱支架。发明概述一个实施方案提供了这样的支架，该支架包括钴铬合金和至少一层涂层，所述至 少一层涂层覆盖该支架的至少一部分，并且其中所述至少一层涂层包括至少一种磷酸钙。另一个实施方案提供了这样的方法，该方法包括对包括钴铬合金的金属支架进行酸蚀处理；以及电化学沉积至少一种磷酸钙。附图
简要说明图IA和IB是示出实施例1的经电解抛光步骤后的L605钴铬支架的两张不同角 度的、放大200倍的照片；图2A和2B是示出实施例1的经羟基磷灰石涂覆并卷曲之后的L605钴铬支架的 两张不同角度的、放大100倍的照片；
图3A和3B是示出实施例1的经扩张后的L605钴铬支架的两张不同角度的、放大 100倍的照片；图4A和4B是示出实施例2的经酸蚀处理后的L605钴铬支架的两张不同角度的、 放大200倍的照片；图5A和5B是示出实施例2的经羟基磷灰石涂覆并卷曲之后的L605钴铬支架的 两张不同角度的、放大200倍的照片；以及图6A和6B是示出实施例2的经扩张后的L605钴铬支架的两张不同角度的、放大 200倍的照片。发明详述一个实施方案提供了包括钴铬合金和至少一层涂层的支架，所述至少一层涂层覆 盖该支架的至少一部分，并且其中所述至少一层涂层包括至少一种磷酸钙。钴铬合金被认可为可用于支架的材料与不锈钢相比有更好的生物相容性。包含钴 铬合金的支架可具有比不锈钢支架更高的径向强度和更高的射线不透性。高的弹性模量和 密度使得包括钴铬合金的支架具有用于小腔的更细的支柱及更小的剖面。然而，存在于合金中的第二相金属析出物(precipitate)可降低涂层对于金属表 面的粘附性，并可以影响支架的机械性能，包括影响表面光洁度的晶粒粗化、抗屈强度(其 可以影响卷曲弹回和球囊扩张压力)、抗疲劳性能、以及扩张均勻性等性能的其中一个或多 个。此外，这些析出物本身即具有被释放到血流中的可能性。这种析出物可以是金属碳化 物、或者诸如CoW金属间化合物之类的金属间化合物。例如，L605支架上的析出物可包含 例如M7C3、M23C6, M6C等中的至少一种，其中M可以是Cr和/或W，更有可能为W。金属间化 合物可包含C W( α和β相)和Co7W6。因此，在一个实施方案中，通过酸蚀对支架的钴铬表面进行预处理，从而减少、甚 至消除所存在的析出物，最终改善支架的一个或多个如上面所列举的性能。在一个实施方案中，通过在沉积磷酸钙涂层之前，将支架浸渍在酸溶液中，从而对 钴铬支架进行酸蚀处理。在一个实施方案中，酸溶液的PH小于7，例如，ρΗ小于6. 5、小于 5、小于4、小于3乃至小于2。在一个实施方案中，酸溶液的酸浓度至少为25%，例如，酸浓 度至少为50%、或者酸浓度至少为90%。在一个实施方案中，酸蚀液包含浓度约0. 5%至 约39%的盐酸水溶液和浓度约0. 5%至约97%的硫酸水溶液。在另一个实施方案中，所述 酸溶液包含4. 5%至18%的盐酸和12. 25%至50%的硫酸。在又一个实施方案中，所述酸 溶液包含盐酸和硫酸的混合物，它们的混合比例为3 1至1 10、3 1至1 3、2 1 至1 3乃至2 1至1 2，例如，1 1的盐酸和硫酸的混合物等。所述支架可以在酸溶液中浸渍1秒钟到1周，例如，浸渍时间为15分钟至24小时、 或者15分钟至2-3小时。在另一个实施方案中，酸蚀温度的范围可在0°C至100°C之间，例 如，温度为25°C至80°C、或者室温。在一个实施方案中，经酸蚀处理的支架的表面上没有或者基本上没有诸如本文中 所公开的含钨析出物(例如，钨碳化物和金属间化合物)之类的第二相金属析出物。在另 一个实施方案中，经酸蚀处理的支架与本文中所描述的未经预处理的包含钴铬合金的支架 相比，前者表面的第二相金属析出物的含量降低至后者表面的第二相金属析出物的含量的 50%、乃至 25%。
磷酸钙可用于涂覆由金属或者聚合物制成的器械，以提供生物相容性更高的表 面。因为体内天然出现磷酸钙，磷酸钙是无毒性的、非炎性的、并且是生物可吸收的，所以磷 酸钙通常是可取的。这种器械或涂层可以作为骨科器械中细胞的和生长中的骨的基质、或 者可以控制从任何器械中释放治疗剂。在血管支架领域中，磷酸钙涂层是有吸引力的，这是 因为，它们可以提供一种生物相容性表面，该表面可被血管内膜的内皮细胞迅速覆盖。相对 的，现有技术中的药物洗脱支架的聚合物涂层不促进内皮化。或者，磷酸钙可以采取生物可 吸收的形态，形成金属裸支架，该金属裸支架避免了使用市售的聚合物涂层支架时所发现 的晚期血栓的问题。在一个实施方案中，涂层支架是药物洗脱支架，在该药物洗脱支架中，将至少一种 活性药剂载入多孔磷酸钙中，例如，将该活性药剂沉积在磷酸钙和/或多孔磷酸钙的孔中。 在一个实施方案中，涂层的厚度不超过2 μ m，例如，厚度不超过1 μ m、或者不超过0. 5 μ m。 在一个实施方案中，涂层中的磷酸钙是多孔的，并且，孔隙率(porosity volume)为30%至 70 %，平均孔径为0. 3μπι至0. 6μπι。在其它的实施方案中，孔隙率为30 %至60 %、40 %至 60%、30%至50%、或者40%至50%、乃至孔隙率为50%。在再另一个实施方案中，平均孔 径为0. 4μπ 至0. 6μπκ0. 3μπ 至0. 5μπκ0. 4μπ 至0. 5μπκ或者平均孔径可以为0. 5 μ m。 还可以制备有所公开的厚度、孔隙率或平均孔径的不同组合的磷酸钙。通过选取上述范围内的厚度、孔隙率和平均孔径，可以获得柔韧的磷酸钙涂层，该 涂层即使在植入、卷曲和扩张支架期间，仍然附着在支架上。典型的植入过程包括将网眼状 支架卷曲到导管的球囊上，相对于原来直径，由此将其直径减小75%、65%、乃至50%。当 将球囊装载的支架扩张以使支架置于相邻的体腔壁(例如动脉腔壁)时，在使用不锈钢支 架的情况下，可以扩张到其卷曲直径的两倍乃至三倍。例如，原来直径为1.6mm的支架可 以卷曲缩径到1. 0mm。然后，该支架可以从1. Omm的卷曲后外径扩张到3. Omm,3. 5mm乃至 4. 5mm的外径。在这种工艺条件下，较厚或者孔隙率较低的涂层会容易碎裂，可形成明显的裂缝， 和/或可脱落颗粒或薄片。在一个实施方案中，所述涂层充分粘结到基材上，并且，在将其 装载在球囊导管上以及放置和扩张在体腔内时，不形成明显的裂缝和/或不从支架上剥 落。在一个实施方案中，不会形成明显裂缝的所述涂层上仍然可以有细小裂缝的形成，只要 该裂缝尺寸小于300nm即可，例如裂缝尺寸小于200nm、乃至小于lOOnm。在一个实施方案中，所述涂层可以承受疲劳试验，并符合“FDADraft Guidance for the Submission of Research and MarketingApplications for Interventional Cardiology Devices”规定的要求，其植入后至少一年才会机械疲劳失效，从而证实了器械 的安全性。此试验被设计为使得其模拟由于植入有支架的血管的扩张和收缩而造成的支架 疲劳。例如，使用 EnduraTec 疲劳试验机(ElectroForce 9100 系列，EnduraTec System 公 司，美国明尼苏达州)，在磷酸盐缓冲液(PBS)中、于37°C 士3°C，可以测试涂层支架，所述疲 劳试验机可以模拟相当于植入体内一年的疲劳，例如，约40万次循环疲劳应力相当于每分 钟50-100次的心搏率。在一个实施方案中，可以选择磷酸钙的孔隙率和孔径使得其作为控制活性药剂的 释放储层。在一个实施方案中，活性药剂选自那些用于治疗再狭窄的制剂中，例如，抗炎剂、 抗增殖剂、促进愈合剂、基因治疗剂、细胞外基质调节剂、抗血栓剂/抗血小板剂、抗造影剂、反义试剂、抗凝血剂、抗生素、骨形态发生蛋白、整合素(肽)、去整合素(肽和蛋白质)， 在2007年6月7日提交的美国临时申请No. 60/952，565中公开了这些制剂，该申请的内容 以引用的方式并入本文。其它示例性制剂包括抑制再狭窄的制剂、平滑肌细胞抑制剂、免疫 抑制剂和抗-抗原制剂。示例性药物包括西罗莫司、紫杉醇、他克莫司(tacrolimus)、肝素 (heparin)、吡美莫司(pimecrolimus)、米哚妥林(midostaurin)、甲磺酸伊马替尼(格列 卫)(imatinib mesylate (gleevec))和双膦酸盐。从现有技术中的药物洗脱支架的聚合物涂层中释放药物基本上取决于通过聚合 物涂层的药物的扩散速度。虽然扩散也许是适宜的药物释放机制，但是从聚合物涂层中的 药物释放速度可能太慢，从而将所希望的药物量输送到体内的时间超过所希望的时间。结 果，大量的药物可能残留在聚合物涂层中。相对地，本文中所公开的一个实施方案能够选择 孔隙率和平均孔径以提供药物从涂层中释放的途径，由此，与聚合物涂层相比，加快了药物 释放速度。在另一个实施方案中，可以优化孔隙性能，从而控制药物释放速度。在一个实施 方案中，在超过至少7天、或者至少10天、乃至1年的时间内，至少50%的制剂从支架中释 放。在另一个实施方案中，在7天至6个月、7天至3个月、7天至2个月、7天至1个月、10 天至1年、10天至6个月、10天至2个月、或者10天至1个月的时间内，至少50%的制剂从 支架中释放。在一个实施方案中，所述磷酸钙涂层可通过电化学沉积法(ECD)或者电泳沉积 (EPD)法来制备。在另一个实施方案中，所述涂层可通过溶胶-凝胶(SG)法或者气溶 胶-凝胶(ASG)法来制备。在另一个实施方案中，所述涂层可通过生物仿生法(BM)法来制 备。在另一个实施方案中，所述涂层可通过磷酸钙水泥(calcium phosphate cement)工艺 来制备。在水泥工艺的实施方案中，将磷酸钙水泥涂层涂覆到预先用亚微米厚的羟基磷灰 石(其是采用溶胶-凝胶法来制备的)涂层来涂覆的支架上，其中所述磷酸钙水泥涂层的 孔径为约16nm，孔隙率为约45%，并且含有分散或溶解的治疗剂，所述工艺已在美国专利 No. 6，730，324中有描述，该专利的内容以引用的方式并入本文。所获得的涂层封装了制剂， 并且，通过涂层的溶解来控制制剂的释放。可以对电化学沉积法进行改变，以实现所希望的孔隙特征。可变因素包括密度 (例如，范围为0. 05-2mA/cm2,如0. 5-2mA/cm2)、沉积时间(例如，2分钟内、或者1分钟内)、 电解液组分、pH、以及浓度。如哥伦比亚大学2006年TsuLManus Pui-Hung著的科学硕士论 文"Calcium Phosphate Coatings on Coronary Stents by ElectrochemicalDeposition" 中的论述，可以控制这些可变因素，所述论文的内容以引用的方式并入本文。在一个实施方案中，电化学沉积的磷酸钙是混合相涂层，其包括半晶羟基磷灰石 和二水磷酸氢二钙。通过将涂层支架浸渍在二次碱性溶液中，然后在40(TC至750°C，例如 在400°C至600°C的温度下加热涂层支架，可以获得基本上纯的羟基磷灰石。通过χ射线衍 射或现有技术中已知的其它方法，可以监测所述相。在一个实施方案中，通过上述方法可以 获得多孔磷酸钙，例如多孔羟基磷灰石。所述多孔磷酸钙(例如，多孔羟基磷灰石)可以在 体液内稳定至少1年、乃至至少2年，从以能在磷酸钙表面上有充分的时间来进行内皮化。在一个实施方案中，在沉积之后，为了提供所希望的磷酸钙，选择钙盐和磷酸盐的 组成比。例如，Ca/P的比可在1. 0 2. 0的范围内选择在另一个实施方案中，通过磷酸钙自身的生物再吸收或者生物降解作用，可以控制磷酸钙涂层中治疗剂的释放率。通常，生物再吸收或者生物降解可以由下述的至少一种 因素来控制，所述因素为(1)物理化学性溶解，例如，降解性取决于生物材料的局部PH和 溶解度；(2)物理性崩解，例如，因崩解造成降解而形成小颗粒；以及(3)生物因素，例如，由 生物反应引起的降解导致局部的PH下降，例如，导致炎症。在一个实施方案中，所述涂层包括选自磷酸八钙、α-和β-磷酸三钙、非晶体磷 酸钙、磷酸氢钙、缺钙羟基磷灰石、磷酸四钙等中的至少一种磷酸钙，所述涂层可以包括磷 酸钙的任意纯相、或它们的混合物、或者这些磷酸钙与羟基磷灰石的混合物。在一个实施方 案中，至少一种磷酸钙包括羟基磷灰石。在一个实施方案中，将至少一种磷酸钙沉积在支架上为单层。在一个实施方案中， 将一种磷酸钙沉积为多层。在另一个实施方案中，将磷酸钙沉积形成单层、并且可以继续以 一种或多种其它的磷酸钙在第一层上依次形成一层或多层。另一个实施方案提供一种治疗至少一种与再狭窄有关的疾病或症状的方法，在该 方法中，使用了至少一种涂覆有对再吸收稳定的多孔磷酸钙的支架，使得药物通过磷酸钙 的孔释放。在另一个实施方案中，用多孔磷酸钙来涂覆支架，该多孔磷酸钙再吸收较快，以 便释放包含在磷酸钙中的药物。
实施例实施例1 (对照例)本实施例描述了支架上的羟基磷灰石的沉积，所述支架由未进行本文中所述的预 处理的钴铬合金构成。在哥伦比亚大学2006年Tsui，Manus Pui-Hung著的科学硕士论文 “Calcium Phosphate Coatings onCoronary Stents by Electrochemical Deposition" 中，也公开了羟基磷灰石的沉积，该论文的内容以引用的方式并入本文。所用的支架是L605钴铬支架(钴铬钨镍合金，MIV Therapeutics公司)，该支架 的尺寸为长度19mm，外半径1.6mm。所述支架的表面被电解抛光，然后，在超声波槽中用 蒸馏水清洗后用乙醇清洗。图IA和IB是经电解抛光法处理后的支架的两张不同角度的照 片。由这些照片可见，在支架的表面有许多析出物。在50 °C 下，使用 400mL 的由 0. 02329 摩尔的 Ca (NO3) 2 · 4H20 和 0. 04347 摩尔的 NH4H2PO4组成的电解液，进行了磷酸钙的电化学沉积。将经预处理的支架用作阴极，并将钼 金柱用作阳极。当施加0.90mA的电流60秒钟时，羟基磷灰石的薄膜沉积在支架上。在其 它的实施方案中，根据支架的尺寸，可以使用0. 05-2mA/cm2的电流密度，例如0. 5-2mA/cm2 的电流密度。然后，将所述涂层支架用流动的蒸馏水洗涤1分钟，并空气干燥5分钟。然后，对所述支架进行下述后处理在75°C下、于0. IN NaOH(水)溶液中，将所述 支架浸渍24小时，接着用蒸馏水超声波清洗，然后在500°C下热处理20分钟。最终涂层的 厚度为约0. 5 μ m，并且均勻地涂覆在支架上。采用Machine Solution公司制造的SC775支架卷曲机，将所述支架从初始外径 1.6mm卷曲成1.0mm。图2A和2B是经卷曲之后的支架的两个不同部分的照片。可见，羟基 磷灰石涂层从一部分支架剥落和脱层，这是因为，析出物的存在造成附着不牢和表面光洁 度不良。在卷曲加工之后，进行了扩张试验。采用Encore 26INFLATI0N DEVICE KIT，将导
7管膨胀到170磅/平方寸(psi)的压强，使得该支架从1. Omm的卷曲后外径扩张到3. 5mm。 图3A和3B是经扩张之后的支架的两个不同部分的照片，它们显示出比图2A和2B中更大 的剥落和脱层。实施例2本实施例描述了在酸蚀预处理后涂覆钴铬合金的方法。通过将95-98%的硫酸和36-40%的盐酸以1 1的比例混合，从而制备了浓缩的 酸蚀试剂。通过将该1 1的试剂用HPLC级水来稀释，从而制备了 25%的酸蚀工作液(所 有的百分浓度为体积百分浓度)。所述工作液由4. 5%的盐酸、12. 25%的硫酸和83. 25% 的HPLC级水组成。L605钴铬合金支架通过在蒸馏水中进行超声波处理后，在乙醇中进行超 声波处理，接着用乙醇冲洗并空气干燥来清洗的。将干燥的支架浸渍在含有5mL的工作液 的封闭的派热克斯玻璃试管中，并在旋转水槽中、于25°C下，轻轻地摇动1小时。将所述支 架取出，用HPLC级水彻底冲洗，并空气干燥。图4A和4B是酸蚀处理后支架的表面的照片。 可见，当将其与图IA和IB所示实施例1的未进行酸蚀处理的支架相比时，大大减少了处理 后表面析出物的形成。采用实施例1中所述的电化学沉积法，用磷酸钙涂覆经酸蚀处理的钴铬支架，然 后采用\相同的卷曲和扩张过程。图5A和5B是示出支架的两个不同部分的照片，它们显 示出卷曲的结果。没有观察到脱层现象。同样，图6A和6B是支架的两个不同部分的照片， 它们显示出，在支架扩张后，没有明显的脱层现象。由上可知，酸蚀工艺使表面光洁度得到改善，从而有利于改善机械特性和/或涂 层附着性，因此涂层稳定且完整。
8
权利要求
一种支架，该支架包括钴铬合金和至少一层涂层，所述至少一层涂层覆盖该支架的至少一部分，其中所述至少一层涂层包括至少一种磷酸钙。
2.权利要求1所述的支架，其中所述至少一种磷酸钙为羟基磷灰石。
3.权利要求1所述的支架，其中所述至少一种磷酸钙为多孔磷酸钙，该多孔磷酸钙的 孔隙率为30 %至60 %，平均孔径为0. 3 μ m至0. 6 μ m。
4.权利要求3所述的支架，所述至少一层涂层还包括至少一种装载在所述多孔磷酸钙 中的活性药剂。
5.权利要求3所述的支架，其中所述至少一层涂层不包括聚合物材料。
6.权利要求3所述的支架，其中所述至少一种磷酸钙包覆在所述支架的经酸蚀处理的 表面上。
7.一种涂覆金属支架的方法，其包括对包括钴铬合金的金属支架进行酸蚀处理；以及在所述经酸蚀处理的支架上电化学沉积至少一种磷酸钙。
8.权利要求7所述的方法，其中所述酸蚀处理步骤包括用酸溶液处理所述金属支架。
9.权利要求8所述的方法，其中所述酸溶液包括选自硫酸和盐酸中的至少一种酸。
10.权利要求8所述的方法，其中所述酸溶液的酸浓度至少为25%。
11.权利要求8所述的方法，其中所述酸溶液包括至少4体积％的盐酸。
12.权利要求8所述的方法，其中所述酸溶液包括至少12体积％的硫酸。
13.权利要求8所述的方法，其中所述酸溶液包括0.5体积％ -39体积％的盐酸和0. 5 体积％ -97体积％的硫酸的混合物。
14.权利要求8所述的方法，其中所述酸溶液包括盐酸和硫酸的混合物，盐酸和硫酸的 混合比例为3 1到1 10。
15.权利要求7所述的方法，其中所述至少一种磷酸钙为羟基磷灰石。
全文摘要
本发明公开了涂覆有磷酸钙的诸如支架之类的医疗器械及其制造工艺。所述支架可包括钴铬合金，该钴铬合金经过了处理以改善与磷酸钙之间的表面附着性和/或改善表面光洁度性能。活性药剂可以存在于磷酸钙涂层中。
文档编号C25D7/04GK101883592SQ200880118759
公开日2010年11月10日 申请日期2008年10月10日 优先权日2007年10月10日
发明者马努斯·楚依 申请人:Miv治疗有限公司