专利名称：广谱光学传感器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种广谱传感器及其制造方法，这种传感器可以检测到化学的、生物的、生物化学的或者是其他环境刺激，原理是急于这些物质对传感器材料的机械光学性质的影响。
背景技术：
化学传感器是将胶质粒子的晶体域植入凝胶矩阵中。适当的制备凝胶，如水凝胶，可以增大或者联系物理化学环境下的反馈。被植入胶质晶体的晶格常数随着溶胶的膨胀而增大，而且它的光学衍生性质也之变化，这些变化都可以被检测到。这些相应可以用特异性的刺激物来优化，通过将功能性基团引入凝胶当中，该凝胶可以与刺激物反应，并且减低想得到的对凝胶的结构上的变化。
这种技术的实施例中，已经将必要的功能性基团直接整合到凝胶做组成的聚合体当中(see Asher，U.S.Patent No.6,544,800，and Asher etal.，U.S.Patent Nos.5,187,599，5,854,078，and 5,898,004-hereafterthe″Asher patents″)。一旦凝胶用这种方法使其功能化，它将响应特异性的刺激物而膨胀，而且已经植入的胶质粒子将被做为机械状态或者功能化的水凝胶膨胀程度的被动跟踪者(标记)。如Asher在其专利中所述，凝集的膨胀程度用测量植入凝胶的胶质晶体的光学特性来监控。晶格常数的变化将会使胶质晶体衍射图发生可测量的变化。
特别的，如Asher在其专利中所述，均一大小胶质球体可以字聚集成晶体状，然后已经被整合为浓缩的取代性功能集团的水凝胶将会聚合在成型的晶体周围。一旦成形，这种功能性的凝胶晶体将被用做刺激物的定量传感器，其中功能性基团的响应可以用光学分光计监测其衍射情况。将不同功能性基团同不同的凝胶整合，将导致传感器材料对不同特异性环境刺激的敏感性的不同，都对一种特异性的刺激性有敏感性。
但是，如Asher在其专利中所述的上述方法，只对在同一时间检测一种刺激物的时候有效，它并不能轻易的按比例提高对潜在刺激的光谱的监测。进一步的是，将几个传感器晶体组合到一个系统中，将给检测和分辨不同的刺激源造成巨大的困难，因此而需要设置综合系统，而这个步骤将成为一个很困难的步骤。然而，在现有的方法中，于相近的领域，没有在凝胶中合成清楚的功能性域的方法。
更进一步的是，如Asher在其专利中所述的，允许胶质球体自凝集成胶质凝胶，然后形成凝胶围绕在晶格周围的情况，将所不希望出现的变化引入了最中传感器的光学性质中，以上两点是因为自凝集的胶质晶体有构造上的缺点，而且还因为晶体的晶格常数只有很小的控制性，仅仅稍微超过对其对成性的控制。
最后，如果自凝集的个体不容易分辨的或不可预知的光学特性，在一个传感器阵列中，对不同刺激物的不同响应的检测将需要定位敏感性检测，这将有很大的花费。具有特征性光学信号传感器域，将大大减少开支，不过难于做到，但是在胶质晶体化过程中进行控制是非常困难，而且有可能是不能达到的。
因此，需要一种传感器，它可以同时检测和监测大量不同的环境刺激，而且容易操作造价低廉。
发明概述本发明涉及一种检测化学、生物、生物化学或者其他环境刺激的传感器，这种传感器包括大量的表面具附着化学受体的胶质粒子，其中所述大量的胶质粒子由含有第一介电常数的原料组成，而且，其中所述粒子组成一维、二维或者三维的晶格结构。
这种晶格结构被凝胶矩阵所围绕，这种凝胶矩阵具有一种第二介电常数并且该矩阵可以根据本地环境的特殊变化而膨胀或者浓缩。
当一个目标刺激物直接针对传感器的时候，更明确的说，是直接针对化学受体的时候，凝胶矩阵将会压缩或者膨胀，这些将会改变晶格常数，因此将会使衍射图发生可测量的图谱，依次，分光计可以检测到目标刺激物的存在。
在本发明的另外一个实施例中，将大量胶质粒子用全息光学镊子组合并且使其聚合而成整合状态的传感器阵列，其衍射光以一种特征性的状态存在，这种特征状态为每一种一维、二维或者三维空间结构的粒子晶体域或每一种粒子的二维晶体域通过在特异性的方向衍射出不同的颜色。
在本发明的另一个实施例中，单分子层和薄的三维空间传感器允许目标刺激物容易的进入并且改善凝胶传感器上晶体域的敏感性。
在本发明的另外一个实施例中，特征性的传感器域可以被三三维结构中一个一个的堆放，以检测和矫正因环境因子而发生偏差的传感器域的晶格常数，而且，可以被用于分辨相似相关的刺激物。在一维、二维或者三维分布中，没有被功能化的和难于功能化的域遗依然可以被用于达到相同的效果。
在本发明的另一个实施例中，两重或者多重探测技术，其中传感器将是首先被暴露于可能的刺激物中，随后检测刺激物，也可以达到同样的效果。
在本发明的另外一个实施例中，凝胶化传感器阵列可以被置于光学纤维的末端以便用纤维分光计用光学方法读出，而且将上述整合入一种轻便的系统，以用于对化学、生物、生物化学或者是其他环境刺激物的检测。
在本发明的另外一个实施例中，凝胶化传感器可以作成束状或者是一种“刷子”，可以使操作人员通过在目标域横扫传感器束或传感器刷以检测大面积域。刷子的分布提供了传感器元件和原位目标的联系，而不用将样品传输的芯片当中。
在本发明的另外一个实施例中，用珠子代替凝胶化传感器阵列来对特异性的目标刺激物响应，这种珠子可以被处理可以被排列刷子的每个光学纤维的末端，以提供对目标刺激物的响应。
在本发明的实施例中，可以在刷子的周围设置一个套管，以提供足够的硬度结构，将传感器插入一个宽松的填充材料。进一步的说，一个硬化的有浸透性的屏幕可以设置在刷子的光学纤维的顶端，如此，使凝胶化传感器阵列在使用时不会被磨损。
在本发明的另一个实施例中，可以将目标刺激物引入凝胶化传感器阵列，目标刺激物可以同在球面的功能性基团相互反应，以至使特异性功能化的球体附着在一起。在此之后，凝胶可以通过化学环境温度的变化发生非特异性的膨胀。通过刺激物反应而附着在一起的球面将不能因为膨胀而分离，因此，晶体域的衍射特性不会改变。相比较而言，不同的功能化球体不会因不会依照刺激物的反应，而将因为凝胶的膨胀而分离，从而造成衍射特性的改变。在本实施例中，目标刺激物的检测不包括凝胶膨胀时造成的颜色的变化。这个方法十分有用，例如，可以通过抗原附着球体的能力使相关的抗体功能化，以对抗原进行特异性的检测。
如上所述，本发明的一些特征将在说明书部分中详细描述，可以更容易理解，并且，对现有技术的贡献表示感谢。再次，本发明的发附加技术特征将在下面描述，并且将作为从属权利要求的主题。
与其相关的是，在详细描述本发明的至少一个实施例之前，要声明的是，本发明如下说明书和
中的具体结构和成分的排列。本发明的方法和设备可以用于其他的是实施例而且可以在不同的方法中实施。此外，还要声明的是，这里所用的措词和术语，同样也包括摘要当中的，仅为描述发明所用，不应当理解为对本发明的限定。
至此，本领域技术人员将接受，在本发明中没有公开的概念，将可以容易的被应用于设计其他的结构、方法和系统以实施本发明觉的几个不同的发明目的。非常重要的是，权利要求可以认为包括其范围内的等同物，不能脱离本发明所要保护的方法和设备的保护范围。
图1.根据本发明中一个实施例中的功能化胶质粒子的图示。
图2.根据本发明中一个实施例中的功能化胶质粒子的胶质晶体的单细胞晶格的图示。
图3.根据本发明中一个实施例中的凝胶化传感器晶体的图示。
图4.通过凝胶化晶体域检测刺激物的原理图示，根据本发明中的一个实施例将刺激物引入凝胶。
图4B.通过凝胶化晶体域检测刺激物的原理图示，根据本发明中的一个实施例将个体的目标刺激物分子附着于个体的粒子之上。
图5.根据本发明的一个实施例，一种全息光学镊子系统的图示。
图6.根据本发明的一个实施例，将特征性的功能化域分布于一种整合状态的传感器阵列的图示。
图7A和图7B.根据本发明中的一个实施例，在单分子层中由特征性一维粒子链和特征性二维粒子域组成的传感器阵列的图示。
图8.根据本发明中的一个实施例，一种三维粒子域的图示。
图9.图示为，根据本发明中的一个实施例，在三维域中，单独的传感器材料和几种不同的域结合，并相互叠加在顶部，这写传感器材料对不同的刺激物具有敏感性。
图10A.根据本发明中的一个实施例，图示为一个传感器域，这个域似是由功能化的粒子叠加在表面没有被功能化的粒子上的相同域的顶部上。
图10B.根据本发明中的一个实施例，图示为图10A中的叠加粒子，表示了相对于较低的非功能化的域，上部的功能化域的响应。
图11A-图11C.图示为凝胶化传感器用于两重或者多重检测技术。
图12.根据本发明中的一个实施例，图示为将凝胶化传感器置于光学纤维的末端以便使用光纤分光计的光学读出器，以形成整合状态的光学传感器系统。
图13.根据本发明中的一个实施例，图示为将多种样品置于便携传感器系统中，以便和域中其他的部署交互反应，以提供全景的环境条件和其随着时间的进程。
图14.根据本发明中的一个实施例，图示为一种刷子的方法，这种刷子将被用于在宽范围的多种样品上，感觉和检测生物、化学和放射线学的威胁。
发明详述本发明涉及一种胶质晶体传感器以及这种胶质晶体传感器的生产方法，该方法包括如下步骤(1)使胶质粒子功能化，而不是将其植入凝胶；(2)利用全息光学捕获技术将一种或多种功能化胶质粒子同精密的具有化学和光学特性的精密结构域想结合。
更详细的说，通过在胶质粒子表面添加功能性的化学基团，可以使胶质晶体传感器被功能化，以便进行化学、生物化学和物理因素的检测，所述基团的设置是为了通过凝胶中化学环境的改变而对取代性的刺激物进行响应，例如，通过改变凝胶中的离子强度、温度、化学成分或者是PH值。凝胶的膨胀或者收缩，因而使胶质晶体中的胶质粒子或者球体分离。功能化晶体的晶格常数发生改变，因而其衍射特性可以被分光计检测，以此，可以检测到目标刺激物的存在。目标刺激物可以是核酸、蛋白质、碳水化合物或油脂中的一种。
图1中图示的功能化胶质粒子120，例如，一种胶质球体100，一种特异性的化学受体110附着于其表面。这种胶质粒子100本身本身可以是硅、聚苯乙烯、钛氧化物火气其他具有所需适合光学特性的材料，并且没有对任何预定的目标环境刺激物有特异性的或者非特异性的反应。
配合基或者化学受体110应当同被选择的刺激物发生特异性反应，例如，当同刺激物反应时，通过化学黏结目标分子或者通过催化化学反应。配合基110将被不可逆转的黏附于粒子或者球体的表面。可以通过添加不同的配合基110在球体120的表面以制造不同的数量的离子或者球体120。这些数量可以通过粒子的大小、形状和材料组成来区分。在本案中的球状粒子，大小可以用直径“a”来表示(如图1所示)。
图2图示了胶质晶体的晶胞200，这种晶胞是由功能化粒子120组成的，如球体120所示，从一个个体组织进入周期性点阵200，以特征性空间“D”表示。晶格200表现为简单的二维方形阵列的一个晶胞200，但是所属领域技术人员应当知道，晶格可以采取一般水平的单层或者是多层的晶体构造的组成结构。
对于这个晶格或者是阵列200，作为一种衍射光学元件，粒子或者是球体100应当用这样一种材料，这种材料的介电常数可以同周围媒介150的介电常数相区分。在这种情况下，光通过媒介150被粒子或者球体100分散，从粒子或者球体100规律性的位置调整散射光，以便得到所需的衍射光。更详细的说，波长λ碰撞在这样分布的粒子或者球体100上，通过粒子或者球体100的线条(二维)或者位面(三维)被衍射，根据布拉格定律，衍射的角度为θSinθ＝nλ/D其中，n为整数，n＝1，2，3，........
相反的，给出散射光角度的波长可以从以下公式得出λ＝DSinθ/n粒子或者是球体100可以影响到所观察到的衍射图，将需要用动力学衍射原理来预见特定波长的光的衍射图。即使如此，波长将根据晶格常数散射到特定的方向。
图3表示了凝胶化晶体传感器250，在这个传感器中，将功能化的粒子或者球体120中的晶格200植入凝胶化矩阵210。凝胶210可以来源于水凝胶，在此例中，支持球体120和凝胶120的流动介质是水。其他凝胶或者溶剂可以根据需要作为特定的应用，因为作为所属领域的技术人员可以认知。凝胶210被置于已经集合好的胶质晶体250的周围，并可以通过，例如光化聚合作用、化学诱导聚合，热诱导聚合或者是通过所属领域技术人员掌握的其他方法。
凝胶210将被阐明，如此以致，其特定体积的增大或减少(或者膨胀收缩)将作为对其周边环境的反应，因此胶质晶体250中球体的间距D。相关的变化包括盐浓度的变化，周围离子强度的变化，PH数值的变化，或者是在溶液中化学物质浓度的变化。
更适宜的是，凝胶210自身将不会对任何针对传感器阵列200的目标刺激物反应强烈。而且，目标刺激物应当用附着于粒子或者是球体100上的配合基110相互反应，以致影响凝胶210对化学变化的反应。胶质粒子或球体100，配合基110，凝胶210和溶剂120将会根据情况进行选择。例如，将冠醚化学黏附于粒子或球体120的表面，特异性的吸附会导致水溶液中产生离子，因此增将周围的离子强度并且使周围的水凝胶收缩。
因为凝胶120的收缩或者膨胀，被植入的胶质晶体200的晶格常数也随之变化。这些将会依次影响胶质晶体200的衍射特性。可以通过射入光白光和测量其后散射光的波长来检测到功能化的晶体210晶格常数因此的改变。在经济条件允许的情况下，可以通过使用手持的光纤光学分光光度计来测量非常精确的结果。
图1A和图4B表示了凝胶化晶体传感器250检测其特定的目标刺激物300，如较小的球体120的图示。个体的刺激物分子260(如图4A)附着于配合基110，并粘贴于个体粒子或球体120之上(如图4B)。这个反应由粒子或者球体100上特定的化学变化引起，并且传播至周围的凝胶210中。通过设计，这些化学变化引起了凝胶晶体200膨胀，使被植入的胶质晶体的晶格常数从D变化到D｀ 。这些，也会依次改变散射于特定位置的光的波长，因此，目标刺激物120的存在可以被检测到。
因此，功能的配合基110被附着在胶质粒子100上，而不是附着在周围的凝胶210之上。这些相对于现有技术的优点是，在使用相同的化学凝胶的情况下，不同的粒子100可以形成不同种类的传感器250。更进一步的是，它还提供了一种在单一设备上制造多重自校准传感器的方法。
通过使粒子或球体100功能化，而不是使凝胶210功能化，多重的监测器可以被整合在单一的凝聚210上，因此，而制造出一种高密度单相对来说价格不高的传感器250。
在本发明的另一个实施例中，不将所需的胶质粒子自凝结为胶质域，而是将胶质粒子的凝结用全息光学镊子300操作(如图5所示)。
在传统的传感器中，允许胶质粒子自聚集为胶质晶体，进而产生出其周围的凝胶而形成晶格，以使最终的传感器具有多样的光学特性，因为自聚集的胶质晶体可能遭受结构上的破坏，也可能难于控制所形成的晶格常数和其对称性。
但是，通过使用全息光学镊子300(如图5所示)，粒子可以从粒子库中筛选或者捕获，再移至集合域，然后快速、经济和有效的组织成任何所需的构形，包括三位阵列的结构。这种建构不需要同任何自凝集的胶质粒子相关联；镊子构成晶体的晶格空间也不必要粒子之间的自然平衡力相关联。因此，粒子可以因为他们的光学和化学的特性被优化，不必要考虑他们之间的相互作用。因此，用于此目的粒子需要为球形，而不必要精确的特定的大小。
全息光学镊子300再技术领域中众所周知，而且在Grieer et al.的专利U.S.Patent No，6,055,106中有所描述，在此可以结合相关文献。在本发明中的应用，如图5所示，例如，全息光学镊子300将位于一个透明的化学制的胶质粒子200通过流动空腔315插入一个三维的阵列当中去。一个位于空腔315内的样品310被发光体320照明。光学携带物使这样制作的，通过将计算机控制的激光束330输入到扇面的散射光束350当中去，其中所述散射光350通过一系列的镜面360，散射光束350中的每一被镜子355直接反射并且直接聚焦到一个高倍物镜370中。用全息光学镊子组织组织样品中的每一个胶质粒子，这些胶质粒子根据精确的光学位置的捕捉来占据相应的位置。
经光学镊子300处理后的光，被摄像机380浏览，并且同时用显微镜对结果胶质粒子的阵列(在本例中为聚苯乙烯)观察，在水中分散，并且通过捕捉被组织成一个方形的阵列。
普通的胶质粒子阵列，已知作为胶质晶体并且对可见光具有常规的散射特性。他们可以被认为是三维空间那结构的衍射光栅，其衍射的特性图案根据晶体的对称性和晶格常数而改变。通过构建精确的胶质阵列的结构可以使晶体的区别性的光学特征得到优化，而且，他们利用在此处作为一种测量浓度的方法，并与环境刺激物相连接。
在本发明的另一个实施例中，如图6所示，不同来源的不同的胶质粒子可以被组织同时用此方法形成不同的域，并可以用他们的化学功能和他们的光学特性相区分。这些分离的域可以绝对靠近的放置，即使用动力学全息光学镊子300(图5)重新排列。一旦域中得到所需的胶质粒子或者球体，整个系统将可以聚合以制造一个整合的传感器阵列400，如图6所示。
图6.表示两个域410，420，这两个域是由表面配合基与晶体晶格结构不相同的功能化胶质粒子或球体120在同一个凝胶矩阵中肩并肩的分布，而形成的传感器阵列400。
即使只有一个或两个目标刺激物使所需的，目前的传感器阵列可以具有可以与现有技术竞争的优点，更详细的说，多重特征性的域提供了原位标准的连续性，减少了多余的交叉检测，还有对临近的相关的目标刺激物的超强的识别能力。
在本发明的另一个实施例中，传感器阵列又在单分子层中的粒子的特征行一维链，或粒子的特征性二维域组成，而且仍然可以在特定情况下，对光进行散射，通过设定特定的方向，每一个链和每一个域都可以对特定的颜色进行散射。
因此，如图7A所示的三个一维功能性胶质球体的晶体700，710，720，用全息光学镊子分布于传感器构造770中。球体700，710，720的每一条链都具有区别性的空间和可分辨的散射信号。
进一步的是，图7B表示了四个二维功能化的胶质晶体730，740，750和750，用全息光学镊子分布于传感器构造780中，每个域都有特征性的空间，如在730，750和760中，或者都有特征行的空间和对称性，如740中。
如图8中所示的三维的域，这个域对光的散射强于其他的较低维的结构，并且提供很强的回散射能力(如180度的散射)。强的回散射在一些光学检测方案中被需要，而且可以通过增加在胶质粒子和周围的液态凝胶之间的介电常数的错配而强调出来。高介电常数材料，如氧化钛，可以在这样的情况下，优选的用于粒子。高介电常数粒子的应用将大大的减少经过散射的波长穿过晶体时的穿透深度，如此，两到三层将足以达到必须的完全的回散射。
单层的分子和薄的三维传感器优于厚的传感器，在单层的和薄的三维传感器中目标刺激物可以被允许容易的进入其内部，因此可以对相对极少的目标刺激物表现出强反应。这些提高了凝胶化传感器晶体域的敏感性。
在这种情况下，图8表示了一个三维的面心立方结的胶质球体晶格的晶胞。这样的三维晶体构造具有特征性的衍射图案，图案的顶点依赖于粒子之间的空间大小。不同的晶体对称性和晶格空间导致了不同的可分辨的衍射图案。
下面的这个方法，如上所述，对几种不同的刺激物敏感的几种不同的域可以被结合在一个单独的传感器材料上(如图6)。这种材料可以用分光光度计观察，例如一种手持的光纤分光光度计(OceanOptics有售)。每个域的衍射图案将以被分辨，因为一个或者更多的区别性衍射峰可以被分光光度计记录下来。
将刺激物引入一个域，会导致它的特征性衍射峰改变波长。这种波长上的改变可以用分光光度计分辨，并且，分光光度计还可以告知特异性刺激物的存在以及其浓度。将凝胶化传感器阵列整合入一个光学检测系统的应用将会在下面进行进一步的描述(参见图12)。
在本发明的另一个实施例中，，如果传感器的域的特性被设计允许照明光通过所有的域而且散射光可以通过监测器，区别性传感器的域也可以在三维结构中相互叠加在顶端(如图9)。
如图9所示，三个光学特征性胶质晶体域在三维空间结构中叠加(注意，在各个域之间没有实际的空间，而在图中表示出一定的空间间隔是为了对发明的理解)。详细的说，域1000是为了反射光束1050的波长，但是，可以传送光束1060和1070的波长。相似的，域1010反射光束1060的波长，并且传送光束1070的波长。最后，光束1070被域1020反射。因此，如果域1000，1010或者1020的任何一者的晶格常数被改变，这个域的甚至是其他两个域的衍射图的变化将清晰可见。
将检测域用这种方式叠加将会抵消其增加敏感性的优点而通过薄的传感器来确定反应时间。但是在一些应用当中，最终的系统的叠加可能提供其他附加的优点。
例如，一个传感器由一个功能化粒子叠加在其他的表面未经功能化的粒子相同的域上所组成(如图10A)。如图10A所示，两个胶质粒子晶体域1100和1110，二者都被设计反射光束1150的波长，但是可以传送其他光束的波长，如光束1160。二者的唯一区别是，域1110被功能化，对刺激物1190的反应为膨胀，但是域1100没有。因此，在没有刺激物的情况下，两层域都可以散射光，但是当刺激物存在的时候，上层的功能化域将有所反映，而下面的未经功能化的域则不能。进一步的是，未经功能化的粒子的一维链将用于功能化的域之间来监测内部域的交叉干扰。
图10B表示了对刺激物1190的反应。功能化的域1110膨胀，以作为对刺激物的反应。作为结果，域1110的晶格常数将会发生改变，以至于光束1160的波长不能被传送，而是被反射。反射光将通过晶格没有被功能化的域1100，因此，对于刺激物1190，域1100的衍射图谱将会发生微小的变化。域1100和1110的晶格常数的任何被动诱导的变化都会很明显的在光束1150和1160的散射波长的普通模型转换表现出来。刺激物的浓度将会从衍射峰的微分转移中显现出来。
因此，如图10B中的案例，当单个的衍射波峰通过可测量数量的加宽或甚至是一分为二的时候，对刺激物的反应可以测量。这样的微分测量将被用于弥补晶格常数的偏离，由于环境中无常的变化，例如温度或者是湿度的变化，在本发明的其他实施例中，用不同的功能化产物在同一域叠加，将用于分辨相近相似的刺激物，一个将对上层域的影响比较强烈，而另一个将对下层域的影响比较强烈。
在本发明的其他实施例中，通过把非功能化的或者是微分功能化的域布置在二维甚至是三维空间中，也会具有许多同样的优点。对此，最后的限制将是一个功能化过程和晶格常数通过其长度、范围或者体积而不断变化的等级晶体传感器。
传感器阵列通过刺激物在附着于粒子之上的配合基的影响而直接检测环境刺激物。在本发明的其他实施例中，传感器阵列也可以用作两重或者多重的检测技术。
例如，图11A中，凝胶化传感器阵列1100附着着一个刺激物1110，但是，并没有在阵列的晶格常数D中立刻表现出来。因此，进行另外一个化学或者物理的处理，用图11B中1120表示，将刺激物转移到一个新的实体1130中去，如图11C中所示，而这个过程影响了阵列的晶格常数，以至于可以检测到。通过1120而引入的转化，这种转化可以包括将一个抗体附着于之前的蛋白质刺激物上；选择性是使用化学氧化或者减少附着的刺激物；或者一个光学的导出变换，其中，实体1130将可以被理解的表现为光束在附着的目标物1110上的反应。其他可能的附着刺激物的变换还可以包括热学过程。
对于检测蛋白质、碳水化合物和其他相关的生物的在混合样品中的材料，本发明相对于常规的检测方法提供了几个优点。这些优点包括用简易制得的胶质粒子上的取代性吸附位点来检测每一种目标分子。这些这些吸附位点的取代性可以被选择以优化对于相同目标物的敏感性和识别性，没有涉及到对没一种吸附分子的类型的优化系统的条件。最终的传感器阵列1140(图11C)可以用许多方法使其暴露于未知的样品之中，包括浸渍和固体样品的表面接触。因此，阵列1140可以被漂静并且具有只检测附着分子的出现而不与其等同的化学活性。例如，检测被吸附蛋白质的出现可以通过将阵列暴露于生化酶或者是ATP的溶液中来实现。任何附着着目标蛋白质的域都将膨胀，因为附着的蛋白质将产生代谢变化，并且他们的出现可以通过他们晶体域中的衍射波长的变化来检测到。
因此，粒子的位置、大小和球体外壳，以及他们的间距和对称性，外加他们们的化学功能化，都将影响到其对目标刺激物的反应。
因此，如上所述的胶质传感器阵列，应该具有作为基因芯片、蛋白质芯片、碳水化合物芯片的应用，以及在快速检测和分辨大数量相近相似分子的能力。在检测食品、药品、化妆品和其他商品时具有即使检测的应用，病原体很容易进入这些商品，需要可以经常使用而且十分经济的检测方法。凝胶化传感器将会被浸上产品的样品，可以对重金属污染、盐的浓度和PH等特征进行即使的检测。依次，它可以被选择性的使用多步骤检测法以找到病原体或者病原体的代谢物。更通用的多步骤检测方法可以以同样的原理作为其他的应用。
凝胶化传感器阵列可以被放置于光学纤维的末端并用光纤分光计的光学读出器，以形成整个全光学传感器1290，如图12所示。胶质传感器阵列可以监测到域特性的衍射峰。例如，两层域由胶质球体产生出容易测量的衍射信号。因此，几百个特征性域可以被整个在如图12所示的光学检测系统。
如图2所示，从光源1280所发射出的白光1200投射光学系统1210发射到一个多模光学纤维1220中。光学纤维1220将白光1200调整为光束形状，然后通过光学器件1230发射到胶质传感器阵列1240的背面上。胶质传感器1240将光向各个方向散射。只有有限方向的光被光束形状的光学器件1230收集，并返回光学纤维1260中去。所以在阵列1240中的每一个传感器域都被指定为仅衍射特定角度的特定波长，这些返回的光1250将仅包括这些特殊的波长。这种光通过光纤或者光线束传导到分光计1270，分光计有能力分辨这些衍射光的波长并把结果报告给终端用户，或者传送到一个自动读出系统。整个系统1290由如下器件组成，光源1280，投射光学系统1210，收集光学器件1230，和分光计1270，这些元件组成了一个整合的全光学传感器系统1290。
分光计1270可以选自包便携程度的手持的光纤分光计。分析衍射图谱的对于个体波长的不同性，因此，对于暴露于环境刺激物的多样性需要最小限度的计算支持，而且可以用一个简单的植入处理器处理，或者通过通过接口连接到一个手动操作的计算设备上。在本案中，整个系统1290可以被整个入一个手持的广谱传感器系统中。这样的传感器系统可以被很容易的整合到一个更普通的便携信息处理系统。这样的的信息处理系统包括手持的计算能力，无线通信和全球定位接收能力。这里所描述的整合光学检测系统可以被轻松的整个到这样的系统中。这种整合系统可以向一个中央数据分析站报告它的位置和检测状态。
目前，许多探测器不能检测宽范围环境威胁和报告它们的检测结果，并且位置使自然的定量估价成为可能，检测异常的范围和时间。因此，每一种便携传感器系统在一定的范围内同其他装置互相作用以提供环境情况的全景和他们在时间上的评估价值。图13提供了一个在领域中的互操作的简化的图示，其中在领域中的的多重报告单位设备对环境污染物的情况的广度提供了数量分布图。这些将在战争指挥和控制以及工业环境检测方法的控制和污染检测和补救上有着广泛的应用。
胶质传感器1240，因其高度的专用化，可以有很多的应用。例如，传感器晶体可以充满食品，药品和其他产品，在运输期间检测其腐坏的副产品和搀杂的假货。凝胶化传感器阵列认知产品并检测其副产品等，进而可以在稍迟的时间里检测到通过扫描系统的样品的运输期间可能性的变化。因此，凝胶化传感器阵列的读书没有必要在在检测的统一时间读出反应。
如上所述的应用，可以扩展到对消费品的保护，和检测长时间贮藏的稳定性。
单一的凝胶化传感器可以同时监测不同范围的刺激物，从空运的化学品和生物制剂到致电离辐射的剂量。
传感器元件可以被任意使用，而且当污染或者选择不同的试验的时候可以被容易的取代。
读数器可以在适合的经济条件下提供手持设备并且可以进行构建以将数据通过无限连接传输到重要位置。这种设备可以对所有试验的所有操作者展示连续的即使的分析。
设备中的光学信号通过他们的自然属性而不容易受到污染物和干扰物的影响。这种设备非常适合危险的环境，并且通过抛出航空器可以进行远程的部署或者操作。
在本发明的另一个实施例中，凝胶化传感器可以作为一个束或者“刷子”1300(如图14)，而且操作者可以通过横扫传感器束或者刷子1300在目标域中，以检测大的域范围。刷子的部署提供了传感器元件同原位目标的联系，因为不用将样品传递到芯片中去。
在刷子1300中的每个纤维1320是传感器元件，可以横扫表面或者是在空气和流动的水中。刷子的光纤或者刚毛是自由和灵活柔软的。刷子方法的应用，传感器没有被限制在表面，而且它可以插入裂缝和正常的放置在难于读数的地方。
进一步的说，不使用凝胶化传感器阵列，水珠1340(如图14所示)，可以对特异性的目标刺激物做出反应，可以被处理或者放置在刷子1300的每一个光纤1320的末端，以提供对目标刺激物的反应。
一个套筒1310可以被布置在刷子1300的周围，如此套筒1310可以提供足够的硬度结构以将传感器插入一个松软的充满的材料中。套筒可以使用于任何材料，因为它是塑料和金属等材料，可以提供足够的硬度。一旦传感器插入材料中，套筒就可以被取出来，如此，凝胶化传感器阵列可以感应材料，对刺激物进行反应，并且反应可以被读出。
不同传感器对不同刺激物的反应可以通过刷子1300的不同的光纤或刚毛1320反应出来(如，在分开的光纤上做试验)。
进一步的说，对同一目标刺激物的测定可以分布在刚毛上于不同的敏感性水平上，以进行半定量和交验定量，并且，提供了统计学上的基础，并大大的减少了主动错误信息和被动错误信息。
进一步的说，硬化的可透视的金属或尼龙屏幕1350，或其他适合的材料，可以设置在刷子1300中的每一个光纤3120的末端(例如，一个传感器衬垫)，如此传感器阵列1330的凝胶可以在使用的时候不被扩大(如图14)。
操作组可以用刷子掠过指定的污染域。结果可以即时报告，或者稍候读出，然后同领域想联系以建立图案和强度分析。
在本发明的另一个实施例中，附着于胶质离子的基团可以对选定的刺激物发生反应，例如，可以通过各种方法测定所发生的放热反应。其他在凝胶中生物的、化学的或是放射线学的变化可以被检测到以断定目标刺激物的出现。需要注意的是凝胶必须对所要检测的刺激物具有渗透性。
在本发明的另一个实施例中，传感器晶体被全息光学镊子所聚集，粒子或者球体植入凝胶中并且互相紧密关联，球体可以暴露于刺激物，例如抗原，或DNA链，或碳水化合物等，之后，特定的抗体可以被附着于球体之上，详细的说，不同大小的不同球体可以用于对许多不同的抗体做出反应。
因此，球体选择性的附着于特定的球体之上，并且可以跨过球体之间小的沟壑。因此，球体被连接在一起，但是没有附着抗体的域没有被连接。
如果温度或者其他化学反应没有发生，附着抗体的域中的凝胶将会发生膨胀，但是球体没有附着抗体的域将不会发生膨胀。同理，当温度变化时，例如，凝胶膨胀，球体之间发生分离，而衍射的波长将变为红光。因此，这种颜色上的变化可以通过分光计测量。
在本发明的另一个实施例中，作为本领域普通技术人员应当知道，本发明可以用于核酸的杂交。更详细的说，结合剂可以用于通过一个整体将两个物体想连接，例如用杂交DNA阵列，瘦素，碳水化合物或生物素等。在核酸杂交中，核酸将含有一个特殊的编码，这个编码将搜寻特殊的序列。因此，垫片可以用探测器包裹，探测器具有一个用一种或者多种核酸包裹的序列，探测器还具有一个含有至少一个针对特定核酸域的基因序列。
此外，材料可以用于处理目标物，使其更容易进入探测器，而且在垫片上发生反应。例如，核酸杂交可以同限制性内切酶在凝胶中结合，以将目标DNA切为碎片，使其更容易进入垫片。进一步的说其他物质可以结合在凝胶上以使反应简易化，例如晶体。
应该强调的是，上述实施例仅仅是本发明应用中的可能的例子，以使本发明更容易理解。在不背离本发明的原理和精神的情况下，可以对发明做相应修改和变化。所有的这些修改将被包括在本发明和如下的权利要求所要保护的范围内。
权利要求
1.一种传感器，包括大量的胶质粒子，有一个特异性的化学受体吸附于所述粒子之上，并且这种粒子被功能化以便同目标刺激物反应；所述粒子被整合在阵列中。
2.如权利要求1所述传感器，其中所述的每个粒子是一个垫片。
3.如权利要求1所述传感器，其中所述的每个粒子由硅、聚苯乙烯和氧化钛组成。
4.如权利要求1所述传感器，其中所述的每个粒子没有对所述的目标刺激物做出特异性的或者非特异性的反应。
5.如权利要求1所述传感器，其中所述的每个化学受体特异性的同每个所述目标刺激物反应。
6.如权利要求1所述传感器，其中不同种类的所述粒子的形成是通过将不同化学受体附加于所述粒子的表面。
7.如权利要求1所述传感器，还包括一种凝胶，其中所述的粒子植入凝胶内。
8.如权利要求7所述传感器，还包括一种介质，所述的植入凝胶的粒子在这种介质中。
9.如权利要求8所述传感器，其中所述的粒子于目标刺激物的反应包括，在本地离子强度的变化，温度的变化，化学成分的变化，和凝胶中与介质中PH数值的变化。
10.如权利要求7所述传感器，其中所述凝胶因为所述目标刺激物的作用使所述功能化粒子改变粒子之间的间距。
11.如权利要求10所述传感器，其中因为目标刺激物的反应，所述阵列的晶格常数发生改变。
12.如权利要求10所述传感器，其中所述的对目标刺激物的反应为变色反应。
13.如权利要求11所述传感器，用分光计测量所述晶格常数的变化。
14.如权利要求13所述传感器，其中所述分光计用于测量背向散射光的波长，所述背向散射光是用白光照射所述阵列产生的。
15.如权利要求1所述传感器，所述阵列在至少一个层上。
16.如权利要求8所述传感器，其中所述粒子由具有介电常数的材料制成，所述介电常数至少同所述介质和凝胶二者之一的介电常数不同。
17.如权利要求7所述传感器，其中所述凝胶为水凝胶。
18.如权利要求1所述传感器，其中因为对目标刺激物的反应，所述阵列的衍射图将发生变化。
19.如权利要求1所述传感器，还包括一种凝胶，将所述粒子植入凝胶中，所述凝胶通过光聚作用、化学诱导聚合、热学诱导聚合之中的一种方法在所述阵列的周围形成。
20.如权利要求1所述传感器，其中所述粒子用全息光学镊子聚合为所述阵列。
21.如权利要求20所述传感器，其中所述粒子被聚集以形成多维阵列。
22.如权利要求20所述传感器，其中所述全息光学镊子包括发出激光束的激光源；衍射所述激光束的衍射光学元件；聚焦在所述激光束上的物镜；用光束照射的流动的腔室，在腔室中每个粒子可以被光学捕捉。
23.如权利要求22所述传感器，进一步包括一个摄像机用来观察所述光学捕捉。
24.如权利要求6所述传感器，来源于所述不同种类的不同的粒子可以被组织以形成分开的域，这些域可以用它们的化学功能和光学特性来区分。
25.如权利要求24所述传感器，其中所述的域可以用全息光学镊子很贴近的分布成一个组件。
26.如权利要求25所述传感器，其中所述组件可以被聚合为一个整合状态的传感器阵列。
27.如权利要1所述传感器，其中所述传感器由粒子区别性的一维链和粒子的区别性的二维域在单分子层中组成。
28.如权利要求27所述传感器，其中每一种链和域于将不同的光衍射到特定的方向。
29.如权利要求27所述传感器，还包括未经功能化的一维链，并且被置于粒子的功能化域之间以监测域内部的交互反应。
30.如权利要求27所述传感器，其中所述阵列是多维阵列，包括一个二维的和一个三维的阵列，其中所述一维的链，所述二维的域，以及所述的三维阵列被分布，以使所述例子具有不同的空间和不同的衍射信号。
31.如权利要求26所述传感器，其中所述整合的传感器阵列包括对不同目标刺激物具有敏感性的不同的域。
32.如权利要求30所述的传感器，其中每个所述的对目标刺激物的反应包括所述的不同域的特征性衍射峰的波长的变化。
33.如权利要求32所述传感器，其中分光计用于检测所述波长的变化。
34.如权利要求25所述传感器，其中所述域在三维空间中相互叠加。
35.如权利要求34所述传感器，其中所述域以交错的方式叠加。
36.如权利要求34所述传感器，其中照明光可以通过所属有的叠加的域，而衍射光可以通过检测器。
37.如权利要求34所述传感器，其中每一种所述的叠加域反射一种特定的波长，传递一种特定的波长。
38.如权利要求34所述的传感器，其中所述一个域的表面包括功能化的粒子，而另一个域的表面包括未经功能化的粒子。
39.如权利要求11所述传感器，其中所述阵列使用多重检测方法。
40.如权利要求39所述传感器，其中所述多步骤方法，所述阵列用对阵列晶格常数没有影响的目标刺激物连接，然后，所述目标刺激物用接下来的步骤被转移至所述阵列中的一个新的实体，所述实体影响阵列的所述晶格常数。
41.如权利要求40所述传感器，其中所述方法包括将抗体附着于之前所述的连接的目标刺激物上，选择性的采用化学氧化物和减少之前连接的目标刺激物，影像导出变换和热学方法。
42.如权利要求1所述传感器，其中所述目标刺激物是核酸、蛋白质、碳水化合物和液体中的一种。
43.如权利要求1所述传感器，其中所述的每一种阵列在大量具有柔韧性的光学纤维的活动末端。
44.如权利要求43所述传感器，还包括一个套管，并将所述光纤装入其中。
45.如权利要求44所述传感器，其中所述套管是可回收的。
46.如权利要求43所述传感器，其中每种所述光纤末端阵列对不同的目标刺激物反应。
47.如权利要求43所述传感器，其中每种所述光纤末端阵列对相同的目标刺激物表现出不同敏感性程度的反应。
48.如权利要求43所述传感器，还包括一个位于所述光纤末端的屏幕以保护所述阵列。
49.如权利要求1所述传感器，其中所述目标刺激物引起球体特异性的功能化以互相连接。
50.如权利要求49所述传感器，其中所述目标刺激物是抗原，吸附抗体的粒子将会与其发生发应，用这样的方法使衍射信号发生反应，这种反应可以被分光计检测到。
51.如权利要求43所述传感器，其中众多产品的至少一种可以填充到所述阵列中，以检测出腐坏的副产品和假货。
52.如权利要求49所述传感器，其中所述的对目标刺激物的反应是一个化学的、生物的或放射线学的变化。
53.如权利要求2所述传感器，其中每种阵列位于大量具有柔韧性光纤的可移动末端。
54.一种检测目标刺激物的设备，包括大量具有柔韧性的含有凝胶化传感器阵列的光学纤维，这些凝胶化传感器阵列包括大量功能化的胶质粒子，以同目标刺激物反应，所述阵列被位于所述每个光纤可活动末端。
55.如权利要求54所述设备，还包括一个套管，所述光纤位于其中。
56.如权利要求55所述设备，其中所述套管是可回收的。
57.如权利要求54所述设备，其中每种所述光纤末端的阵列对不同的刺激物反应
58.如权利要求54所述设备，其中每种所述光纤末端的阵列对同一目标刺激物表现为不同敏感性水平的反应。
59.如权利要求54所述设备，还包括位于所述光纤末端的屏幕以包括所述阵列。
60.一种检测目标刺激物的设备，包括大量含有功能化垫片阵列的具有柔韧性光学纤维同目标刺激物反应，每种所述垫片放置于光学纤维的可移动末端。
61.如权利要求60所述设备，还包括一个套筒，所述光纤位于其中。
62.如权利要求60所述设备，还包括放置于所述每个光纤末端的屏幕以保护所述阵列。
63.一个光学检测系统，包括发射激光束的光源；将所述激光聚焦在一个传感器阵列上的投射光学系统，所述传感器阵列上具有大量的对目标刺激物作出反映的功能化胶质粒子；分析收集光学设备，用于收集和传递由所述传感器阵列所散射的光；一个分光计用于检测由于目标刺激物的出现而发生的在所述传感器上的变化。
64.如权利要求63所述的系统，其中所述的光学检测系统是便携式的。
65.如权利要求63所述的系统，其可以同时检测空气传播的化学物质和生物试剂以及致电离辐射。
66.如权利要求66所述的系统，其中所述的对于衍射信号变化的检测可以即时的读数也可以延迟读数。
67.一种聚集检测目标刺激物的设备的方法，包括将阵列置于每一个可移动的大量的韧性光学纤维的末端，所述的阵列含有大量的胶质粒子，其中每个粒子具有吸附于所述粒子之上的特异性化学受体，这些例子被功能化以对目标刺激物反应。
68.如权利要求67所述的方法，还包括将所述的光纤聚集在一起以形成刷子形状。
69.如权利要求67所述的方法，还包括在所述刷子上安置一个套筒。
70.如权利要求67所述方法，还包括在所述阵列上安置一个监视屏。
71.一种检测对目标刺激物的反应的方法，包括提供大量的胶质粒子，每个胶质粒子上含有附着于所述粒子上的特异性化学受体，这些粒子被功能化以同这些刺激物反应；聚集所述粒子在阵列上，将目标刺激物引入所述阵列的粒子上。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述的聚集步骤包括形成一个多维阵列。
73.如权利要求77所述的方法，还包括在引入目标刺激物之后，对所述阵列使用一种方法，以将目标刺激物转移至一个新的实体；测量所述阵列晶格常数的变化。
74.如权利要求71所述的方法，其中所述的聚集步骤包括形成不同的域，并将这些域想叠加。
75.如权利要求71所述的方法，还包括将抗原引入所述阵列之中，并且测量所述阵列晶格常数的变化。
76.如权利要求53所述的设备，还包括，保护所述光纤的措施。
77.如权利要求53所述的设备，还包括，包括所述阵列的措施。
78.如权利要求43所述的传感器，还包括保护所述阵列和光纤的措施。
全文摘要
本发明涉及一种检测化学、生物、生物化学或者其他环境刺激物的传感器，包括大量的胶质粒子，在其表面上具有特异性吸附的化学受体，当刺激物同吸附的化学受体相遇时，凝胶化阵列膨胀或者收缩，以改变晶格常数，因此衍射光图谱发生可测量的改变，故目标刺激物的出现可以用分光计检测到。大量的胶质粒由具有第一介电常数的材料组成，以及凝胶和具有第二介电常数的周围的介质。胶质粒子可以被聚集，用全息光学镊子和聚合作用以制造一个整个状态的传感器阵列，这个阵列可以用可检测到的特征性的方式将光线衍射。
文档编号G01N33/543GK1668924SQ03816674
公开日2005年9月14日 申请日期2003年5月5日 优先权日2002年5月14日
发明者大卫·G.·格里尔, 刘易斯·格鲁伯 申请人:艾瑞克斯公司