一种血管支架及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种血管支架及其制备方法。所述支架(1)包括波浪形的环状结构(11)，相邻的两个环状结构(11)通过连接杆(14)连接，所述环状结构由波杆(12)或平滑的圆弧(16)组成，其中，当所述血管支架展开为平面时，相邻波杆的夹角或者圆弧所对的圆周角大于90°且小于等于175°。本发明的血管支架具有如下优点：良好的力学性能、良好的降解特性、生产过程中支架产品的一致性和可靠性。这使本发明所提供的生物可降解支架不仅适用于临床应用，而且适用于大批量生产。
【专利说明】
_种血管支架及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医疗领域，具体的说，是涉及一种血管支架及其制备方法。
【背景技术】
[0002]目前作为治疗包括心血管等在内血管疾病的主要医疗器械，药物涂层支架本体一直采用惰性金属材料，多以316L医用不锈钢、钴铬合金为主，此类金属支架作为异源性物质植入血管将一直存留于人体，当发生再狭窄时使治疗变得更加棘手。而且目前作为药物载体的高分子也是不可降解的材料，在药物释放以后也将永远存留于人体，对一些病人会引起致命的亚急性栓塞或后期血栓。
[0003]因此，研究采用一种可生物可降解材料作为支架的本体材料，使其具有金属支架的各种力学性能，且不改变现在采用的输送方法，成为微创介入医疗器械领域目前的另一个研究的热点领域。生物可降解支架在植入血管病变位置后，可以实现金属支架的支撑功能，在其所载治疗药物释放完全后，其本体可在一段时间内逐步降解为可以被人体所吸收且无毒副作用的物质，直至完全降解。
[0004]目前，国内用于介入治疗包括心血管等在内血管疾病的主要医疗器械药物涂层支架本体一直采用惰性金属材料，多以316L医用不锈钢、钴铬合金为主。由于血管内永久遗留金属及药物涂层载体带来了诸多问题，如何克服支架置入后再狭窄、晚期血栓及新生动脉粥样硬化等问题成为近年来心血管介入领域的研究热点。
[0005]生物可降解支架的作为替代金属支架已经成为本领域的发展方向。目前获得CE认证上市许可的可降解聚合物支架有两种:美国雅培公司的BVS支架和美国Elixir Medical公司的DESolve支架。国内方面，各个相关企业与研究院所都在积极的开展生物可降解支架的研究。
[0006]金属药物涂层支架本体一直采用惰性金属材料，多以316L医用不锈钢、钴铬合金为主，此类金属支架作为异源性物质植入血管将一直存留于人体，当发生再狭窄时使治疗变得更加棘手。而且目前作为药物载体的高分子也是不可降解的材料，在药物释放以后也将永远存留于人体，对一些病人会引起致命的亚急性栓塞或后期血栓。
[0007]生物可降解支架方面，其在体内可降解为水、二氧化碳、乙醇及碘化酪氨酸烷基等，降解产物对人体几乎无毒副作用，均可被人体吸收或排出体外。目前，美国雅培公司的BVS支架已进入临床试验阶段，但由于技术保密等原因，没有技术参数可以参考。国内方面，生物可降解支架大都处于研发阶段，同样没有技术参数可以参考。
【发明内容】
[0008]本发明的一个目的在于提供一种血管支架;其具备良好的力学和降解性能；
[0009]本发明的另一目的在于提供所述的血管支架的制备方法;优化的加工工艺不但可以保证的上述性能，而且能够保证支架的载药能力。
[0010]为达上述目的，一方面，本发明提供了一种血管支架，其中，所述支架I包括波浪形的环状结构11，相邻的两个环状结构11通过连接杆14连接，所述环状结构由波杆12或平滑的圆弧16组成，其中，当所述血管支架展开为平面时，相邻波杆的夹角或者圆弧所对的圆周角大于90°且小于等于175°。
[0011]其中可以理解的是，这里所述的波浪形是指形状大体类似波浪形的交替高低起伏的形状；
[0012]相邻波杆的夹角是指形成波峰或波谷的波杆的(或波杆延长线的)夹角，如图1所示的α角；
[0013]圆弧所对的圆周角是指形成波峰或波谷的平滑的圆弧所对应的圆周角。
[0014]根据本发明一些具体实施方案，其中，每个环状结构11的波峰数量为6-16个；
[0015]应当理解的是，这里所述的波峰是指全部的峰形结构，也就是说，波峰数量包括波峰和波谷的总数。
[0016]根据本发明一些具体实施方案，其中，在两个相邻的环状结构11之间的连接杆14数量为2-4个。
[0017]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述连接杆14的长度为0.5-1.4mm;
[0018]本发明所述的连接杆的长度定义如下:即连接杆与相邻两个环状结构的连接点的直线距离(如图3所示的m)。
[0019]根据本发明一些具体实施方案，其中，环状结构的宽度为0.12-0.24mm;
[0020]根据本发明一些具体实施方案，其中，连接杆宽度为0.10-0.16mm。
[0021]其中可以理解的是，这里所述的环状结构的宽度，以及连接杆宽度是指每个具体的环状结构、或者连接杆自身的宽度，如图2所示的d表示的宽度。
[0022]根据本发明一些具体实施方案，其中，在支架外表面设置微孔，微孔直径为10_30μm，深度为支架壁厚的1/4-1/2;
[0023]根据本发明一些具体实施方案，其中，微孔在支架外表面上的面积总和与支架外表面面积比值为0-5%。
[0024]本发明通过设置微孔结构，可以进一步提升支架的径向支撑力，并可更好的对降解时间进行控制。
[0025]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述支架壁厚为120_230μπι。
[0026]根据本发明一些具体实施方案，其中，支架外表面面积与支架展开后形成的平面面积比值为22-35 %。
[0027]其中可以理解的是，这里所述的支架外表面面积指的是支架与血管内壁接触的外表面的面积;其中应当理解的是，所述的外表面面积应该是抛除镂空部分后的、环状结构和波杆的外表面与血管内壁接触一侧的总面积;如图1所示，其中的I Xh部分即所述的支架展开后形成的平面面积。
[0028]而所述的支架展开后形成的平面面积，相当于支架外表面与血管内壁接触一侧的镂空部分加上环状结构和波杆的总面积;也就是前面所述的支架外表面面积与镂空部分总面积之和。
[0029]通过控制微孔面积、以及支架外表面面积与支架加工出镂空结构前的总面积比例，可以在支架表面设置微孔结构的情况下依然保持良好的支撑效果。
[0030]根据本发明一些具体实施方案，其中，在支架两端的连接杆上各设有一对用于安置标记物的孔结构。
[0031]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述血管支架由可降解聚合物制备得到；
[0032]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述血管支架由长链可降解聚合物制备得到；
[0033]所述的可降解聚合物和长链可降解聚合物可以采用本领域常规使用的可降解聚合物材料。
[0034]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述可降解聚合物选自如下成分的一种或多种的混合:聚左旋乳酸(PLLA)、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA-共-PDLA，比例为70:30)，其中？1^材料所占比例为80%-100%，根据设计需求PLGA与PLLA-共-PDLA之和的比例为0-20%。
[0035]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述血管支架由可降解聚合物管材经膨胀拉伸后经过激光雕刻以形成所述环状结构和连接杆制备得到；
[0036]其中径向膨胀和轴向拉伸必须同时进行。
[0037]根据本发明一些具体实施方案，其中，膨胀拉伸的径向拉伸比(膨胀比)为200-600%，轴向拉伸比为0-200% ；
[0038]根据本发明一些具体实施方案，其中，轴向拉伸比为1-200%。
[0039]根据本发明一些具体实施方案，其中，膨胀拉伸时的温度为70-100°C，压力为100-200PSI；
[0040]根据本发明一些具体实施方案，其中，膨胀拉伸后管材的结晶度为40-55%。
[0041]本发明通过大量研究发现，管材聚合物分子链排列方向将趋向于直径方向，此时管材可达到理想的径向支撑性能，同时进行的轴向拉伸也使得管材在到轴向弯曲或扭矩时的承载能力增强，其中径向膨胀和拉伸必须同时进行。
[0042]上述膨胀比定义如下:
[0043]径向膨胀比=(膨胀后的管材内径-膨胀前的管材内径)/膨胀前管材内径；
[0044]轴向膨胀比=管材膨胀后的轴向长度/管材膨胀前的轴向长度。
[0045]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述管材为挤出成型制备，其中挤出时温度控制在260°C以下，材料在该温度停留的时间控制在30分钟之内。
[0046]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述管材为挤出成型制备，其中挤出时温度控制在 180-260°C。
[0047]在整个加工过程中应尽量减少材料所处环境的温度及处于高温状态(材料玻璃转化温度Tg以上)的时间，以避免长链聚合物分子断链，以优化其降解特性。同时保证长链聚合物分子在管材中的分布和排列均匀。
[0048]支架上的镂空部分可以采用本领域常规手段加工，譬如可以将管材在膨胀成型以后可选用飞秒或皮秒激光器对管材进行雕刻，其中:激光波长应大于400nm，功率范围0.8mff-5ff，脉冲间隔 60-6000fs ；
[0049]根据本发明一些具体实施方案，其中，加工过程中利用99.99以上纯度的氦气进行冷却，减少热效应；
[0050]根据本发明一些具体实施方案，其中，加工完成后手工去除岛状物。
[0051]另一方面，本发明还提供了所述血管支架的制备方法，其中，所述血管支架由可降解聚合物制备得到；
[0052]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述血管支架由长链可降解聚合物制备得到；
[0053]所述的可降解聚合物和长链可降解聚合物可以采用本领域常规使用的可降解聚合物材料。
[0054]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述可降解聚合物包括:聚左旋乳酸PLLA、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物PLGA、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA-共-PDLA，比例为70:30)，其中PLLA材料所占比例为80%-100%，根据设计需求PLGA与PLLA-共-PDLA之和的比例为0-20%。
[0055]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述血管支架由可降解聚合物管材经膨胀拉伸后经过激光雕刻以形成所述环状结构和连接杆制备得到；
[0056]其中径向膨胀和轴向拉伸必须同时进行。
[0057]根据本发明一些具体实施方案，其中，膨胀拉伸的径向拉伸比(膨胀比)为200-600%，轴向拉伸比为0-200% ；
[0058]根据本发明一些具体实施方案，其中，膨胀拉伸时的温度为70-100°C，压力为100-200PSI；
[0059]根据本发明一些具体实施方案，其中，膨胀拉伸后管材的结晶度为40-55%。
[0060]本发明通过大量研究发现，管材聚合物分子链排列方向将趋向于直径方向，此时管材可达到理想的径向支撑性能，同时进行的轴向拉伸也使得管材在到轴向弯曲或扭矩时的承载能力增强，其中径向膨胀和拉伸必须同时进行。
[0061 ] 上述膨胀比定义如下:
[0062]径向膨胀比=(膨胀后的管材内径-膨胀前的管材内径)/膨胀前管材内径；
[0063]轴向膨胀比=管材膨胀后的轴向长度/管材膨胀前的轴向长度。
[0064]根据本发明一些具体实施方案，其中，所述管材为挤出成型制备，其中挤出时温度控制在260°C以下，材料在该温度停留的时间控制在30分钟之内。
[0065]支架上的镂空部分可以采用本领域常规手段加工，譬如可以将管材在膨胀成型以后可选用飞秒或皮秒激光器对管材进行雕刻，其中:激光波长应大于400nm，功率范围
0.8mff-5ff，脉冲间隔 60-6000fs ；
[0066]根据本发明一些具体实施方案，其中，加工过程中利用99.99以上纯度的氦气进行冷却，减少热效应；
[0067]根据本发明一些具体实施方案，其中，加工完成后手工去除岛状物。
[0068]综上所述，本发明提供了一种血管支架及其制备方法。本发明的血管支架具有如下优点:良好的力学性能、良好的降解特性、生产过程中支架产品的一致性和可靠性。这使本发明所提供的生物可降解支架不仅适用于临床应用，而且适用于大批量生产。
[0069]本发明的血管支架在植入血管病变位置后，可以实现金属支架的支撑功能，在其所载治疗药物释放完全后，其本体可在一段时间内逐步降解为可以被人体所吸收且无毒副作用的物质，直至完全降解。
【附图说明】
[0070]图1所示为生物可降解支架结构的内径展开示意图。
[0071 ]图2所示为连接杆的三角波形示意图。
[0072]图3所示为连接杆的正弦波形示意图。
[0073]图4所示为生物可降解支架结构的外径展开示意图。
[0074]图5所示为生物可降解支架加工过程中挤出的原始管材。
[0075]图6所示为生物可降解支架加工过程中聚合物管材膨胀及减薄示意图。
【具体实施方式】
[0076]以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
[0077]本发明提供的生物可降解支架由可降解的聚合物材料制成，包括:聚左旋乳酸PLLA、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物PLGA、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(PLLA-共-PDLA，比例为70:30)，其中PLLA材料所占比例为80 %-100 %，根据设计需求PLGA与PLLA-共-PDLA之和的比例为 0-20 %。
[0078]以下结合图1描述本发明的可降解支架的结构。
[0079]图1所示为本发明可降解支架的圆柱展开结构。如图1所示，图中横向为支架轴向方向，纵向为支架圆周方向。图中11为所述环状结构，图中共有19个环状结构，每一个环状结构在圆周方向均为闭环，其宽度在0.12-0.24mm范围内。
[0080]图1中12为组成环状结构波杆，波杆与波杆构成环状结构的波峰，波杆与波杆之间的角度对于不同规格的产品是不同的，在本发明的支架中波杆之间的角度α大于等于90°，小于等于175°。
[0081 ]图1中，单个环状结构11中波杆12之间共构成12个波峰13，在本发明中单个环状结构的波峰数量可为6-16个。
[0082]图1中，环状结构11之间由连接杆14连接，连接杆14的形状为直线型。图中为相邻两个环状结构之间有3个连接杆14连接，在本发明中两个环状结构之间的连接杆数量可为
2-4个，其宽度在0.10-0.16mm范围内；连接杆的长度，即两个环状结构之间的距离在0.5-
1.2mm的范围内；连接杆与环状结构之间的连接方式应注意，连接杆在圆周方向上是均勾分布，在确定规格的支架中连接杆的尺寸是定值，且连接杆形状是单一的。
[0083]图1中，在两端连接杆处由两对圆孔15用于放置标志铂珠，其作用是在支架在体内输送放置时用于标定支架位置，两对圆孔所在的连接杆在圆周方向相差180°。
[0084]一方面，根据支架规格及径向支撑强度需求的不同，本发明中的支架结构可以在上述参数范围内任意选择和组合。
[0085]另一方面，在本发明的支架结构中，壁厚最为影响降解速度和支架强度的重要因素，本发明中支架的壁厚在在120_230μπι之间。
[0086]图2所示为本发明连接杆的另外一种表现形式，即三角波形连接杆。图中11为支架结构中两个相邻的环状结构，20为连接环状结构的三角波形连接杆。
[0087]图3所示为本发明连接杆的另外一种表现形式，即三角波形连接杆。图中11为支架结构中两个相邻的环状结构，30为连接环状结构的三角波形连接杆。
[0088]图4所示为生物可降解支架结构的外径展开示意图，其中40为微孔结构，其直径10-30μπι，深度为支架壁厚的1/4-1/2，其在外表面均匀分布。微孔数量根据支架型号不同有所不同，微孔在支架外表面上的面积总和与支架外表面面积的比值范围为0-5% ;
[0089]图5所示50为生物可降解支架加工中在膨胀工艺前的原始管材，管材50由挤出工艺获得。管材30具有预设的内径和外径。管材挤压成型工艺中将温度严格控制在260°C以下，在高温区停留的时间严格控制在30分钟之内，以保证聚合物长链分子链长。由于其它挤出工艺为本领域技术人员所公知，在此不再赘述。
[0090]事实上，原始管材的内径与外径，是在设计产品之初根据目标支架内径、外径与膨胀工艺中的膨胀比确定的，其具备一下关系:
[0091]径向膨胀比=(膨胀后的管材内径-膨胀前的管材内径)/膨胀前管材内径；
[0092]轴向膨胀比=管材膨胀后的轴向长度/管材膨胀前的轴向长度；
[0093]图6所示，将管材50置于特制模具60中，在管材内腔中充入高压高纯的气体，使其在膨胀过程中压力保持恒定，根据材料配比的不同压力范围在100至200PSI;与此同时，将管材加热至其玻璃转化温度(Tg)附近，膨胀过程中温度保持恒定，根据实际情况其温度范围在70至100°C。管材50将在此温度和压力下发生径向膨胀，其外径尺寸由模具内径限制，径向膨胀使管材膨胀后的部分壁厚61变薄，内外径变大。与此同时，对管材轴向进行拉伸，使膨胀后管材部分进一步变薄。径向膨胀比的范围为200%至600%，且轴向膨胀(拉伸)比为O至200%。在径向膨胀和轴向膨胀(拉伸)完成后需要对管材进行迅速冷却。
[0094]膨胀工艺中的径向膨胀和轴向膨胀可以使膨胀后的管材中聚合物的结晶度和长链聚合物分子方向达到理想状态，从而使本发明中生物可降解支架力学性能达和降解特性到最佳。
[0095]将膨胀后得到的管材利用激光加工的方法加工成如图1，4所示的支架结构。激光波长应大于400nm，功率范围0.8mW_5W，脉冲间隔60_6000f s ；加工过程中利用99.99以上纯度的氦气进行冷却，减少热效应;加工完成后手工去除岛状物。
[0096]下面描述本发明制备方法的两个实施案例。
[0097]实施案例一:
[0098]本实施案例选取100%的PLLA作为原材料，将PLLA粒子首先放入与挤压机在线连接的干燥机，在55 0C的温度下干燥5个小时以保证PLLA粒子的含水量小于150ppm，随后按照挤压工艺进行，高温区不超过260°C，挤压头出口处连接高真空定径套。挤出得到原始管材。
[0099]将的原始管材放入模具中，将管材一端封闭，另一端充入100PSI的干燥氮气并保持恒定压力，并将管材加热至100°c，随后管材在达到温度后便开始径向膨胀，与此同时在轴向上膨胀(拉伸)根据适当的轴向拉伸比150%得到管材为外径3.4mm，内径3.16mm的管材，此时的定义径向膨胀比约为600%。膨胀完成后用(TC左右的氮气将管材迅速冷却，待其达到室温并稳定后，卸载压力与夹具，将管材取出。
[0100]随后通过激光加工得到支架结构，该结构具有8个环状结构，宽度为120μπι;每个环状结构具备6个波峰；连接两个相邻环状结构的连接杆数量为2个，宽度为ΙΟΟμπι，长度为0.5mm;支架外表面面积与支架展开后形成的平面面积比值为22%，此时在支架外表面上设置微孔，微孔直径为ΙΟμπι，深度为支架壁厚的1/4，微孔在支架外表面上的面积总和与支架外表面面积的比值为I %。经过检测其径向支撑力可以达到500mmHg以上。根据管材成型工艺降解时间可以控制在18个月左右。
[0101]实施案例二
[0102]本实施案例选取80%的PLLA与20%的PLGA作为原材料，按照案例一的步骤在径向膨胀比为200%，同时轴向膨胀(拉伸)比为200%得到外径为4.0mm内径为3.54mm的膨胀管材。此时利用激光加工将支架加工成具备16个环状结构，宽度为240μπι;每个环状结构具备16个波峰;连接两个相邻环状结构的连接杆数量为4个，宽度为160μπι，长度为1.4mm;支架外表面面积与支架展开后形成的平面面积比值为31%;在支架外表面设置微孔，微孔直径为30μπι，深度为支架壁厚的1/2;微孔在支架外表面上的面积总和与支架外表面面积比值为5%。根据管材成型工艺降解时间可以控制在36个月左右。支架径向变形量在两个壁厚时，其支撑力大于700mm Hg。
[0103]实施案例三
[0104]本实施案例在选取90%的PLLA与10 %的PLGA作为原材料，按照案例一的步骤在径向膨胀比为400%，轴向膨胀比为10%的参数下得到外径为2.5mm，内径为2.2mm的膨胀管材，随后通过激光加工得到支架结构，该结构具有12个环状结构，宽度为180μπι;每个环状结构具备10个波峰;连接两个相邻环状结构的连接杆数量为3个，宽度为120μηι，长度为Imm;支架外表面面积与支架展开后形成的平面面积比值为28%，此时在支架外表面上设置微孔，微孔直径为20μπι，深度为支架壁厚的1/3，微孔在支架外表面上的面积总和与支架外表面面积的比值为3%。经过检测其径向支撑力可以达到600mmHg以上。根据管材成型工艺降解时间可以控制在24个月左右。
【主权项】
1.一种血管支架，其中，所述支架(I)包括波浪形的环状结构(11)，相邻的两个环状结构(11)通过连接杆(14)连接，所述环状结构由波杆(12)或平滑的圆弧(16)组成，其中，当所述血管支架展开为平面时，相邻波杆的夹角或者圆弧所对的圆周角大于90°且小于等于175。。2.根据权利要求1所述的血管支架，其中，每个环状结构(11)的波峰数量为6-16个;优选在两个相邻的环状结构(11)之间的连接杆(14)数量为2-4个。3.根据权利要求1所述的血管支架，其中，所述连接杆(14)的长度为0.5-1.4mm;优选环状结构的宽度为0.12-0.24mm;还优选连接杆宽度为0.10-0.16mm。4.根据权利要求1所述的血管支架，其中，在支架外表面设置微孔，微孔直径为10-30μm，深度为支架壁厚的1/4-1/2;优选微孔在支架外表面上的面积总和与支架外表面面积比值为0-5 %。5.根据权利要求1所述的血管支架，其中，所述支架壁厚为120-230μπι。6.根据权利要求1所述的血管支架，其中，支架外表面面积与支架展开后形成的平面面积比值为22-35 %。7.根据权利要求1所述的血管支架，其中，在支架两端的连接杆上各设有一对用于安置标记物的孔结构(15)。8.根据权利要求1所述的血管支架，其中，所述血管支架由可降解聚合物制备得到；优选由长链可降解聚合物制备得到；其中优选所述长链可降解聚合物选自聚左旋乳酸PLLA、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物PLGA和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)中的一种或多种的混合;更优选由可降解聚合物管材经膨胀拉伸后经过激光雕刻以形成所述环状结构和连接杆制备得到；其中优选膨胀拉伸的径向拉伸比为200-600%，轴向拉伸比为0-200%，优选轴向拉伸比为1-200%;其中优选膨胀拉伸时的温度为70-100°C，压力为100-200PSI;其中更优选膨胀拉伸后管材的结晶度为40-55%。9.权利要求1?8任意一项所述的血管支架的制备方法，其中，所述方法包括将可降解聚合物管材经过膨胀拉伸后进行激光雕刻，以形成所述环状结构和连接杆。10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，膨胀拉伸的径向拉伸比为200-600%，轴向拉伸比为0-200%，优选轴向拉伸比为1-200%;其中优选膨胀拉伸时的温度为70-100 °C，压力为100-200PSI;其中更优选膨胀拉伸后管材的结晶度为40-55%。
【文档编号】A61F2/915GK105902331SQ201610218344
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月8日
【发明人】倪中华, 赵古田, 项楠, 冯滢滢, 许天楚, 王健
【申请人】南京永明医疗器械有限公司