一种合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法与流程

本发明属于有机合成方法学领域，特别是涉及一种合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法。

背景技术：

芳基氰化合物广泛存在于天然产物，药物分子，农药及染料中。^[1]此外，由于氰基可以转化成各种各样的官能团，其在有机化学中是一类非常重要的合成中间体。^[2]因此，芳基氰化合物的合成一直是有机化学家的研究重点，^[3]尤其是氰基官能团化咪唑并[1,5-a]含氮杂环，^[4]它是一种重要具有生物活性框架的芳香氰化合物，其研究相对于其他芳基氰化合物较少。

近年来，国内外发展了一些金属催化的氰基官能团化咪唑并[1,5-a]含氮杂环。^[5]然而，金属的残留经常影响合成的药物分子和功能分子的效用且需要多步才能除净，步骤繁琐且造成大量的废液排放。

有机电化学作为一种绿色的合成手段，可以避免或者降低传统上金属及化学氧化剂的使用。^[6]最近，也有一些利用电化学的方法实现氰基化合物的合成。^[7]但是，对于多组分反应，构建芳香氰化合物仍然没有相关报道。

在本发明中，通过未取代或取代的2-甲基喹啉、取代的脂肪胺和氰基源在电化学条件下一锅法合成了3-氰基取代的咪唑并喹啉[1,5-a]类化合物，无需金属及化学氧化剂的使用，原子经济性高，反应绿色。

技术实现要素：

本发明发展了一种合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法。

具体地，本发明包括以下方面：

本发明提供了一种利用电催化的三组分反应构建3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将电解质、未取代或取代的2-甲基喹啉、取代的脂肪胺、氰基源和溶剂分别加入到不分开电解槽中，向所述电解槽中安装电极，通电搅拌反应；

2)将反应完成后的溶液分离提纯获得3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物。

术语“不分开电解槽”是指单口的电解槽，其中阴阳两极均放在一个反应池中。

本发明提供一种合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将电解质、式(i)的2-甲基喹啉、式(ii)的脂肪胺、式(iii)的氰基源和溶剂分别加入到反应器中，向所述反应器中安装电极，搅拌反应。

r3-cn式(iii)

优选地，电极选自铂电极、碳电极、镍电极、铜电极等常规电极。更优选地，2-甲基喹啉选自以下结构：

其中，r1选自氢、c1-c8烷基、取代的c1-c8烷基、卤素、c6-c15芳基和取代的c6-c15芳基。

更优选地，脂肪胺选自以下结构：

其中，r2选自c1-c8烷基、取代的c1-c8烷基、c4-c15芳基和取代的c4-c15芳基。

更优选地，氰基源选自以下结构：

r3-cn

式(iii)

其中，r3选自c1-c8烷基、取代的c1-c8烷基和三甲基硅烷基。

优选地，取代的c1-c8烷基、取代的c6-c15芳基和取代的c4-c15芳基中的取代基选自c1-c6烷基、卤素、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基等。

优选地，r1选自h、甲基等。

优选地，r2选自苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基、间甲基苯基、间氟苯基、间氯苯基、间三氟甲基苯基、邻甲氧基苯基等。

优选地，r3选自甲基、乙基、苄基和三甲基硅烷基等。

优选地，溶剂选自二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、水和1,2-二氯乙烷。

优选地，电解质选自四丁基四氟硼酸铵、高氯酸锂、醋酸铵、四氟硼酸铵、六氟磷酸铵、碘化铵、碘化钾、碘化钠、四甲基碘化铵和四丁基碘化铵。

优选地，电解质与未取代或取代的2-甲基喹啉的摩尔比为0.8～1.2。

优选地，未取代或取代的2-甲基喹啉与取代的脂肪胺的摩尔比为1:1～1:4。

优选地，未取代或取代的2-甲基喹啉与氰基源的摩尔比为1:1～1:4。

优选地，未取代或取代的2-甲基喹啉的起始浓度为0.1-0.3mol/l。

优选地，搅拌反应的温度在0～100℃。

优选地，电极选自铂电极、碳电极、镍电极和铜电极。

所述方法还包括以下步骤：

2)将反应完成后的溶液分离提纯获得3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物：

其中，r1、r2视前面的反应物的取代基而定。

优选地，所述分离提纯方式包括柱层色谱、液相色谱、蒸馏、重结晶等分离方式；

更优选地，所述分离提纯方式为柱层色谱。

优选地，所述柱层色谱的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯。这并不是说其它洗脱剂体系就不是本申请的要求，只要符合洗脱目的的试剂均可以使用。

具体而言，本发明所述氰基化产物可以为具有如下通式的化合物：

通过本发明的方法，可以一锅构建3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物，由此可以衍生出许多重要的药物中间体。本发明发展了一种3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的合成方法。

附图说明

图1示出了实施例1所得的¹hnmr；

图2示出了实施例1所得的¹³cnmr；

图3示出了实施例2所得的¹hnmr；

图4示出了实施例2所得的¹³cnmr；

图5示出了实施例3所得的¹hnmr；

图6示出了实施例3所得的¹³cnmr；

图7示出了实施例4所得的¹hnmr；

图8示出了实施例4所得的¹³cnmr；

图9示出了实施例5所得的¹³cnmr；

图10示出了实施例5所得的¹hnmr；

图11示出了实施例6所得的¹³cnmr；

图12示出了实施例6所得的¹³cnmr；

图13示出了实施例7所得的¹hnmr；

图14示出了实施例7所得的¹³cnmr；

图15示出了实施例8所得的¹hnmr；

图16示出了实施例8所得的¹³cnmr；

图17示出了实施例9所得的¹hnmr；

图18示出了实施例9所得的¹³cnmr；

图19示出了实施例10所得的¹hnmr；

图20示出了实施例10所得的¹³cnmr。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的核磁谱图在附图中示出。

一种合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法，包括以下步骤：

1)将电解质、未取代或取代的2-甲基喹啉、取代的脂肪胺、氰基源和溶剂分别加入到不分开电解槽中，向所述电解槽中安装电极，通电搅拌反应；

具体地，在一个10ml不分开电解槽中，将未取代或取代的2-甲基喹啉、取代的脂肪胺、氰基源和溶剂分别加入到不分开电解槽中，向所述电解槽中安装电极，通电搅拌反应；电解质与未取代或取代的2-甲基喹啉的摩尔比为0.8～1.2。未取代或取代的2-甲基喹啉与取代的脂肪胺的摩尔比为1:1～1:4；与氰基源的摩尔比为1:1～1:4。未取代或取代的2-甲基喹啉的起始浓度为0.1-0.3mol/l，搅拌反应的温度在0～100℃。电极材料选自常规的市售电极材料，如铂电极、碳电极、镍电极、铜电极等。

2)将反应完成后的溶液分离提纯获得3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物。

具体地，将反应完成后的溶液在减压下旋干，残留物用硅胶柱层色谱柱分离，用石油醚/乙酸乙酯体系作为洗脱剂过柱。这并不是说其它洗脱剂体系就不是本申请的要求，只要符合洗脱目的的试剂均可以使用。

反应式为：

本申请首次实现了在电化学条件下，未取代或取代的2-甲基喹啉、取代的脂肪胺、氰基源三组分反应高度选择性地得到3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物。此方法是一种绿色高效合成3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的方法。

以下是本申请的具体实施例，在实施例中所使用未取代或取代的2-甲基喹啉为根据文献方法合成^[8]。所有试剂购自九鼎化学，其均为直接购买的分析纯试剂，使用前未经其他处理。所用溶剂或洗脱剂购于国药。

实施例1：

制备1-苯基-咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、苄胺(0.9mmol,96.4mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-苯基-咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为97％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图1～2。图1为本发明实施例1提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图2为本发明实施例1提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ＝8.00–7.98(m,1h),7.73(s,2h),7.70-7.66(m,3h),7.65-7.61(m,2h),7.55-7.51(m,1h),7.43-7.39(m,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h)；¹³c{¹h}nmr(dmso-d6,100mhz,ppm):δ＝143.5,137.0,132.2,131.7,130.6,129.9,129.9,129.3,129.3,127.9,126.7,125.1,116.9,115.5,114.5,104.1。

实施例2：

制备1-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、4-甲基苄胺(0.9mmol,109.1mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为94％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图3～4。图3为本发明实施例2提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图4为本发明实施例2提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.75-7.73(m,1h),7.58-7.53(m,2h),7.51-7.48(m,2h),7.46-7.40(m,2h),7.37-7.35(m,2h),7.33-7.29(m,1h),2.49(s,3h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝143.9,140.6,137.1,132.1,129.8,129.5,129.3,129.0,128.9,126.9,126.4,125.2,117.5,115.1,114.7,105.6,21.6。

实施例3：

制备1-(4-氯苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、4-氯苄胺(0.9mmol,127.4mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(4-氯苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为79％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图5～6。图5为本发明实施例3提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图6为本发明实施例3提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.79-7.77(m,1h),7.61-7.54(m,6h),7.50-7.44(m,2h),7.39-7.34(m,1h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝142.4,137.3,136.6,131.9,131.1,130.4,129.5,129.5,129.1,127.1,126.6,125.3,117.3,114.8,114.8,106.1。

实施例4：

制备1-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、4-三氟甲基苄胺(0.9mmol,157.6mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为89％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图7～8。图7为本发明实施例4提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图8为本发明实施例4提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.85-7.79(m,5h),7.60(d,j＝9.3hz,1h),7.53-7.48(m,3h),7.40-7.36(m,1h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝141.9,137.4,135.6,132.3(q,j＝32.7hz),131.7,130.2,129.6,129.2,127.4,126.8,126.1(q,j＝3.8hz),125.3,123.7(q,j＝271.1hz),117.3,114.7,114.7,106.4。

实施例5：

制备1-(3-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、3-甲基苄胺(0.9mmol,109.1mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(3-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为75％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图9～10。图9为本发明实施例5提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图10为本发明实施例5提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.76-7.74(m,1h),7.57-7.54(m,2h),7.47-7.37(m,6h),7.33-7.29(m,1h),2.44(s,3h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝143.8,139.2,137.1,132.1,131.9,131.1,130.2,129.3,129.0,126.9,126.6,126.4,125.2,117.5,115.1,114.7,105.7,21.5。

实施例6：

制备1-(3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、3-氟苄胺(0.9mmol,112.6mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(3-氟苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为88％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图11～12。图11为本发明实施例6提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图12为本发明实施例6提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.80-7.77(m,1h),7.60-7.53(m,3h),7.50-7.45(m,2h),7.44-7.41(m,1h),7.38-7.29(m,3h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝162.8(d,j＝247.4hz),142.1(d,j＝2.5hz),137.2,133.9(d,j＝8.1hz),131.8,130.9(d,j＝8.5hz),129.5,129.2,127.2,126.7,125.5(d,j＝3.3hz),125.2,117.6(d,j＝20.7hz),117.3,117.0(d,j＝22.7hz),114.8,114.7,106.0。

实施例7：

制备1-(3-氯苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、3-氯苄胺(0.9mmol,127.4mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(3-氯苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为90％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图13～14。图13为本发明实施例7提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图14为本发明实施例7提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.79-7.77(m,1h),7.65-7.64(m,1h),7.59-7.45(m,7h),7.39-7.34(m,1h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝142.0,137.2,135.1,133.6,131.8,130.6,130.4,129.8,129.6,129.2,127.8,127.3,126.7,125.2,117.3,114.8,114.7,106.0。

实施例8：

制备1-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、3-三氟甲基苄胺(0.9mmol,157.6mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(3-三氟甲基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为84％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图15～16。图15为本发明实施例8提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图16为本发明实施例8提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.95(s,1h),7.88-7.85(m,2h),7.82-7.80(m,1h),7.74-7.70(m,1h),7.60(d,j＝9.4hz,1h),7.52-7.47(m,3h),7.38-7.33(m,1h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝141.8,137.4,133.0,132.8,131.7(q,j＝32.9hz),131.7,129.7,129.7,127.4,127.1(q,j＝3.7hz),126.8,126.7(q,j＝3.7hz),125.3,123.6(q,j＝271.2hz),122.1,117.2,114.7,114.7,106.3。

实施例9：

制备1-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2-甲基喹啉(0.3mmol,43.0mg)、2-甲氧基苄胺(0.9mmol,123.5mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为85％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图17～18。图17为本发明实施例9提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图18为本发明实施例9提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.76-7.73(m,1h),7.62-7.56(m,3h),7.49(d,j＝8.6hz,1h),7.46-7.42(m,2h),7.32-7.28(m,1h),7.19-7.15(m,1h),7.04(d,j＝8.3hz,1h),3.59(s,3h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝158.1,141.0,137.0,132.6,132.2,131.8,129.0,126.8,126.2,124.9,121.5,121.3,116.5,115.2,114.8,111.1,105.5,55.4。

实施例10：

制备1-苯基-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈

在一个10ml不分开电解槽中放入2,6-二甲基喹啉(0.3mmol,47.2mg)、苄胺(0.9mmol,96.4mg)、三甲基氰硅烷(0.9mmol,89.3mg)、碘化铵(0.3mmol,43.5mg)和n,n-二甲基乙酰胺(3.0ml)，铂片电极既作为阳极，又作为阴极，在90℃下通电搅拌(i＝10ma)反应。反应完成后(tlc跟踪检测)，旋干得到的残留物用乙酸乙酯/石油醚体系作为洗脱剂过色谱柱得到产物1-苯基-7-甲基咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈，产率为95％。

通过核磁共振波谱仪对所述氰基化产物进行分析，结果参见图19～20。图19为本发明实施例10提供的氰基化产物的¹h核磁共振(¹h-nmr)谱图；图20为本发明实施例10提供的氰基化产物的¹³c核磁共振(¹³c-nmr)谱图。

对所述产物进行测定，其表征数据为¹hnmr(cdcl3,400mhz,ppm):δ＝7.63-7.52(m,7h),7.40-7.36(m,2h),7.13-7.10(m,1h),2.43(s,3h)；¹³c{¹h}nmr(cdcl3,100mhz,ppm):δ＝143.4,137.1,136.4,132.1,130.3,130.1,130.0,129.7,129.1,129.1,126.9,125.2,117.2,115.2,114.6,105.6,20.9。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。

参考文献：

[1](a)a.kleemann,j.engel,b.kutscher,d.reichert,pharmaceuticalsubstance:synthesispatents,applications,4thedn.,georgthiemeverlag,stuttgart,2001；(b)f.f.fleming,l.yao,p.c.ravikumar,l.funk,b.c.shook,j.med.chem.2010,53,7902.

[2](a)z.rappoport,in:chemistryofthecyanogroup；johnwiley&sons,london,1970,pp121–312；(b)a.j.fatiadi,in:preparationandsyntheticapplicationsofcyanocompounds,(eds.:s.patai,z.rappoport),wiley-vch,newyork,1983.

[3](a)t.wang,n.jiao,acc.chem.res.2014,47,1137；(b)g.b.yan,y.zhang,j.b.wang,adv.synth.catal.2017,359,4068.

[4](a)c.alcouffe,a.badore,f.bono,etc.u.s.patentus2008108648a1,2008；(b)giovannini,r.；cui,y.；doods,h.；etc.pctint.appl..wo2014184275a1,2014；(c)j.-a.wiles,a.-s.phadke,m.deshpande,etc.pctint.appl..wo2017035360a1,2017；

[5](a)q.d.wen,p.lu,y.g.wang,chem.commun.,2015,51,15378；(b)c.t.feng,h.-j.wei,j.li,y.peng,k.xu,adv.synth.catal.2018,360,4726.

[6](a)m.yan,y.kawamata,p.s.baran,chem.rev.,2017,117,13230；(b)y.jiang,k.xu,c.zeng,chem.rev.,2018,118,4485；(c)r.francke,r.d.little,chem.soc.rev.2014,43,2492；(d)a.wiebe,t.gieshoff,s.e.rodrigo,m.zirbes,s.r.waldvogel,angew.chem.int.ed.2018,57,5594；(e)s.tang,y.c.liu,a.w.lei,chem.2018.4,27.

[7](a)a.j.j.lennox,s.l.goes,m.p.webster,h.f.koolman,s.w.djuric,shannons.stahl,j.am.chem.soc.2018,140,11227；(b)t.-j.he,z.r.ye,z.f.ke,j.-m.huang,naturecommunications.2019,10,833.

[8]z.c.yan,c.f.wan,y.yang,z.g.zha,z.y.wang,rscadv.,2018,8,23058。