专利名称：对生物样本和其它物体的操纵和/或检测的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及用于经由电磁场操纵、检测、成像和/或识别粒 子或物体的方法和设备。在各种例子中，公开了集成微系统方法和设备，包括通过使用传统的半导体技术(例如，Si， SiGe, CMOS, GaAs， InP) 制造的、和被配置成经由电场和/或磁场相互作用来引导、感测、成像 和/或识别感兴趣的粒子或物体的电场和/或磁场生成装置。在某些例子 中，这样的场生成装置与微流系统合并在一起，进一步使得感兴趣的粒 子或物体的运动、感测、成像和/或识别变得容易。
背景技术：
在生物和医学科学中，能够沿规定的路径操纵(例如，移动或引导) 生物样本(例如， 一个或多个细胞)常常是有用的。基于磁场的生物系 统的操纵是一种传统上使用的、完成这种任务的方法。在牵涉到磁场的 一种传统的实施方案中，具有化学修正表面的小的磁珠(magnetic bead)可被耦合到目标生物系统，诸如特定的细胞或微组织.根据给定 的磁珠的涂覆的类型以及磁珠的相对大小和目标细胞或微组织，磁珠可 被粘附到细胞或微组织的表面(外部耦合)，或被细胞或微组织摄取(内 部耦合).这样的"磁珠粘合"样本然后可以悬浮在主液(host liquid) 中，构成"微流体"，在微流体中的悬浮的样本然后可以通过使用外部 磁场而搮纵。基于这种原理的装置常常被称为"磁镊"，在传统上被使 用来收集悬浮在液体中的小的粒子(例如，DNA)供研究用。因为磁场和磁珠本身典型地是生物可兼容的，所以这个过程是非侵 入性的并且通常不损坏样本。然而，传统的磁镊无法提供多个磁珠的分 别控制，因为这些装置典型地只产生可以移动的单个场峰值；因此传统 上在微流体内仅仅可以控制单个磁珠，或同时控制紧密地在一起的一组 磁珠 与悬浮在液体中的生物样本、粒子或其它物体的运动和操纵有关的 另一个领域涉及被称为介电电泳的现象。当非均匀电场在悬浮在液体中的粒子上感应出偶极子时，发生介电电泳。在偶极子上的随后的力将粒 子拉到电场的最小值或最大值处。几乎任何粒子，没有任何专门的准备， 当被暴露到适当的本地电场时，都可以通过使用介电电泳被收集或移 动。这是基于电场的操作超过上述的基于磁场的操作的优点，因为后者 要求用磁珠标记生物样本或其它感兴趣的物体。然而，介电电泳的潜在 的缺点在于，相对较强的电场在某些环境下可能损坏细胞、粒子或其它 感兴趣的物体。能够在医疗诊断和生命科学中实现各种应用的、与生物样本的运动 和操纵有关的又一个领域被称为"微流学"。微流学通过提供支持和维 持细胞和组织的生理体内平衡的微尺度生物兼容的环境来针对小的生 物样本的抑制和/或流动。微流系统可被配置成用于保持包含感兴趣的细胞/生物样本的液体的相对较简单的腔室或蓄液池("浴盆")；可替 换地，这样的系统可以具有复杂得多的、包括多个管道或通道的装置， 在其中细胞、粒子或其它感兴趣的物体可以流动。通过控制流体在微尺 度通道中的流动，少量的样本可以在微流系统内被以想要的路径导S1 。 诸如阀门、过滤器、混合器、和配量器那样的各种微流装置，与在更复 杂的微流系统中的微流通道相结合，可使得微尺度上的精巧的生物分析 变得容易。由于为批量制造允许进行许多复制的软平版印刷技术，即使 某些复杂的传统的微流系统的制造通常也认为是成本经济的。然而， 一旦被制作，传统的微流系统(特别是更复杂的系统)不提供 明显的灵活度，并且特别没有足够的可编程性和可控制性。特别地，被 使用于诸如细胞分类那样的分析操作的传统的微流系统被制造成具有 特定的数目和设置的固定的通道和阀门。阀门的操作控制细胞流动到通 道中，由此将它们分类。系统的功能通常是基于在相对较大数目的细胞 之间进行区分的统计方法，而不是一次分类一个细胞。因为通道和阀门 的设置是在微流系统制造期间确定的，每个系统被设计成用于特定的操 作，并且典型地不修改它的基本结构则无法使用于不同的过程。集成电路(IC)技术是上一个世纪的最重大的使能技术之一。ic技术是基于使用各种各样的半导体材料(例如，硅Si、硅锗SiGe、砷化镓 GaAs、磷化铟InP等等)来实施各种各样的电子部件和电路。或许IC技 术的最流行的例子之一是用来制造硅集成电路的CMOS (互补型金属氧化物半导体)技术。CMOS工艺使得现在已成为日常生活的常规部分的、举一些例子来说 诸如个人计算机、蜂窝电话和无线网络等等的先进的计算和通信应用成 为可能。计算机和通信工业的成长大大地依靠电子与在硅集成电路的减 小的尺寸和提高的速度方面相关的技术的不断的进步，它的趋势通常由 Moore定律量化。当前，硅CMOS芯片可以在小到90纳米的结构中包含 超过1亿个晶体管并且以几个GHz的速度运行。CM0S ;微制造技术在近几 十年大大地成熟，使得硅集成电路非常便宜。然而，尽管有多个优点， CM0S或任何其它基于半导体的IC技术都没有广泛使用于(即，超出常规 的数据处理功能)实施用于诸如样本操纵和表征那样的生物应用的结 构。发明内容本申请人认识到和看到集成电路基于半导体的技术(例如，Si， SiGe， GaAs，InP等等)、特别是CMOS工艺，提供了用于实现操纵和表征生物材料和感兴趣的其它物体的系统和方法的可行的基础。而且，本申请人 认识到和看到，通过把CMOS或其它基于半导体的技术与微流学相组合， 可以实现各种各样有用的和有力的、与生物材料和其它材料相关的方法 和设备。鉴于上述内容，本公开内容的各种实施例包括CMOS或其它基于半 导体的技术与微流学的结合，涉及在微尺度上用于生物材料或其它材料 的操纵、检测、成像、表征、分类和装配中的一项或多项的方法和设备。例如， 一个实施例针对把集成电路芯片的能力与微流系统的生物兼 容性相组合的IC/微流混合系统。在本实施例的一个方面，涉及这样的(例如，CM0S)制造的IC芯片上被实施。另一方面，场生成部件本身可 以通过使用标准CMOS协议被形成，因此不需要任何微机械加工技术(例 如在微电子机械结构或MEMS实施方案中那样)。从这样的IC芯片生成 的电场和/或磁场可被使用来操纵和/或检测一个或多个介质粒子和/或 磁粒子，并且区分不同类型的粒子。特别地，在一个实施例中，微电磁体或"微线圏"的阵列在IC芯片上被实施，并被配置来产生可控制的、带有空间和/或时间的图案的磁场。 一方面，IC芯片还可包括可编程的数字交换网络和一个或多个电流源，其被配置来独立地控制阵列的每个微线圏中的电流，以便创建带有空间和/或时间的图案的磁场。另一方面，IC芯片还可包括温度调节系统，以实现混合系统的生物兼容性。在另一个实施例中，微电极或"微柱"的阵列在IC芯片上被实施，并被配置来产生可控制的、带有空间和/或时间的图案的电场，以便根据介电电泳原理操纵感兴趣的粒子。 一方面，IC芯片还可包括可编程的数字交换网络和一个或多个电压源，其被配置来独立地控制在阵列的每 个微柱上的电压，以便创建带有空间和/或时间的图案的电场。正如前面的实施例那样，另一方面，IC芯片还可包括温度调节系统，以实现混合系统的生物兼容性。在再一个实施例中，ic芯片上实施的微线圈的阵列可被配置来产生 可控制的、带有空间和/或时间的图案的电场和/或磁场。 一方面，ic 芯片还可包括可编程的数字交换网络，连同一个或多个电流源与一个或 多个电压源一起，被配置来独立地控制在阵列的每个微线圏中的电流和 电压，以便创建带有空间和/或时间的图案的磁场和电场。在本实施例 的另一方面，当微线圈上被加上电压时，微线圏有效地起到微柱的作用， 由此如以前的实施例那样用来根据介电电泳原理操纵感兴趣的粒子。再次地，按照本实施例的IC芯片还可包括温度调节系统，以实现混合系统的生物兼容性。与任何上述的涉及电场和/或磁场生成的实施例相结合，按照本公 开内容的再一个实施例，微流系统可被直接制作在ic芯片的顶部，或 作为分离的实体，即适当地结合在ic芯片上，以便在生物兼容的环境下引入和去除细胞，或悬浮在流体中的感兴趣的其它粒子/物体。这样，由IC芯片生成的、图案化的电场和/或磁场可以收集和移动在微流系统内的生物细胞或其它物体。本公开内容的其它实施例针对利用以上介绍的基于ic的磁场和/或电场生成阵列或磁场和/或电场生成装置的其它设置之一的感测/成像 方法和设备。例如，在这些感测实施例的各个方面，微线圏阵列、微柱阵列或场生成装置的其它设置(例如，参阅在2002年11月5日提交的、 题目为 "System and Method for Capturing and Positioning Particles,"的PCT专利申请No. PCT/US02/36280，国际公布No. WO 03/039753 Al中描述的各种结构)可以通过使用各种频率的信号被控 制，以便能够通过测量与在样本和一个或多个场生成装置之间的相互作 用关联的共振特性而检测一个或多个细胞、粒子或感兴趣的物体，以及 甚至粒子或感兴趣的物体的类型。在某些实施例中，射频(RF)信号被利用来便于检测、成像和/或识 别。作为这些RF实施例的基础的原理之一是RF场能够几乎与在RF信 号频率下导电的或可电或磁极化的任何(生物的或其它的)粒子相互 作用。因此，在这些RF感测实施例中，RF场与RF场附近的物体之间的 相互作用可被利用来确定一个或多个感兴趣的物体的位置，以便实现物 体的成像。这样，如这里公开的、基于半导体/微流混合系统和方法可 被配置成通过使用RF信号纯经由电/磁装置来检测和成像生物细胞、粒 子和感兴趣的物体，而不用依赖于化学制剂或光学技术。根据这样的RF 成像技术，按照本公开内容的混合系统的各种实施方案可以包括反馈控 制机制，由此感兴趣的样本可以根据得到的样本图像来操纵。在某些方面，这里公开的RF技术不单可被使用于检测和成像粒子， 而且还可以用来识别不同类型的粒子/感兴趣的物体。这种类型的识別 例如可以通过测量RF场的频镨响应/在广泛的频率范围上的粒子相互作比较而完成。另一方面，这里公开的RF技术还可被用于在被施加到样 本或感兴趣的物体上的均匀磁场下进行磁共振(包括铁磁共振)的局部 测量，由此根据自旋(例如，电子自旋共振或"ESR")或磁域(例如，核 磁共振或"NMR")的特征振荡频率识别样本的材料。因此，按照本公开振成像(MRI)系统。鉴于以上讨论的和下面更详细地讨论的操纵、检测、成像和识别技 术，本申请人认识到和看到，这里公开的基于半导体/微流混合系统和 方法使得各种各样新型的生物医药和系统生物学的研究以及其它应用 更加容易。例如，本公开内容的另一个实施例针对通过利用IC/微流混合方法 和设备以及如以上介绍的RF感测/成像方法和设备的细胞分类方法和设 备。 一方面，按照本实施例的细胞分类方法和设备使得分子程度地精确 识别和快速、高精确度的细胞分类变得容易。特别地，生物细胞可以以 特高的准确度和以分子程度的精确性的识别被各个地分类。这样精确性 的分类便于了特定的(例如"稀少的")细胞类型或病原体(例如用于癌 症病人的骨髓重建手术的干细胞)的分离，用于临床应用。这样精确性的分类还便于了分析组织的统计和分离地估计每种细胞类型，而不是从 不同的细胞类型的集合收集有关组织的基因表达数据。本发明的再一个实施例是针对用于装配微尺度工程化组织 (engineered tissues )的方法和设备。在本实施例的一个方面，基于 IC/微流混合系统的二维细胞收集阵列被配置成能够以精确的控制细胞 群体和空间分布进行微尺度组织装配(例如，来自细胞的异型分布的人 造组织可一次装配一个细胞)。按照本公开内容的一个实施例的这样的 技术代表用来开发新颖的在体外的化验的新的方法，用于研究在不同的 细胞类型之间的通信网络，药物功效，和以标准化的可重复的方式用于 基础生理研究。按照本公开内容的各种实施例的基于半导体的IC/微流混合系统具 有几个重要的技术优点。首先，基于半导体/微流的混合系统可以通过 使用成熟的CMOS工艺和用于形成微流系统部分的便宜的平版印刷技术 以适当的成本经济的方式以高产量被制造。这样的CMOS实施的系统可 被做成尺寸上相当小和被适当地封装成能对抗各种环境的危害。先进的 低功率集成电路技术也便于了制造电池供电的装置。鉴于上述的内容， 这样的系统可被做成粗糙的一次性的装置，并且可被利用于各种各样的 应用，包括在使用传统的方法和设备时要避免的、潜在地有害的和/或 紧急的情形。例如，按照本公开内容的各种实施例的、小的、便宜的、 电池供电的、粗糙的混合系统可以容易地和有效地被利用于紧急医疗情 形，通过使用唾液、呼吸、汗液或血液样本快速检查个人的健康。这样 的系统还可被利用于在给定的环境下检测生物上有害的物质。另外，与使用简单的磁镊或外部磁体的传统的磁性操纵，或与传统 的介电电泳技术相比较，按照本公开内容的基于半导体/微流的混合系统和方法可以大量地并以容易的、精确的和快速控制的方式操纵单个或 多个生物细胞、粒子或其他感兴趣的物体。而且，按照本公开内容的各种实施例的基于半导体的Ic/微流混合系统和方法比起传统的微流系统提供显著的灵活性。特别地，略为更复杂的传统的微流系统通过使用预定的阀门控制来控制固定的通道网络中的生物样本；因此，不同的操作 需要不同的特定的微流系统。相反，按照本公开内容的各种实施例的基 于半导体/微流的混合系统和方法能够执行各种和精巧的细胞/粒子操 纵操作，而不一定需要复杂的微流系统结构。例如，在一个实施例中，按照本公开内容的可编程混合系统可以通 过使用与提供可编程的和可独立控制的电磁场的基于半导体的系统合 并的、只具有单个腔室("浴盆")的相对较简单的微流系统来实施。在 本实施方案中，细胞几乎可以在电磁场的计算机控制下沿任何路径移动 通过腔室。这样，用于感兴趣的样本的"虛拟的微尺度管路系统"的拓 朴可以基于由计算机控制提供的可编程性，针对各种各样的操作而被灵 活地改变。这对于在相对较简单的和更精巧的操作中为精确的细胞/物 体操纵提供极其有力的工具。总之，按照本公开内容的一个实施例针对一个设备，包括多个CMOS 制造的场生成部件；在多个CMOS制造的场生成部件附近的、被配置成 包含流体的微流系统；以及至少一个控制器，被配置成控制多个CMOS 制造的场生成部件，以生成至少一个具有足够的强度与悬浮在流体中的 至少一个样本相互作用的电场或磁场。按照本公开内容的另一个实施例针对一种方法，包括从多个CMOS 制造的场生成部件生成至少一个电场或磁场的行为；所述至少一个电场 或磁场具有足够的强度与悬浮在流体中的至少一个样本相互作用，该流 体被包含在多个CMOS制造的场生成部件附近的微流系统中。应当理解，下面更详细地讨论的上述的概念和附加概念的所有的组 合打算作为在此公开的本发明的主题的一部分。特别地，在本公开内容的末尾出现的要求保护的主题内容的所有的组合打算作为这里公开的 本发明的主题内容的一部分。
图1是示出按照本公开内容的一个实施例的基于半导体/微流的混合系统的各种部件的总貌的框图；图2示出按照本公开内容的一个实施例的、图l所示的混合系统的 部件的示例的物理设置；图3 (a) - (d)示出按照本公开内容的 一个实施例的、提供可被包括在 图1和2所示的混合系统中的磁场生成部件的一个例子的微电磁体连线矩阵；图4是按照本公开内容的一个实施例的、也可以被用作为图l和2 所示的混合系统中的磁场生成部件的"环形收集器，，的示意图；图5(a)和(b)是按照本公开内容的一个实施例的、提供可被包括在 图1和2所示的混合系统中的电场生成部件的一个例子的微柱阵列；图6(a)是按照本公开内容的一个实施例的、可以用作在图1和2所 示的混合系统中的场生成部件的微线圈阵列的概念性透视图；图6(b)是按照本公开内容的一个实施例的、图6(a)所示的阵列的 一部分的(上部)顶视图的概念性视图，通过包含液体的微流通道的一部 分向下观察阵列，其中在液体中悬浮着包括被附着到细胞上的磁珠的示 例性样本；图7(a)和7(b)分别示出按照本公开内容的一个实施例的、可以在 图6(a)和6(b)的阵列中被利用的多层微线圏的透视图和分解图；图8概念性地示出按照本公开内容的一个实施例的CMOS IC芯片的 一部分的垂直层结构，其示出与芯片的其它特性和层有关的图7(a)和 7(b)的多层孩吏线圏结构；图9示出按照本公开内容的一个实施例的、当电流流过微线圏时在 类似于图7和8所示的那些多层微线圏上面的示例性磁场分布图；图IO概念性地示出按照本公开内容的一个实施例的、图6(a)和(b) 所示的阵列的两个相邻的微线圏，其中基本上相等的电流流过微线圏，以生成两个基本上相等的磁场峰值；图11(a)-(e)示出按照本公开内容的一个实施例的、针对图10的相 邻的微线圏的五种示例性情形，在各个线圏中具有变化的电流大小和方 向以及生成的最终得到的磁场；图12是示出对于图ll(a)-(e)所示的五种示例性情形的每种情形， 在每个线圏中的电流大小和方向的图；图13示出按照本公开内容的一个实施例的、类似于图6(a)所示的 微线圏阵列和与该阵列关联的各种场控制部件；图14示出按照本公开内容的一个实施例的、在图13的阵列的第一 象限中部件的各种互联；图15示出按照本公开内容的一个实施例的、^f皮包括在图14所示的 第一象限的微线圏单元中的微线圏交换单元的内容；图16示出按照本公开内容的一个实施例的、提供电流到图14所示 的第一象限的电流源的细节；图17示出按照本公开内容的一个实施例的、用于便于样本检测的、 形成"频率锁定环，，的RF/检测部件的设置；图18示出按照本公开内容的一个实施例的、在图17所示的频率锁 定环中的鉴相器的进一步的细节；图19示出按照本公开内容的一个实施例的、在图18所示的鉴相器 的相位比较器的进一步的细节；图20示出按照本公开内容的另一个实施例的、用于便于样本检测 的RF/检测部件的替换的设置；图21示出按照本公开内容的一个实施例的、温度调节部件的设置图22-26示出按照本公开内容的一个实施例的、在制造基于聚酰亚 胺的微流系统作为混合系统的部分时包括的各种处理步骤；图27-32示出按照本公开内容的一个实施例的、在基于可紫外线固 化的环氧树脂的图案化制造微流系统时牵涉的各种处理步骤；图33-38示出按照本公开内容的一个实施例的、在基于软平版印刷 技术制造微流系统时包括的各种处理步骤；图39(a)-(d)示出按照本公开内容的一个实施例的、经由如以上结 合图17-20讨论的RF感测技术的细胞检测的示例性实施方案；图40示出按照本公开内容的一个实施例的、基于图1和2的混合 系统的细胞分类设备；以及图41-43示出按照本公开内容的一个实施例的、使用图l和2的混 合系统的组织装配方法。
具体实施方式
下面是用于操纵、检测、成像、表征、分类和装配生物或其它材料 中的一项或多项的、按照本公开内容的方法和装置的实施例和与其有关 的各种概念的更详细的说明。应当理解，以上介绍的和下面更详细地讨 论的主题内容的各种方面可以以许多方式中的任何方式被实施，因为主 题内容不限于实施例的任何具体的方式。具体的实施例和应用的例子主 要被提供用于说明的目的。I.系统总貌本公开内容的 一个实施例针对把微电子装置的能力与微流系统的 生物兼容性相组合的、基于半导体/微流的混合系统。在下面的某些例 子中，为了说明起见，混合系统的微电子装置部分在CMOS工艺中实施。 然而，应当理解，本公开内容并不旨在限制在这方面，因为其它基于半 导体的技术可被利用来实施这里讨论的系统的微电子装置部分的各个 方面。图1是示出基于半导体/微流的混合系统100的各种部件的总貌的 框图，并且图2示出按照本公开内容的一个实施例的、用于这样的系统 的部件的示例性的物理设置。如图1和2所示，混合系统100包括微流 系统300，用于保持包含感兴趣的物体(此后称为"样本，，)的液体。混合系统还包括多个其它部件，包括电场和/或磁场生成部件200、场控制 部件400、和温度调节部件500。通常，这些其它部件可被利用来经由 电场和/或磁场来便于样本的搮纵(例如，收集和/或移动)、检测、成像 和/或识别，其中包括需要调节环境条件(例如温度)的生物样本。在本实施例的一个方面，如图2所示，混合系统100的某些或所有 的这些其它部件可以通过使用各种半导体制造技术被实施为一个或多 个集成电路(IC)芯片102。例如，图2示出各种场生成部件200、场控 制部件400、和温度部件500可以按照各种各样的半导体制造技术中的 任何技术被制作在半导体基片104上，以形成IC芯片102。如在上面描 述和在下面更详细地讨论的，这样的IC芯片的一个示例性实施方案可 以通过使用标准CMOS协议来制作。IC芯片102进一步还可以被安装在 封装基片110上，接合线106和接触部(例如，引脚)108可被利用来便 于与IC芯片102的电连接。在下面进一步讨论的一个实施例中，场控 制部件440还可包括各种部件，用来便于至IC芯片102和来自IC芯片 102的数据和控制信号的无线通信。图1和2还示出一个或多个处理器600,被配置以控制混合系统100 的各种部件，以便于对于被包含在(或流过)微流系统300中的样本的操 纵。 一个或多个处理器600还可被配置以执行各种信号处理功能，以便 于样本的一项或多项的检测、成像和识别。应当理解，在各种配置中， 所述一个或多个处理器600可被实施为与混合系统IOO分离的部件，并 且任选地被放置成远离混合系统，如图2所示(例如，各种各样的传统 的计算设备经由 一个或多个接触部108或经由无线通信被耦合到混合系 统)。替换地，某些或所有的处理器功能可以通过与在形成混合系统100 的一部分的一个或多个IC芯片102中的其它部件合并在一起的元件而 实施。在按照一个实施例的混合系统100中，微流系统300可被配置为用于保持包括感兴趣的样本的液体的相对较筒单的腔室或蓄液池。例如， 如在图1和2上一般地示出的，具有基本上矩形体积的微流蓄液池可包 括接入管道302和304,以便于流体流入和流出蓄液池。替换地，微流 系统可以具有更复杂的设置，包括其中有包含样本的液体流动的多个管 道或通道，以及用于引导流动的各种部件(例如阀门、混合器)。在各种实施例中， 一旦完成半导体制造过程，就可以把微流系统300制作在包 含其它系统部件的IC芯片102的顶部，以形成混合系统100;替换地， 微流系统300可以被分离地制作(例如使用软平版印刷术技术)，并且随 后被附着到包含其它系统部件的一个或多个IC芯片上，以形成混合系 统100。有关微流系统300的进一步的细节在下面的第V节中讨论。在图1所示的实施例的其它方面，混合系统100的电场和/或磁场 生成部件200可以相对于微流系统300以各种各样的设置被放置，以便 于在生成的场与被包含在(或流过)微流系统中的样本之间的相互作用。 在各种实施方案中，场生成部件200可以沿微流系统的一个或多个物理 边界被设置在微流系统附近，并被设置成允许沿关于微流系统的 一个或 多个空间维度的场-样本相互作用。例如，在一个实施方案中，如图2所示，微流系统300可被配置成 在包含场生成部件200的二维阵列的IC芯片102上面的基本上矩形形 状的蓄液池，其中场生成部件200被设置在蓄液池附近并基本上平行于 蓄液池底面的平面中。这样的设置便于了通常沿限定平行于蓄液池底面 的平面的两个维度(由图2的x-y轴表示)的样本的操作。在另一个实施 方案中，场生成部件可以替换地或另外沿这种蓄液池的一个或多个側被 设置，以便于沿着横截于(例如，垂直于)蓄液池底面的第三维(由图2 的z轴表示)的样本的操作。在再一个实施方案中，蓄液池可被"夹心" 在分别被包含在被设置在蓄液池的上面和下面的IC芯片中的场生成部 件的两个阵列之间。在这样的设置中，场生成部件的多个阵列可被控制 成使得可以完成样本的三维操纵。另外，场生成部件相对于微流系统的 各种设置可以便于样本的旋转。应当理解，上述的示例性设置主要被提供来用于说明，并且微流系 统和场生成部件的各种各样的设置(包括场生成部件的直线或二维阵 列，或离散的场生成部件的其它设置)按照其它实施例，预期提供样本 的多维操纵。总之，按照这里讨论的各种概念，在由场生成部件200生 成的电场和/或磁场的计算机控制下，感兴趣的样本可以沿几乎任何路 径移动通过微流系统，被收集或被保持在特定的位置，以及在某些情形 下被旋转。这样，用于感兴趣的样本的、"虚拟的微尺度管路系统"的 拓朴可以例如由处理器600根据可提供的可编程性和计算机控制被灵活地改变，用于各种各样的操作。这在相对较简单的和更精巧的操作中为 精确的细胞/物体操纵提供极其有力的工具。在图1和2所示的混合系统100的各种实施例中，场生成部件200 可被配置成生成电场、磁场或二者。例如，在一个实施例中，场生成部 件被配置和被操作，以产生延伸到微流系统中的、可控制的、在空间和 /或时间上变化的磁场。这样生成的磁场与悬浮在^:流系统中的磁样本 相互作用，其中的样本包括但不限于，被附着到磁珠上的生物细胞("结 合磁珠的细胞(bead-bound cells)")。相对于生物样本，值得注意 的是，磁场不损坏细胞；而是，正如以上讨论的，经由磁场的细胞操纵 和识别是通常使用的技术，其通过特定的、配基涂覆(ligand-coated) 的磁珠而分子程度地识别生物细胞。正如下面进一步讨论的，在空间和用使能将单个或多个磁性样本收集、输送、检测和成像。可被包括在图1和2所示的混合系统100中的/f兹场生成部件200的 例子包括但不限于如图3 (a) - (d)所示的二维微电磁体连线矩阵，和如图 4所示的一个或多个"环形收集器"。这些示例性部件在2002年11月5 曰提交的、题目为"System and Method for Capturing and Positioning Particles"的PCT专利申请No. PCT/US02/36280,国际公布No. WO 03/039753 Al中净皮详细讨论。图3(a)是微电磁体连线矩阵200A的示意图。按照一个实施例，矩 阵包括基本上直的导体(例如，金或其它金属线或轨)的顶层202和底层 204，其中每层由绝缘层206 (例如，聚酰亚胺)覆盖，相应层的导体以横 切方式被设置(例如，顶层的导体垂直于底层的导体)。在不同的实施方 案中，这种结构可被制作在各种各样的基片上，该基片的一个例子包括 蓝宝石基片。图3 (b)示出包括电连接引线的这样的制作的连线矩阵的显 微图，其中针对示出的制作的器件的示例性尺度在图的右下角的图例中 表示。图3(c)示出图3(b)所示的器件的放大的部分，它基本上相应于 图3(a)的概念的说明。最后，图3(d)是器件的截面图的显孩史图，示出 了垂直的二层导体/绝缘体结构。在基于图3(a)-(d)所示的连线矩阵的一个实施例中，在连线矩阵中 的每个导体(或替换地，预定的导体组)可被连接到可控制的电流源(下面进一步讨论)，以使得所有的导体(或导体组)可以具有独立的电流。 通过独立地调制导体中电流的幅度，在连线矩阵附近(例如上面)可以产 生各种动态磁场图案。例如，电流可以被控制成使得连线矩阵可以创建 连续地移动的单个磁场峰值、每个峰值被独立地控制的多个峰值，或变 化磁场，以l更旋转或扭转目标样本。图4是也可以被用作图1和2所示的混合系统中的磁场生成部件的 "环形收集器"208的示意图。环形收集器是被设置在基片上的单个基 本上圆形载送电流的导体(例如，被设置在蓝宝石或其它基片上的金线 或轨)，在顶部具有绝缘层。由于电流流过圆形导体，所以从环形收集 器生成磁场；在一个例子中，在具有约5微米(pm)的直径的圓形环中， 流过导体的30毫安(mA)电流可以产生约10高斯的磁场，相应于约10 皮牛(pN)的磁力(例如，它超过足以吸引和收集附着磁珠的细菌的力)。 这样的环形收集器可以相对于微流系统以各种各样的配置来设置，包括 环形收集器的一维或二维阵列。可以被用作为图1和2所示的混合系统中的磁场生成部件的装置的 再一个例子包括微尺度的、被配置为线圏或"微线圏，，的磁体。包括铁 磁芯子和通过使用微机械加工技术制作的微线圏的 一 些例子在美国专 利No. 6， 355, 491和6， 716， 642以及国际专利申请公布No. WO00/54882 中给出。按照本发明的一个实施例的磁场生成部件的又一个例子包括 CMOS微线圏阵列和相关的控制电路。这样的CMOS微线圏阵列的进一步 的细节在下面的第II节讨论。应当理解，对于按照本公开内容、基于被配置来生成在空间和/或 时间上可控制的可变磁场的微电子装置部分的几乎任何混合系统100， 平行实施方案可以通过使用用于生成可控制的、在空间和/或时间上的 可变电场或可变磁场与可变电场的组合的配置而被实现。例如，在一个实施例中，图l和2所示的混合系统的场生成部件200 可以包括微电极或"微柱"的阵列，其被配置成生成可控制的电场，用 于按照介电电泳的原理操纵感兴趣的物体。图5(a)和(b)示出这样的微 柱阵列210的例子；图5(a)示出包括电连接引线的、这样的制作的微柱 阵列的顶视图的显微图，其中15微米(nm)的、针对所绘出的制作的器 件的示例性尺度在图的左边的图例中表示，并且图"b)示出图5(a)的的透视图，显示5列和5行微柱的二维排列。正如以上讨论的，当非均匀电场感应悬浮在液体中的粒子上的偶极 子时发生介电电泳。随后加到偶极子的力把粒子拉到电场的最小值或最 大值处。不用任何专门的准备，几乎任何粒子，当它,皮暴露在适当的局 部电场中时，就可通过使用介电电泳被收集或被移动。这样，按照一个 实施例，通过操作微柱阵列210以生成适用于这个任务的电场，可以操 纵在微流系统300中悬浮在液体中的一个或多个感兴趣的样本。更特别地，在基于图5(a)和(b)所示的微柱阵列210的一个实施例 中，在阵列中的每个微柱(或替换地，预定的微柱组)可被连接到可控制 的电压源(下面进一步讨论)，这样，所有的微柱(或微柱组)在其上可以 具有独立的电压电位。通过独立地调制在相应微柱上的电压的幅度，可 以在微柱阵列210附近(例如，在上面)产生各种电场图案，以便于操纵 被包含在微流系统中的一个或多个感兴趣的样本。为了提供用于各个微 柱电位的地， 一个示例性几何结构包括在微柱阵列旁边和上面(例如， 在微流腔室的底部表面上)制作接地面，这样，几乎所有的生成的电力 线指向同一个方向。替换地，通过把不同的电压电位(例如，正的和负的连接)施加到在阵列内不同的(例如，相邻的)微柱可以生成电场最大 值，由此回避接地面。在再一个实施例中，微线圈阵列可被配置成产生可控制的、在空间 和/或时间上具有图案的电场和/或磁场。更特别地，在下面的第II节 中进一步讨论的一个实施方案中，各个可独立地控制的电压可以施加到 微线圏阵列的微线圏上，这样，各个微线圈结构性能基本上像图5(a) 和(b)所示的微柱阵列210的微柱，即，通过生成能够与被包含在微流 系统中的样本相互作用的电场。按照本实施例的一个方面，相应独立地 可控制的电流也可以施加到微线圏阵列的微线圏上，以便附加地生成能 够与被包含在微流系统中的磁样本相互作用的磁场。这些和其它类型 的、基于电场或基于电场/磁场的实施方案可被利用于涉及到合并了微 电子学和微流学的操纵、感测和成像系统的各种各样的应用。如上所述和图l所示的，按照本发明的某些实施例，混合系统IOO 的场控制部件400可包括一个或多个电流源420，以^更于由磁场生成部 件生成磁场。同样地，按照本发明的其它的实施例，场控制部件还可以—或替换地一包括一个或多个电压源440，以便于由电场生成部件生成 电场。一般地，无论场控制部件400包括一个或多个电流源420、 一个或 多个电压源440，还是二者，按照一个实施例，场控制部件还包括各种 交换或复接部件460,以便于将电流和/或电压适当地施加到各个场生成 部件或场生成部件组上。在下面更详细地讨论的各种实施方案中，交换 或复接部件460可被配置成可编程数字交换网(例如，在一个或多个处 理器600的控制下)，这样， 一个或多个电流和/或电压源的输出以规定 的独立可控的方式被施加到场生成部件上，以便建立便于样本操纵的、 在空间和/或时间上具有图案的电场和/或磁场。还如图1所示，按照本公开内容的各种实施例，场控制部件400还 可包括被耦合在场生成部件200与一个或多个处理器600之间的射频 (RF)部件和其它检测部件480,用于便于一项或多项的检测、成像和表 征被包含在微流系统300中的样本。在不同的方面，这样的RF/检测部 件480的例子可包括但不限于振荡器、混频器和/或滤波器，它们(例如， 经由交换或复接部件460，在一个或多个处理器600的控制下)被运行， 以从场生成部件生成RF场以及测量表示在所生成的RF场与一个或多个 感兴趣的样本之间的相互作用的某种类型的信号。用于RF/检测部件480 的示例性电路实施方案的具体的细节在下面的第III节进一步讨论。在各个方面，RF/检测部件480都提供用于纯粹基于电磁场的样本 检测、成像和表征技术，而不需要可能有害的于感兴趣的样本的化学元 素，或笨重的光学显微镜。无论如何，应当理解，根据包括这里公开的 各种概念的某些技术，样本检测和成像可以以化学地处理/对准特定类 型的样本来辅助。一般地，正如根据麦克斯韦方程所熟知的，RF场能够与在RF信号 频率下导电的或可电或磁极化的几乎任何(生物的或其它)粒子相互作用。因此，在本公开内容的各种实施例中，在RF电场和/或磁场与感兴 趣的样本之间的相互作用不单可被利用来移动样本，还可以确定样本的 位置(例如，用于便于成像)。而且，从RF场/样本相互作用引起的频谱 响应在某些情形下可被使用来识别或表征不同的类型或类别的样本。例如，导电样本具有由RF场感应的环形电流，这些电流又产生它 们自己的^^兹场，并且与被施加的场强烈地相互作用。这是传统的电动;f几 的运行的基础(例如，不带有电接触部的"鼠笼式，，转子)。这种相互作 用可被使用来移动样本，并且检测它们的存在。在下面更详细地讨论的 一个机制中，样本的磁极化改变在样本附近的线圏(例如，阵列的微线 圏)的电感；因此，磁极化的振荡的衰减造成在包括微线圈的电路中可 检测的损耗。在再一个例子中，样本的电极化引起造成介电电泳(DEP) 的力。这种极化可以经由在样本与电场生成装置的电极(具有施加的电 压的微柱或微线闺)之间的电容的改变，无耗散地被检测，或通过由于 样本中振荡的电极化造成的衰减的改变被检测。上述的例子提供可以用 来检测样本的位置和从而成像的各种机制。基于这样的RF成像技术，按照本公开内容的混合系统的各种实施 方案可以引入反馈控制机制，由此感兴趣的样本可以根据获得的样本的 图像被操纵。例如，在一个实施例中，混合系统可以(例如经由一个或 多个处理器600)被可编程地配置成首先得到被包含在微流系统中的样 本的分布的图像。此后，根据成像的分布， 一个或多个特定样本可以基 于规定的算法被操纵。与RF场有关的、这里公开的各种概念同样地可被利用来识别和表 征感兴趣的样本。例如，在样本的电极化或磁极化中依赖于频率的改变 可被使用来识别样本的类型，其中使用了来自传统的固体物理学的有关 各种材料在电磁场中的行为的知识。这些改变可以在宽广的频率范围内被表征。因此，在一个实施例中，通过扫描被施加到场生成部件上的信 号的RF频率(或使用更精巧的信号处理技术)，样本的频率响应(例如， 吸收语)可以在特定的位置处被测量，并且根据所测量的响应，可以识 别或表征样本。在关于在RF/检测部件480的控制下的RF场的施加和场/样本相互 作用的感测的再一个实施例中，RF场可被使用来局部测量被施加到样本 上的均匀磁场中的磁共振。特别地，给定的样本的自旋或磁域以特征频 率振荡，这可被使用来识别自旋类型或样本本身的类型。磁共振类型包 括铁磁共振(FMR)(小的YIG球可被用作为磁珠，其中YIG球具有单个磁 域，在GHz频率上自由旋转，因为磁珠是^>形的)。另外，电子自旋共的g因子，以及核磁共振(NMR)，用来识别核自旋的g因子。因此，按 照这里讨论的原理，磁共振成像(MRI)系统可以在芯片上被实施。虽然图1和2上未明显示出，但按照各个实施例，场控制部件400 也可包括一个或多个模拟-数字(A/D)和数字-模拟(D/A)转换器，以便于 在其它场控制部件之间以及到和来自IC芯片102的各种数据和信号的 通信。场控制部件还可包括数字信号处理部件和信号放大部件，以便于 信号的处理和输送。而且，场控制部件还可包括无线收发机和天线，以 便于到和来自IC芯片102的无线通信。在一个示例性无线实施方案中， ISM无线电频段(免费的，非商业无线电频段，允许用于工业、科研和医 疗用途)可被利用于在IC芯片102与远端用户或控制接口 (例如， 一个 或多个处理器6 0 0)之间的无线通信。当前的无线收发机技术允许微型化 的、低功率的收发机以高数据速率(例如，每秒几kbit或Mbit)发送和 接收，这足以可靠地传送信息到IC芯片102和从IC芯片102传送信息。最后，图1和2还示出，混合系统100可包括温度调节部件500， 以便于混合系统的生物兼容性。例如，按照一个实施例，系统的温度可 以被调整到或接近特定的温度，以便于系统与所研究的样本的生物兼容 性。在一个示例性实施方案中，温度调节部件可包括一个或多个"单片 (on chip)"温度传感器500A(例如，在#:流系统300附近，如图2所 示)和"片外(off chip)"温度控制器500B(例如，被附着到封装基片 110的热电冷却器或"TE，，冷却器)。 一方面，该一个或多个单片温度传 感器500A感测在微流系统300附近的IC芯片的温度，并且所述一个或 多个处理器600将所测量的温度与参考温度(例如，37 x:)比较。所述 一个或多个处理器又把适当的反馈控制信号依次发送到片外温度控制 器500B，它相应地加热或冷却整个基片。温度调节部件500在下面的第 IV节进一步讨论。在提供按照本公开内容的通过使用电磁场操纵、检测、成像和表征 样本的混合系统的总貌后，下面阐述涉及混合系统的不同的部分以及某 些示例性应用的各种概念的更详细的说明。II.;微线圏阵列图6(a)是按照本公开内容的一个实施例的、可以用作为在图l和2 所示的混合系统100中的场生成部件200的^:线圏阵列200B的概念性 透视图。在图6(a)的例子中，阵列200B包括五列和五行基本上相同的 微线圏212。虽然图6(a)示出5x5微线圏阵列，但应当理解，按照本 发明的各种实施例的孩么线圏阵列不限于此，而是可以具有不同的数目的 微线圏和不同的几何排列。像以上结合图3(a)-(d)讨论的微电磁体连线矩阵200A那样，类似 于图6(a)所示的那样的微线圈阵列200B可被配置和被控制以操纵被包 含在微流系统300中的磁性样本，包括被耦合到磁珠上的细胞。图6(b) 示出图6(a)所示的阵列200B的一部分的顶(上部)视图的概念性说明， 通过包含液体306的孩t流系统300的一部分(例如，通道)向下观察阵列， 其中在液体中悬浮着包括被附着到细胞114上的磁珠112的示例性样本 116(即，附着磁珠的细胞)。液体306还可包含一个或多个没有被附着 以磁珠的细胞114。在一个实施例中，为了操纵附着磁珠的细胞116(或 其它类型的磁性样本)，阵列200B的每个微线圏212独立地可连接到(经 由交换部件和复接部件，正如下面结合图13进一步讨论的)可控制的电 流的源。因此，通过独立地控制流过每个微线圏的电流的幅度，可以在 微线圏阵列200B附近生成各个磁场图案，这些磁场图案被利用来收集 或操纵磁性样本。与微电磁体连线矩阵200A相比较，由于至少某些以下的示例性原 因，微线圏阵列200B通常是更有效的。首先，在微线圏阵列中生成的 场，与在微电磁体连线矩阵中的那些相比较，被更高地局部化，由此对 于收集的和输送的样本提供相对更高的空间分辨率。其次，微线圏阵列 比起微电磁体连线矩阵，具有更精细的磁场控制程度，因此可以同时处 理更大数目的样本；特别地，NxN微线圏阵列可以有效地提供W个独 立的同时的局部磁场(基于W个独立的电流)，而NxN连线矩阵只能提 供2N个独立的同时的场(基于2N个独立的电流)。第三，正如下面更详 细地讨论的，微线圏由于它的明确定义的电感而提供了用于RF检测的 更好的平台。第四，由于电引线造成的寄生磁场通常在微线圏阵列中比 起在微电磁体连线矩阵中是更小的。按照本公开内容的一个实施例的二维微线圏阵列200B的设计中的一个问题涉及到在紧接在阵列上方和平行于阵列的平面上会生成的磁力。这个平面在图2和6(a)上一般地由x轴和y轴表示。特别地，由阵 列的相应微线圏生成的磁力的x-y分量必须足够大，以便在合理的范围 内(例如，在两个相邻的微线圏中心之间的距离，或阵列的"间距"，如 在图6(a)上由标号216表示的)和在合理的时间内(例如，1秒或更小) 克服表面摩擦力和流体粘度移动悬浮在流体中的磁性样本(例如附着到 磁珠上的生物细胞)。另一个设计问题涉及到磁势能；为了保持磁性样 本的足够强的收集而同时抑制由于样本的热能造成的热抖动(例如，布 朗运动)和扩散，由相应微线圈生成的磁势能必须充分地大于样本的热 能(即，3/2kT，其中k是波尔茨曼常数而T是样本温度)。再一个设计 问题涉及到在垂直于阵列的平面的方向上的、沿图2和6(a)所示的z 轴的磁力(图6(a)所示的z轴是在透视图中，实际上是指向图的平面向 外的方向)。根据被使用来制作微线圏阵列的技术和方法，在阵列上方 可以有一个或多个材料层(例如，绝缘、保护和/或生物兼容的材料层等 等)，这些层在阵列上方沿平行于z轴的方向延伸可观的距离，超过该 距离，所生成的磁场会快速衰落。记住上述的问题，本公开内容的一个实施例针对通过使用传统的 CMOS处理工艺被制作在半导体(例如，Si)基片上的微线圏阵列。在本实 施例的一个方面，包括用于微线圏阵列的控制电子装置的各个场控制部 件与微线圏阵列被合并在一起并被制作为CMOS IC芯片，以便用于生成 用于样本操纵的空间和/或时间上可变的磁场，以及RF场，以便于样本 检测、成像和表征。特别地，在示例性实施方案中，微线圏本身通过使 用标准CMOS协议被形成，因此无需任何微机械加工技术(例如，如在微 电机械结构或MEMS实施方案中那样)。更特别地，为了解决以上指出的设计问题，按照 一 个实施例，在CM0 S 制作过程中可得到的多金属层在微线圏配置中被利用来允许生成足够 的磁场强度，足以有效地收集和输送样本。图7(a)和7(b)分别示出按 照本实施例的示例性三层微线圏212的透视图和分解图，并且图8概念 性地示出CMOSIC芯片102的一部分的垂直层结构，其中示出与总的芯 片结构的其它特性以及层有关的三层微线圏。相应于图2和6(a)所示的 那样的z轴也在图7和8上表示。应当理解，图7和8所示的示例性三 层微线圏结构主要被提供用于说明的用途，按照其它实施例的微线圏可包括不同数目的层(例如，两个或多个)和/或具有不同的总体形状或几何关系。 一般地，按照各种实施例，类似于图7和8所示的那样的微线 圏可包括导体圈的至少两个轴向同心的空间分离的部分(例如层)。如图7和8所示，示例性的微线圏212包括三个盘绕的导体部分或 层，即上面部分212A、中间部分212B和下面部分212C。为了便于精 确地空间地控制被包含在微线圏阵列212上方的微流系统中的各个磁性 样本，每个微线圏被设计成在微线圏的上方生成单个磁场峰值，以与样 本相互作用。例如，如图8概念性地示出的，当适当的电流流过微线圏 时，被悬浮在被包含在微流系统300的液体中的磁性样本(例如，附着 磁珠的细胞，如图6(b)所示)被吸引到在微线圈212的上方生成的磁场 峰值处。在图8中，在微线圏的上面部分212A(如被制作在IC芯片102 的总体上分层的结构上)与#:流系统300的底部或底面之间的距离用参 考标号12G表示。正如以上一般地讨论的，用于磁性样本操纵的微线圏阵列200B的 工作的原理是通过调制在阵列的各个微线圈212中的电流而创建和移动 一个或多个磁场峰值。例如，首先考虑只"接通，，(即，电流流过)阵列 的一个微线圏212 (即，图8所示的微线圏)；如图8所示，^f兹性样本116 被吸引到由微线圏212生成的磁场峰值处，因此在IC芯片102的表面 上方的微线圏的中心处被收集。在所生成的磁场峰值附近，"收集力，， 由下式给出其中V是磁珠112的体积，x是磁珠的有效磁化率，]Li。是真空导磁率， 以及B是所生成的磁场大小。如果这个微线圏随后被"关断"而同时阵 列的相邻的微线圏被接通，则磁场峰值移到相邻的微线圏的中心，由此 把磁珠输送到新的峰值位置。对于生成特定的收集力F所需要的磁场B与流过微线圈的电流及微 线圈的电感值成比例；微线圏的电感值又与微线圏的圈数及微线圏的尺 寸(直径)成比例。因此，提供相对较高的电感值的微线圏设计通常是所 希望的，以提供足够强度的磁场来收集样本。同时，为了保持阵列的微 线圏之间的精细的空间分辨率以及便于在相邻的微线圈之间的样本输送，通常希望的是，具有微线圏的上面部分212A的相对较小的线圈间 的间隔或间距216和相对小的直径214，如图6(a)所示。因此，在本实施例的各个方面，微线圏的总的圏数和每个盘绕部分 的直径被适当地选择，以提供适当的阵列间距以及适当的微线圏电感 值，以生成足够的磁场来便于样本收集和在微线圏之间的输送。为此， 图7和8所示的多层微线圏结构使用在分层的CMOS芯片设计中的垂直 空间来得到每个微线圏的更大圏数，以提供更高的电感值。同时，在微 线圏的不同的水平和部分之间分布圏数，允许在在微线圏的不同的水平 /部分上不同的直径，这便于了在相邻的线圏之间的小的线圏间的间隔 或间距，而同时提供有效的微线圈电感值。更特别地，在图7和8所示的示例性;錄线圏中，最靠近IC芯片的 表面并从而最靠近微流腔室中的样本的上面部分212A可被制作为具有 相对较小的直径214的单圈金属导体，它的尺寸可以由要被收集的样本 的平均尺寸来确定。在一个示例性实施方案中，上面部分212A的直径 214可以是约为10-11罔；应当理解，由于现在的CMOS制造技术的限 制，通常这个直径大于约5pin。上面部分212A的直径214也可以至少 部分根据微线圏阵列200B的总体上想要的尺寸和想要的间距216来选 择。通常，为了确保在相邻的磁场之间的适当的分辨率，在相邻的微线 圈的上面部分之间的间隔应当不小于大约每个上面部分的直径214;这 导致间距216约为直径214的两倍(再次地，应当理解，阵列的提高的 分辨率主要受制造过程的分辨率限制)。根据这个一般的关系，在各种 实施方案中，直径214和间距216范围可以是从几微米到几十微米，取 决于所考虑的样本的类型和所牵涉到的应用。如图7(a)和7(b)所示，微线圏的中间部分212B和下面部分212C 可以比起上面部分具有更大的直径。 一方面，中间部分和下面部分的较 大的直径是可能的，因为在阵列的相邻的^:线圏的相邻中间部分和下面 部分之间的间隔可小于在相邻的上面部分之间的间隔，而不牺牲所生成 的磁场的分辨率(即，所生成的磁场的分辨率很大地由顶部金属层确 定)。因此，中间部分和下面部分通常比起上面部分可包括更大的数目 的圏数和/或更大的直径，由此，提供相对较高的微线圏电感值。另夕卜， 如图7(a)和7(b)所示，下面部分212C可包括焊盘(pad) 228，以便于微线圈212与电流(或电压)源的连接，正如下面进一步讨论的。在一个 示例性实施方案中，每个中间部分和下面部分可包括三个导体圈，其中 中间部分212B的直径220可以是约为20-25^m的量级，并且下面部分 212C的直径218可以是约为15-20nm的量级(下面部分的相对较小的直 径允许包含焊盘228)。在其它实施方案中，不同的导体圏数和/或不同 的尺度可被使用于相应的线圏部分，它们可以经验地或根据针对不同应 用的想要的磁场的数字仿真来确定。现在参照如图8所示的IC垂直层结构，IC芯片102包括半导体 基片层104，在该基片层上面顺序地制作微线圏212的三个层/部分 212C、 212B和212A。每个层/部分212C、 212B和212A可以通过诸如铜、 金或铝的导电金属的沉积和图案化来形成。多个金属层通过例如包括硅 氧化物(Si02)或另外的合适的电介材料的绝缘材料112互相分隔开并且 与IC芯片的其它层分隔开。三个层/部分212C、 212B和212A被电耦合 在一起，以便通过延伸穿过绝缘材料112的通孔114 (例如，由钨制成) 创建连续的多层导电回路(通孔114也被表示在图7 (a)的透视图上)。在一个实施例中，被利用来制作图8所示的垂直层结构的CMOS 处理技术(例如，台湾半导体制造公司的CMOS 0. 18pm工艺)产生上部金 属层/部分212A的约1-3nm的厚度222。上部金属层也可以被图案化， 以使得金属导体的x-y面(即，垂直于图8的平面)的线宽度也约为 l-3pm，以使得上面部分212A的金属导体截面是从约1 x 1 nmU约3 x 3 pm2 (应当理解，根据TSMC 0.18 iim设计法则，上部金属层的线宽度 一金属6—可以是小到0. 44 nm)。对于中间和下面部分212B和212C, CMOS处理技术可以产生下部 和中间层/部分的约0.5到1一的厚度224。这些层也可以被图案化， 以使得在x-y面的线宽度也约为0. 5到l|im，产生约0. 5 x 0. 5|^2到约 lxl jLim2的下部和中间部分的金属导体截面。在金属层之间的距离226 可以是约为lpm的量级(应当理解，根据TSMC 0. 18nm设计法则，在金 属层之间的距离可以是小到0. 46jini)。根据上述的总体尺度，可以得到约1纳亨(l nH)量级或更高的微 线圏电感值。通过总体地减小与金属导体有关的各种尺度，线圈圈数可 以增加，导致高达60到100纳亨(60-100 nH)的电感值。然而，应当理解，当金属导体的宽度变得更小时，线圏的寄生电阻通常增加，最大允许流过线圏的电流通常减小，这最终限制可以生成的磁场的强度；因此， 在线圏尺寸与场强之间会有实际的折衷。更一般地，应当理解，图8所示的垂直层结构不限于上述的尺度， 或三个金属层；根据现在的CMOS制作工艺，高达约七个金属层也是可 能的。因此，再次地，三层微线圏结构仅仅作为按照本公开内容的多种 可能的微线圏配置的一个例子给出。如图8的垂直层结构所示出的，在绝缘材料112的上面沉积钝化 层116，它例如可包括氮化硅或聚酰亚胺。最后，为了确保生物兼容性， 把聚二甲基硅氧烷(PDMS)层118沉积在钝化层116上，用作与微流系统 300的接口。在各种实施方案中，在微线圏的上部金属层/部分212A与 在PDMS层118和微流系统300的接口之间的距离可以是约为3-4pm的 量级。根据如上概述的CMOS微线圏的一般结构，可以在阵列200B的每 个微线圏上面生成显著的局部磁场，以便操纵样本。为了提供磁场强度 和样本收集力的说明性数值范围，考虑具有约20^m的总的直径和每层 4个线圏圏数的二层的微线圏结构。示例性微线圏包括具有1 x 1 ^n2的 平均导体截面的铝导体，其中线宽是1 ^m，在给定的层的相邻的导体 截面之间的间隙是l ^un，以及在两层之间的距离是l ium。铝导体的最 大电流密度约为200 mA/Vm2 ;因此，所考虑的示例性微线圏能够支持 流过它的、约200mA的最大电流。图9示出在靠近其中会有样本的微流 系统的底面的、在这样的微线圏上面约1 iam处的x-y平面中的磁场分 布。正如在图9上看到的，根据流过微线圏的200mA的最大电流，生成 约300高斯量级的显著的磁场峰值。如果感兴趣的样本包括被耦合到传统地可得到的、具有约4-5萨 的直径和约0.25的磁化率x的磁珠(例如，Dynabead)的细胞，则按照 以上的公式(l)，由图9所示的约300高斯的峰值磁场作用在样本上的 力F约为l纳牛顿(nN)的量级。这个力足以有效地操纵这样的附着磁珠 的样本。换句话说，根据这样的力，收集的样本可以承受的最大流体速 度约为l厘米/秒的量级。另外，在37'C的生物可兼容的温度(T-310K) 下，由具有200mA电流的微线圏生成的磁势能是这样的附着磁珠的样本29的热能大约3><106倍的量级，显示了微线圏的强的收集能力。虽然上述的例子是基于流过微线圏的示例的最大电流，但应当理 解，小得多的电流(例如，约20mA的量级)仍然提供足够的峰值磁场并 引起用于有效地操纵各种各样的磁性样本的力(例如，约IO皮牛顿的量 级)。通常，由微线圏生成的磁力的大小随流过微线圏的电流而增加。 在某些情形下，当电流增加趋于最大电流时，在延长的时期上微线圏中 的高的电流密度会导致电迁移，这是其中在窄导体中的大电流逐渐导致 金属空隙(metal void)故障的一种现象，虽然电迁移通常在较高的温 度下是更显著的。因此，在这里描述的混合系统中(其中工作温度典型 地低于50'C，并且在某些情形下为生物兼容性而被调整到37。C)，生成 足以用于有效的样本操纵的磁力的电流密度通常不会引起显著的电迁 移。此外，虽然上述的例子示出，类似于图7和8所示的那些微线圈 可以提供用于样本操纵的明显的磁力，但某些具体的应用可能需要甚至 大于上述的磁力。因此，在另一个实施例中，坡莫合金(Permalloy), 一种传统上已知的、包含约20%铁和80%镍的镍合金可以容易地被磁化 和去磁化，取决于围绕它的增强磁力的电流，该合金可以在微线圈设计 中被利用。特別地，在一个示例性制作过程中，坡莫合金可以通过使用 光刻技术或电子束平版印刷技术适当地被沉积(例如，电镀)在多层微线 圏结构上(即，具有亚微米尺度分辨率)。按照再一个实施例，"垂直的"微线圏可被制作和可被使用于操纵 和成像磁化的样本，类似于上述的多层微线圏。当前可得到的CMOS工 艺主要支持平面金属层，因此以上讨论的微线圏实际上是"平的"，因 为它们沿平行于在各种图上表示的x-y轴的平面被设置，并且生成垂直 于IC芯片102的表面的磁场(即，基本上沿z轴)。然而，在另一个实 施例中，通过利用微机械加工和/或其它三维装配过程作为后制作步骤， 有可能将平面微线圈倾斜离开基片表面(在去除氧化物后)，产生垂直微 线圈。这样的垂直微线圏产生平行于IC芯片102的表面(即，基本上在 平行于x-y轴的平面上)的磁场。通过在按照本公开内容的一个实施方 案中利用垂直和平面微线圏，三维样本操纵是可能的，除了直线输送以 外还包括旋转。在下面更详细地讨论的RF检测和成像的上下文中，垂直微线圏可以允许用于成像的大信号的RF扰动，而平面微线圈提供直 流场来操纵样本，由此增强合并了垂直和平面微线圈的混合系统的能 力。在讨论基于传统的半导体制作过程的、按照本公开内容的示例性 微线圏的结构和制作的各种方面后，现在关于生成磁场用于操纵样本， 更详细地考虑在一个阵列中的相邻的微线圏之间的的相互作用。正如以 上讨论的，图6(a)和(b)示出的微线圏阵列200B的工作原理是通过调制 阵列的相应的微线圏212中的电流而创建和移动一个或多个磁场峰值， 以便移动和/或收集磁性样本。由阵列的给定的微线圏生成的磁场的大 小是基于流过微线圏的电流的大小，在阵列中每个微线圏都能够生成在 微线圏上面的局部磁场峰值。在这种意义下，阵列200B通常可被《〖人为 是"磁像素"，其中NxN的微线圏阵列能够产生至少NxN个磁场峰值， 或"像素"，每个都能够吸引和收集样本。图IO概念性地示出阵列200B 的两个相邻的微线圏212-1和212-2，其中基本上相等的电流230流过 微线圏，以生成在线圈上的两个基本上相等的磁场峰值232-1和232-2。 在图10中，在两个磁场峰值之间的距离通常相应于阵列200B的间距 216，如图6(a)和IO上表示的。在一个实施例中，不仅仅流过每个微线圈的电流的大小可以被调 制以便于样本操纵，而且流过给定的线圏的电流的方向还可以改变，以 便逐个像素地对样本进行更平滑的转移，或有效地提高样本操纵的空间 分辨率(即，有效地减小阵列的间距216)。图ll(a)-(e)示出对于图10 的相邻的微线圏212-l和212-2的五种示例性情形，在相应线圏中具有 变化的电流大小和方向以及生成最终得到的磁场。图12示出对于图 11 (a) - (e)所示的五种示例性情形的每种情形，在每个线圏中的电流大 小和方向的图。在图12的水平轴上，阶段l-5分别相应于图ll(a)-(e) 所示的五种情形。图12上的上面的曲线表示在每种情形下流过"左边" 微线圏212-1的电流230-1，下面的曲线表示在每种情形下流过"右边" 微线圏212-2的电流230-2。特别地，在图ll(a)中，如图12的曲线图的阶段1表示的，左边 微线圏212-1没有流过它的电流，而右边微线圏2n^具有^0mA流过 它的电流。结果，在右边微线圏212-2上生成磁场峰值232-乙在基于以上结合图7-9讨论的微线圏结构的一个示例性实施方案中，这样生成 的磁场峰值232-2的大小可以是约30高斯的量级。在图ll(b)中，如 图12的阶段2表示的，左边微线圈的电流230-1增加到约12-13mA， 而右边微线圏的电流230-2减小到约-19mA。如图ll(b)所示，磁场开 始稍微在两个微线圏上面展宽，因为现在有来自左边和右边微线圏的一 些场贡献。在图ll(c)中，如图12的曲线图的阶段3表示的，左边和右边微 线具有流过它们的相等大小但方向相反的电流(约17-18mA);结果，生 成宽的磁场峰，其中心大致在相应线圏的中心之间的中点。在图ll(d) 中，左边微线圏212-1中的电流230-1进一步增加，而右边^t线圈212-2 中的电流230-2进一步减小，在图ll(e)，电流230-1最后增加到20mA， 而电流230-2最后减小到零；结果，在左边微线圏212-1上保持单个磁 场峰值232-1。应当理解，在图ll(a)和ll(e)上所生成的各个磁场大 小相等但方向相反。因此，通过逐渐改变流过线圏的不同方向的电流， 磁场峰值可以在两个相邻的线圏之间连续地移动，因此有效地增强阵列 的分辨率，便于精确的定位以及样本在阵列200B上平滑的转移。正如以上结合图1和2讨论的，在一个实施例中，用于控制和分 配至阵列200B的^:线圏上的电流(和/或电压)的各种场控制部件400可 以与IC芯片102中的阵列合并。在一个实施方案中，这些场控制部件 包括一个或多个电流源(和/或电压源)以及各种交换或复接部件，以便 于由阵列2 0 OB生成的场的数字(和计算机可编程的)控制。图13是示出按照本公开内容的一个实施例的微线圏阵列200B和 与该阵列200B关联的各种场控制部件。在图13的例子中，阵列200B 包括8行和8列的"微线圏单元"250，其中每个微线圈单元包括微线 圏212，以及开关和逻辑电路，正如下面结合图14和15进一步讨论的。 为了把电流(和/或电压)分布到微线圏单元250上，本实施例的阵列 200B被划分成四个象限200B-1、 200B-2、 200B-3和200B-4，每个象 限具有16个微线圏单元250 (即，每个象限4行和4列)。然而，应当理 解，按照本公开内容的微线圏阵列和相关的控制部件不限于这个方面， 并且图13所示的具体的配置主要被提供来用于说明。如图13所示，在本实施例中与阵列200B关联的各种场控制部件包括行译码器460-1，其提供行使能信号(row enable signal )R0-R7 给阵列200B的相应行；列译码器460-2，其提供列使能信号C0-C7给 阵列的相应列。行译码器接收以二进制编码的三个数字行选择信号 466 (Row Select
)作为输入，以便在任何给定的时间生成想要的一 个行使能信号R0-R7。同样地，列译码器接收以二进制编码的三个数字 列选棒信号464 (Column Select
)作为输入，以便在任何给定的时 间生成想要的一个列使能信号C0-C7。行译码器460-1和列译码器460-2 都接收共同的时钟信号462 (Clk)，用来将给定的行使能信号与给定的列 使能信号的生成同步，以便在给定的时间选择特定的一个微线圏单元 250。在一个示例性实施方案中，时钟信号462、行选择信号466和列选 择信号464由一个或多个处理器600提供，正如以上结合图l和2讨论 的，这样，这些信号可以按照可编程和/或用户选择的计算机控制被生 成。图13还概念性地示出四个可变电流源420-1、 420-2、 420-3和 420-4，它们提供可控制的可变电流给阵列200B的微线圏单元250。该 四个电流源的示例的一个电流源，即可变电流源420-1，帔示出为4皮配 置来接收三个数字电流电平信号468-1 (Current Level
)和控制电 压4 6 9 (Vcm),并提供可控制的可变电流4 7 0-1 (11)作为到阵列的输出。 正如下面结合图16进一步讨论的，在一个实施例中，可变电流源420-1 被配置成根据数字二进制编码的电流电平信号468-1和控制电压Vem的 电压来提供八个不同的电流之一。在图13的配置中，虽然图上未明显 的表示，另外的电流源420-2、 420-3和420-4的每个电流源也接收三 个二进制编码的数字电流电平信号和控制电压V^L作为输入，并提供具 有八个不同的可能电流电平的、相应的可变电流输出。在本实施例的一 个方面，每个可变电流源的数字电流电平信号可以由一个或多个处理器 600提供，正如以上结合图l和2讨论的，这样，这些信号可以按照可 编程和/或用户选择的计算机控制被生成。最后，图13还示出，本实施例的阵列200B接收对于阵列的所有 的微线圈单元250共同的直流电源电压Vdd，以及接收对于所有的微线 圏单元250也是共同的、确定了流过每个微线圏单元250的微线圏的电 流的方向(极性)的"方向，，信号472 (Dir)。这个方向信号472在下面 结合图14和15进一步讨论。在图13的实施例的一个方面，可变电流源相对于微线圏单元被配 置成使得每个电流源提供电流给阵列的 一个象限中所有的微线圏。例 如，在一个实施例中，电流源420-1提供电流给第一象限200B-1的微 线圏，电流源420-2提供电流到第二象限200B-2，电流源420-3提供 电流到第三象限200B-3,以及电流源420-4提供电流到第四象限 200B-4。在这种配置中，阵列200B的每个象限以基本上相同的方式工 作；因此，现在更详细地讨论阵列的一个象限。图14示出按照本公开内容的一个实施例的、在图13所示的阵列 200B的第一象限200B-1中部件的各种互联。由图13的行译码器460-1 提供的行使能信号R0-R3被显示在图14的左边，由图13的列译码器 460-2提供的列使能信号CO-C3被显示在图14的顶部。第一象限200B-1 包括排列成4行和4列、并被耦合到行使能信号与列使能信号上的16 个相同的微线圏单元250。每个微线圈单元250还被耦合到方向信号 472 (该信号由阵列的所有象限共享)，以及可变电流源420-1，它提供可 控的可变电流470-1 (U到象限200B-1的所有的^:线圏单元上。正也如 图14所示，每个微线圏单元250包括逻辑与(AND)门460-3，它在与 单元对应的行使能信号与列使能信号都存在时提供线圏使能信号474。 线圏使能信号474被加到微线圏交换单元460-4，它包括微线圏212和 用于在施加线圏使能信号474后控制流过微线圏的电流的各种开关。图15示出图14所示的微线圏交换单元464-4的内容。每个微线 圏交换单元包括被连接到电流方向(极性)开关460-5 (Sl)和线圈使能开 关460-6 (S2)的微线圈212 (例如，类似于以上结合图7-12讨论的那些)。 电源电压Vdd被加到极性开关Sl，并提供可变电流源(在图15中被表示 为C)到线圏使能开关S2的连接，以便当开关S2闭合时允许电流470-1 流过线圏。极性开关Sl由方向信号472控制，而线圏使能开关S2由线 圏使能信号474控制；特别地，当相应于包括微线圏的微线圈单元的行 使能信号和列使能信号都存在时，线圏使能信号474使得开关S2闭合， 以允许电流470-1流过微线圏212。在本实施例的一个方面，方向信号 472可以由一个或多个处理器600提供，正如以上结合图1和2讨论的， 这样，这个信号可以按照可编程和/或用户选择的计算机控制被生成。图16示出提供可控制的可变电流470-1到阵列的第一象限200B-1的可变电流源420-1的细节。再次地，在图13上，另外的电流 源420-2、 420-3和420-4可以与电流源420-1相同地实施。按照一个 实施例，电流源420-1包括电流电平译码器422-1，它接收数字二进制 编码电流电平信号468-1并提供8个使能输出，以选择地闭合8个开关 424-1A到424-1H中的一个开关(在一个示例性实施方案中，电流电平 译码器422-1可以利用"温度计码(thermometer code)")。每个开关 的一侧被连接到"基本，，电流源，这样，有8个不同的基本电流源426-1A 到426-lH。每个开关424-1A到424-1H的另一侧共同地被连接，以提 供可控制的可变电流470-1 (U，该可变电流在任何给定的时间具有8 个不同的可能的电流电平之一(即，L是由给定的基本电流源提供的电 流的某个倍数)。在本实施例的一个方面，每个基本电流源426-lA到426-1H可以 通过使用MOS晶体管以传统的方式被实施，其中由每个基本源提供的电 流由控制电压469 (VcTj确定。例如，在一个示例性实施方案中，控制 电压V隱可被加到所有的基本电流源，这样， 一个特定的控制电压提供 来自每个基本源的相应的电流(例如，0.7到3. 3伏的控制电压生成从0 到1. 3毫安的每个基本源中的相应的电流)。应当理解，在不同的实施 方案中，控制信号Vcm可被改变，以便提供可变的基本电流，或替换地， 可被保持为恒定的(例如，连接到Vdd)。此外，应当理解，虽然图16所示的可变电流源W0-1被配置成提 供8个不同的电流电平，但在这个方面本公开内容不限于此；即，类似 于图16所示的那种的一般的配置可被实施来根据多个基本电流源提供 不同数值的电流电平，该数值可以经由类似于图16所示的译码器根据 要被提供的电流电平的数目通过具有适当的比特数目的数字信号而是 可选择的。在再一个实施例中，脉冲宽度调制技术可被利用来通过使用 单个基本电流源提供可变电流470-1。在这样的实施例中，由单个源提 供的固定电流被脉冲宽度调制成具有不同的占空因数，其中相对较低的 占空因数代表较低的平均电流，而相对较高的占空因数代表较高的平均 电流。在一个方面，用来提供不同的平均电流电平的可能的占空因数的 数值可以以类似于在图16的配置中采用的那种的方式被确定，其中被 加到译码器的数字二进制编码信号提供多个不同可能的占空因数，从而提供不同的电流。在以上结合图13-16讨论的实施例中，包括可变电流源、交换与 复接部件、逻辑门等等的各种场控制部件被利用作为有效地控制和分配 微线圏阵列200B中的电流的"数字交换网"。在这些实施例的一个方面， 这样的数字交换网使得阵列200B的控制是更可行的，特别是在其中微 线團单元250的数目(N"可能是相当大的实施方案中；更特别地，电流 可以在多个微线圏之间以复接的方式在时间上共享，并且相对较小的数 目的数字信号输入可被利用来控制整个微线圏阵列。再次参照图13，在 本实施例中所需要的、提供阵列控制和便于样本操纵的信号包括时钟信 号462、 3个列选择信号464、 3个行选择信号462、 12个电流电平信号 (即，用于四个可变电流源的每个电流源的3个]言号，3n由用于电流源 之一的信号468-1表示的)、用于电流源的控制电压469 (U和方向(极 性)信号472。正如上面讨论的，任何一个或所有的上述的信号可以由一 个或多个处理器600提供，正如以上图1和2中所示的，这样，这些信 号可以按照可编程和/或用户选择的计算机控制被生成。在图13-16上，各种控制信号通常被提供来使得阵列的一个微线 圏能够在任何给定的时间根据流过微线圏的可变电流生成具有不同可 能的场强的磁场。因此，在本实施例的一个方面，为了生成多个磁场以 便"同时地"有效地收集或移动多个样本，在比起样本对于存在磁场或 不存在磁场的"反应时间"快得多的时间尺度上，将阵列的不同的微线 圏顺序地使能(即，将至微线圏的电流复接)。这样，顺序生成的磁场可 能对于所讨论的样本而言看起来似乎是同时生成的。阵列的多个线圏可 以按照各种各样的"扫描协议"中的任一项协议在适当的时间尺度上被顺序地使能(例如，在计算机控制下)；例如，在一个示例性实施方案中， 传统的"光栅扫描(raster scanning)"协议可#皮利用来逐行地将阵列 的每个微线圏顺序使能，从图13所示的阵列的左上角开始，沿第一行 进行到右边，然后到第二行等等。为了提供用于样本操纵的适当的扫描时间尺度的一些示例性说 明，在液态水环境下考虑具有约4-5 nin的直径的、市面上可买到的磁 珠(例如Dynabead)作为代表的磁性样本。通常，悬浮在液体中的样本在它们在液体中移动时经受粘滞阻力；这种粘滞阻力通常影响样本对于 外部磁场反应的速度(并因此影响样本的"响应时间")。对于悬浮在液 体中的磁性样本，响应时间 被给出为其中H是液体的动态粘度。因此，如果样本暴露到具有显著地大于样本 的"截止频率"(即，样本的响应时间的倒数)的频率的脉沖磁场中，脉 冲磁场呈现对于样本施加基本上连续的平均磁力。这样， 一个电流源可 以在阵列的多个微线圏之间以适当的速率被复接(即，在时间上顺序地 施加)，以便从所讨论的样本方面来看，生成看上去连续的磁力。从磁 场得到的磁力在上面结合公式(l)一般地讨论过。对于在约30高斯量级 的磁场下，具有约5nm的直径的、在水中的Dynabead，响应时间T。自ff 约为1(T秒的量级。通过使用具有大于样本的响应时间的倒数的频率的 脉冲磁场(例如，大于约100Hz)，最终得到的力等于占空因数与由公式 (l)给出的力的乘积。一旦样本被吸引到局部磁场，就必须保持足够的磁势能来收集在 场中的样本。特别地，悬浮在液体中的样本由于样本与周围的液体分子 的随机碰撞而无序地运动，这是一种被称为布朗运动的现象。这样的布 朗运动会导致样本的扩散；由于布朗运动，样本会在任何给定的时间以 随机速度在随机路径上(例如，以折弯的来回方式)移动，离开它的位置。 正如上面讨论的，与这种运动有关的动能与温度成比例(即，3/2 kT)。 因此，为了保持收集，生成的场的平均磁势能必须充分大于样本的热能。鉴于上述的内容， 一旦样本初始地基于脉冲磁场被收集，只要在 让样本显著地扩散到远离在给定的微线圏上面的"收集区域"的时期内磁场没有中断，样本就可保持被收集在脉冲磁场中。对于磁场中断时间的上限t。汀由t。n 〈dVD近似给出，其中d是微线圏的直径，D是样本的 扩散常数(从D的定义，对于给定的时间t，粒子行进平均距离 d-(Dt)I/2)。样本的扩散常数D (平方米每秒)由下式给出其中T]是液体的粘度(kg /m. s)以及a是样本的直径。在所考虑的示例性情 形下，水的粘度Ti约为10—3kg/m. s并且Dynabead样本的直径是5拜； 因此，假设约300K的温度T(即室温)，对于水中的Dynabead样本的扩 散常数D约为8. 5x10—14 ffl7s。如果假设微线團直径为20^im, T。w应当 小于约5000秒。从实际的观点来看，上述的例子说明，10， 000Hz或更 高的频率(即，T。ff < 1(T秒)的加到微线圈的复接电流实际上不允许由 于布朗运动造成的样本的明显的扩散；对于中断时间Tw < 10—4秒，5jim 的Dynabead扩散仅仅约3纳米。通常，应当理解，图13-16所示的电流源和微线圈的配置以及上 述的复接技术作为示例性实施方案被提供，按照本公开内容的其它的配 置也是可能的。例如，在替换的配置中，阵列200B可被再划分成或大 或小的子部分(例如，每个子部分4个微线圏单元，而不是16个)，其 中针对每个子部分的、具有预定数值的不同的电流电平的可变电流由对 于该子部分专用的一个电流源提供。替换地，在另一个实施方案中，只 有一个这样的电流源可以以顺序的时间共享的(例如，复接的)方式提供 电流到阵列200B的所有的微线圏单元。在再一个配置中，每个微线圈 单元可以配备有它自己的可变电流源，这样，不需要在多个微线圏之间 复接一个电流源。通常，通过使用一个电流源提供电流到多个微线圏而 利用电流共享机制的任何实施方案降低了系统的直流功耗。还应当理解，虽然以上结合图13-16讨论的示例性概念集中在由 电流源驱动的微线圏上，但基于图13-16概述的一般的交换与复接结构 的、用于样本操纵的场生成阵列的替换的实施方案也可以基于使用由电 压源驱动的微线圏或微柱的电场生成和介电电泳原理。例如，首先考虑图13的微线圏阵列200B和相关的控制部件，用 一个或多个可变(或固定的)电压源替换可变电流源。在一个这样的示例性实施方案中，阵列的相应微线圏单元250以上面结合图13-15讨论的 相同的方式被选择/使能。然而，不是让可变电流流过被选择的/使能的 微线圏，而是可变电压(根据方向信号472而具有可选择的极性)可被连 接到被选择的/使能的微线圏，以便从微线圏生成相应的电场(例如，可 变电压源可以代替图14所示的可变电流源420-1,并且在经由信号472 选择/使能给定的微线圏和微线圉极性后，可变电压实际上与加到微线 圏上的电源电压Vdd串联)。这样的替换实施方案的一个或多个可变电 压源可以由适用于各种集成电路制作过程的任何数目的传统的配置(例 如，数字-模拟转换器)被实现。在基于电场生成的另一个例子中，图13的微线圏阵列200B可以 由类似于以上结合图5(a)和(b)讨论的那样的适当尺寸的微柱阵列替 换，再次地，可变电流源由一个或多个可变(或固定的)电压源替换。在 再一个例子中，图13的^:线圏阵列200B可以结合可变电流源和可变电 压源而被利用来提供子系统，该子系统能够根据电场和磁场进行样本操 纵。这些和其它类型的、基于电场或基于电场/磁场的实施方案可被利 用于涉及到合并微电子学与微流学的操纵、感测和成像系统的各种各样 的应用。III.样本检测、成像和表征正如以上在第I节中讨论的，再次参照图1，按照本公开内容的 各种实施例，基于半导体/微流的混合系统的场控制部件400还可包括 被耦合在场生成部件200与一个或多个处理器600之间的射频(RF)和其 它检测部件480，用于便于被包含在微流系统300中的样本的检测、成 像和表征的一项或多项。在不同的方面，RF/检测部件480被配置成便 于基于相对较高的频率(例如，RF，微波)的电信号(电压或电流)从场生 成部件生成电磁场，以;5U更于测量表示在生成的RF场与一个或多个感 兴趣的样本之间的某种类型的相互作用的信号。通常，正如根据麦克斯韦方程所公知的，RF场能够几乎与在RF 信号频率下导电的或在可电或磁极化的任何(生物的或其它)粒子相互 作用。因此，在本公开内容的各种实施例中，在RF电场和/或磁场与感 兴趣的样本之间的相互作用可不单如以上在第II节中讨论的那样被利 用来移动样本，而且还可以确定样本的位置(例如，便于成像)。例如，导电样本具有由RF场感应的环形电流，它又产生它们自己 的磁场，并且与加上的场强烈地相互作用。这种相互作用可被使用来移 动样本以及检测它们的存在。在下面更详细地讨论的一个机制中，样本 的磁极化改变在样本附近的线圏(例如，阵列的微线圏)的电感，并且这 个电感值变化又可以通过使用高频信号被检测。在再一个例子中，样本 的电极化引起造成介电电泳(DEP)的力。这种极化可以经由在样本与电 场生成装置的电极(例如，具有施加的电压的微柱或微线圏)之间的电容 值的改变，无耗散地，或通过由于样本中振荡的电极化造成的衰减的改 变4皮检测。上述的例子提供可以用来检测样本位置的各种机制。基于检测样 本相对于给定的场生成部件的位置的能力，在一个实施例中，每个场生 成部件200类似于提供用来构建悬浮在微流系统中的样本分布的综合图 像的重要信息的成像像素(例如，考虑二维CCD阵列)。在另一个实施例 中，样本分布的图像又可被用作为反馈，以按照规定的算法操纵一个或 多个样本。在基于附着磁珠的样本的一个实施例中，磁珠的磁性对微线圏的 电感值的影响被利用来便于样本检测。例如，给定的微线圈的电感值L 与有效导磁率^f成比例。在微线圏附近没有任何磁性粒子时，^Wf等于 真空导磁率H。，但在存在具有某个导磁率iLib。ad的磁珠(例如，顺磁性粒子 或PMP)时，与微线圏关联的有效导磁率是一ff =(1- a)n。+anbead (其中a <<1)，由此将微线圏的电感值改变某个量AL。因此，通过被施加到微线 圏上的高频信号监视微线圏的电感值L，微线圏的电感值的这样的改变 AL可被检测，由此指示在微线圏附近存在附着磁珠的样本。取决于尺寸和从而取决于微线圏的电感值和磁珠的导磁率，电感 值的改变AL的范围可以从L的约0. 1%到L的1% (例如，具有约4. 5 到5」微米的直径和约1. 25n。的导磁率—ad的磁珠Dynabead可以引起L 的约0. 1。/。量级的电感值的改变AL)。另外，也应当考虑磁珠导磁率的 频率响应；特别地，对于Dynabead例子，—^对于低于约100MHz的频 率具有实数值。因此，在一个示例性实施方案中，低于或接近于100 MHz 的RF信号被利用于检测方案。图17是示出按照本公开内容的一个实施例的、用于便于样本检测的、形成"频率锁定环"的RF/检测部件480的设置。在图17的实施例 中，示例性微线圏212通过它的可变电感L(它在存在磁性样本时发生改 变)和它的相关的线圏电阻^被表示。在本实施例的一个方面，可变电 感L和线圏电阻IU形成电桥电路485的一部分，该电桥电路还包括已知 的预定的电容CRP (具有寄生电阻Rc)和两个已知的电阻^和R2。为了易于说明和为了便于以下的讨论，图17中的其余部件被示出 为直接连接到微线圏212;然而，应当理解，在其它实施例中，图17 所示的其余的RF/检测部件48 0可以在微线圏阵列的多个微线圏之间连 同将直流电流提供到微线圏的其它电路一起以复接的方式被共享，用于 如上所讨论的样本操纵。例如，可以使用类似于方向信号472的另一个 信号，(如果合适的话)连同行和列选择信号以及附加开关一起(例如， 以类似于如以上结合图13-15讨论的那样的方式)，以便使用复接的RF 和DC信号来进行用于操纵和检测目的的微线圏操作。如上所述，在图17的实施例中，"频率锁定环"由电桥电路485、 鉴相器482、低通滤波器484和压控振荡器(VC0) 486组成。 一般地说， 鉴相器、低通滤波器、和压控振荡器类似于传统上在锁相环配置中找到 的公知的部件。然而，组合以包括微线圏212的独特地设置的电桥电路，连同其它示出的部件， 一起导致基于频率而不是相位的锁定电路，其中 锁定频率与电感L的改变直接关联地变化，其中电感L由于样本的存在 而变化。因此，通过监视图17所示的电路的锁定频率的改变，可以检 测在微线圏附近样本的存在。为了说明图17所示的电路的工作，我们首先考虑一个示例性实施 方案，其中VCO 486的输出V(①)是作为输入到VCO的控制电压V。的函 数的、具有角频率 的正弦变化的电压。通过使用相位复向量符号Aeje 来表示正弦电压(其中A代表幅度和e代表相位)，并表示所有关于VCO 486的输出的相位，从电桥电路485得到的电压V！ (co)和V2 (co)可被表示 为\^61和^,其中<formula>formula see original document page 42</formula>以及<formula>formula see original document page 42</formula>正如下面更详细地讨论的，频率锁定环被配置成使得当ei-e2时控制电压V。稳定在某个DC值。因此，从以上的公式(4)和(5)，用于频率锁定 环的"锁定频率" lock 可被表示为凡+及,(6)从上述内容，可以理解，锁定频率①i。。k实质上是微线圏电感L的 变化的函数，因为C^ ，l ，Rc ，Id和R2是已知的固定数值。在一个示例 性实施方案中，考虑约1 nH量级的标称微线圈电感L，以及约50fl的标 称线圏电阻R"为了确保Oh。ek低于或接近于100MHz， CRF被选择为1 pF， 以及约1 kQ量级的典型的Re ， Rj皮选择为约50Q且R2被选择为约10 kQ。为了测量由于在微线圏附近磁性样本的存在而造成的电感改变 AL，测量瞬时锁定频率(DM并把它与代表磁性样本不存在的标称锁定频 率相比较。在其中co^在磁性样本不存在时标称地约为100MHz的示例 性实施方案中，由于在磁性样本的存在造成的锁定频率的改变Aoh。。k可 以是约为50到100 kHz的量级。在图17中，緩沖放大器488被利用来 把V(co)变换成方波，为此可以利用边沿计数器490 (例如， 一系列触发 器)来确定频率co的改变。特别地，在一个实施方案中，边沿计数器490可被配置成对在给定的时间间隔期间的方波沿计数，以及把代表这样的计数值的数字输出提供到图l和2所示的一个或多个处理器600，由此 可以确定代表样本存在的频率 的改变。在图17所示的电路设置中，鉴相器482的功能是输出一个电流 I=Ke(e2-ei)，其中Ke是某个常数。这个电流I被加到低通滤波器484， 该滤波器在Laplace域具有转移函数其中z是转移函数的零点而p是极点。从以上内容，可以看到，由于电 容器484A的存在，转移函数Z(s)包括在分母中s=0的极点。在Laplace 域中，针对控制电压Vc的表达式可被给出为<formula>formula see original document page 43</formula>从以上内容，可以看到，在稳定状态(s-O)， Z(s)趋于无限大，由此， 为了确保稳定的控制电压Vc，值(62-ei)在稳定状态下必须趋于零。因 此，在低通滤波器484中的电容器484A实质上保证，当ei-02时，频 率锁定环稳定，由此提供以上给出的针对ffl^的表达式。图18示出按照本公开内容的一个实施例的、在图17中所示的频 率锁定环中的鉴相器482的进一步的细节。如图18所示，鉴相器包括 两个相位比较器4821和4822，各被设计来根据在加到比较器的两个信 号之间的相位关系输出"加(up)"信号或"减(down)"信号。例如， 取信号V(ro)作为施加到每个比较器的参考信号，如果加到比较器的另 一个输入信号领先于参考信号，则给定的比较器输出脉冲宽度调制的 "加，，信号；替换地，如果另一个输入信号滞后于参考信号，则比较器输出脉冲宽度调制的"减"信号。相应的加和减信号的占空因数与相应 的领先或滞后的量成比例。根据图17所示的电桥电路485的配置，可以观察到，在图18所 示的鉴相器482中，信号V2(①)总是领先于参考信号V(G))—个相位e2, 而信号VJ(D)总是滞后于参考信号V(co)—个相位ei。因此，在图18所 示的实施方案中，相位比较器4821的"加，，信号从不是激活的，因此 保持为不连接在电路中；同样地，相位比较器4822的"减"信号从不 是激活的，因此保持为不连接在电路中。图19示出在图18所示的鉴相 器482的相位比较器4821的进一步的细节(相位比较器4822被配置成 类似于比较器4821)。如图19所示，相位比较器4821包括两个D触发 器和被耦合在触发器的相应Q输出端与复位输入端(R)之间的逻辑与门 (AND gate)。在图18的实施例的一个方面，来自比较器4822的加信号根据在 V2(co)与V((D)之间的相位领先量周期地激活晶体管4824，以允许由电流 源4823发源电流I;这样，再次参照图17，低通滤波器484的电容器 根据在V2(co)与V(co)之间的相位领先量被"泵入"以电流。类似地，来 自比较器4821的减信号基于在VJ(D)与V((o)之间的相位滞后量周期地 激活晶体管4825，以基于在VJ(O)与V(ro)之间的相位滞后量从低通滤 波器的电容器抽取电流(到地)。在稳定状态，电流的泵入和抽取的组合活动导致净电流i等于零，相应于条件e2-ei。图20示出按照本公开内容的另 一个实施例的、用于便于样本检测 的RF/检测部件480A的一种替换的设置。图20的设置代表一种零差检 测系统，其中频率合成器4802的两个压控振荡器VC0 (I)和VC0 (Q)分别 生成sinot(同相，或I)和cos①t(正交相，或Q)信号。同相(sin)RF信 号激励微线圏212，它然后改变激励信号的相位和幅度。微线圈的响应 (低噪声放大器的输出，或LNA)然后乘以混频器1中的原先的同相信号， 和被乘以混频器2中的正交相信号。混频器1的直流输出(OUT l)与微 线圏的寄生电阻Rl成比例，而混频器2的直流输出(OUT 2)与孩i线圏的 电感L成比例。因此，通过监视0UT 2，可以确定由于磁性样本(例如， 附着磁珠的细胞)造成的微线圏电感的改变，由此指示样本的存在。在图20所示的实施例的一个方面，假定如上所讨论的、由于单个页磁珠造成的微线圏的电感改变AL在某些示例性情形下可以低到0.1- 1 %，低噪声设计对于实现高精度RF样本感测会是极为有利的。因此， 在一个示例性实施方案中，频率合成器4802可以通过使用基于共面带 线(coplanar striplines)的很低噪声的高频振荡器来实施，类似于 在2004年7月19提交的、题目为"Methods and Apparatus Based on Coplanar Striplines"的美国非临时专利申请No. 10/894， 674和2004 年7月19提交的、题目为"Methods and Apparatus Based on Coplanar Striplines"的美国非临时专利申请No. 10/894, 717中讨论的那些。在讨论磁性样本的检测后，这里公开的、有关RF场的各种概念同样地可被利用于识别和表征感兴趣的样本。例如，通过使用来自传统的 固体物理学的各种材料在电磁场中的行为的知识，样本的电极化或磁极化的依赖于频率的改变可以被使用来识别样本的类型。这些改变可以在 很宽的频率范围上被表征。因此，在一个实施例中，通过扫描加到场生 成部件上的信号的RF频率(或使用更精巧的信号处理技术)，样本的频 率响应(例如，吸收镨)可以在特定的位置被测量，并且可以基于测量到 的响应识别或表征才羊本。在有关RF场的施加和在RF/检测部件480的控制下感测场/样本 的相互作用的再一个实施例中，RF场可被使用来局部测量被施加到样本 上的均匀磁场中的磁共振。特别地，给定的样本的自旋或磁域以特征频 率振荡，这可被使用来识别自旋类型或样本本身的类型。磁共振类型包 括铁磁共振(FMR)(小的YIG球可被用作为磁珠，每个YIG球具有单个磁 域，其在GHz频率上自由旋转，因为磁珠是球形的)。另外，电子自旋 共振(ESR)技术可被使用来识别涉及表征它们的起源(即，样本)的自旋 的g因子，以及核磁共振(NMR)，用来识别核自旋的g因子。因此，按 照这里讨论的原理，磁共振成像(MRI)系统可以在芯片上被实施。IV.温度调节正如以上结合图1和2提到的，按照一个实施例，混合系统100 可包括温度调节部件500。在包括很大数目的场生成部件200和伴随的 场控制部件400的示例性实施方案中，系统的功耗会是明显的，并且这 些部件的工作会提高系统内和系统周围的温度。鉴于上述的内容，系统的温度可被调节到或接近特定的温度，以便于系统与所研究的细胞/样45本的生物兼容性，并且还降低如前所述的、电迁移故障的风险。更特别地，按照如图21所示的一个实施例，温度调节部件500 可包括一个或多个单片温度传感器500A和片外温度控制器500B。这时 再次参照图2，在不同的实施方案中，多个单片温度传感器500A可被设 置在IC芯片102内和周围的各种各样位置；在图21中， 一个示例性温 度传感器500A被一般地显示为处在IC芯片102的环境中，芯片又被耦 合到封装基片110。在本实施例的一个方面，一个或多个片上传感器500A 提供一个或多个温度信号T。w到处理器600，为了说明起见，处理器在 图21上被示出为比较器，将该信号Tchip与参考温度信号Tref进行比较(在 一个示例性实施方案中，T^可以代表37'C的温度)。在各种实施方案中，处理器600可被配置成从相应的不同的片上 传感器接收多个温度信号，并且按照一个或多个预定的算法处理多个信 号(例如，平均、基于芯片位置的加权平均等等)，以提供某个合计的感 测的温度值，然后将它与参考温度进行比较。基于一个或多个感测的温 度与参考温度的比较结果，控制信号被提供到片外温度控制器500B，该 控制器相应地加热或冷却封装基片IIO(例如，在一个示例性实施方案 中，热电冷却器或"TE"冷却器可被用作为芯片外控制器500B)。在本 实施例的另一方面，IC芯片102的穿过所有层的和每层内的热传导性是 这样的，其使得可以假设整个系统处在相同的温度。因此，调节环路是足以保持总体系统的温度为恒定值。在图21的实施例中，示例性片上温度传感器500A包括寄生pnp 双极型晶体管5002和参考电流源5004 (在任何标准CMOS过程中可得 到)。如果晶体管的发射极电流保持恒定为参考电流I"f，则晶体管的发 射极-基极电压被给出为<formula>formula see original document page 46</formula>(9)其中对数的底是e， Is是晶体管的漏电流，k是波尔茨曼常数，q是电子电荷，以及T是绝对温度。以上的公式表示发射极电压可被用作为芯片 温度(T。hip)的直接度量。在一个实施例中，处理器600通过使用1比特 比较器将这个发射极电压与代表参考温度(例如，L产37'C)的校准的电 压相比较。如果T。hip〉Tw,则由处理器提供的控制信号操作温度控制器 500B以便冷却芯片，以及反之亦然。在各种实施方案中，温度调节器的精度和长期稳定性可能受集成 部件的失配、部件参数的漂移、I/f (闪烁)噪声和机械应力等影响。为 了提高温度调节器环路的精度，在某些实施例中，可以利用各种传统的 模拟集成电路设计技术，诸如自动调零、自适应校准和动态元件匹配， 以及信号斩波与平均。V.微流系统再次参照图1和2， 一旦包括场生成部件200、场控制部件400 和温度调节部件500中的一项或多项的IC芯片102被制作，微流系统 300就可被耦合到IC芯片102上以形成混合系统100。正如以上在第I 节中讨论的，按照一个实施例，微流系统300可被配置成相对较简单的 腔室或蓄液池，用于保持包含感兴趣的样本的液体。例如，正如一般地 在图1和2上示出的，具有基本上矩形体积的微流蓄液池可包括接入管 道302和304，以便流体流入和流出蓄液池。替换地，孩i流系统可以具 有更复杂的、包括多个管道或通道的设置，在其中包含样本的液体可以 流动，以及各种部件(例如，阀门，混合器)，用于引导流动。在不同的 实施例中， 一旦完成半导体制作过程，微流系统300就可被制作在包含 其它系统部件的IC芯片102的顶部，以形成混合系统100;替换地，微 流系统300可以分离地制作(例如，使用软平版印刷技术)，随后附着到 包含其它系统部件的一个或多个IC芯片上，以形成混合系统100。在图1所示的实施例的其它方面，混合系统100的电场和/或^f兹场 生成部件200可以相对于微流系统300以各种各样的布置来设置，以便 于在所生成的场与被包含在(或流过)微流系统中的样本之间相互作用。 在各种实施方案中，场生成部件200可以沿微流系统的一个或多个物理边界被设置在微流系统附近，并且这样布置以允许相对于微流系统沿一 个或多个空间维度的场-样本相互作用。
一般地，按照这里讨论的各种概念，在由场生成部件200生成的电场和/或磁场的计算机控制下，感 兴趣的样本可以沿几乎任何路径移动通过微流系统，在特定的位置处被 收集或被保持，并且在某些情形下被旋转。这样，针对感兴趣的样本的 "虛拟的微尺度管路系统"的拓朴可以基于例如由处理器600可提供的 可编程性和计算机控制而被灵活地改变，用于各种各样的操作。这对于 在相对较简单的和更精巧的操作中的精确的细胞/物体操纵提供极其有 力的工具。通常，CMOS芯片的顶部层包括氮化硅或聚酰亚胺钝化层，其目的 是防止诸如钠那样的化学元素渗透到芯片中。按照一个实施例，微流系 统300还可被进一步制作在CMOS芯片钝化层的顶部，其中微流系统包 括具有想要的形状的微图案化的聚酰亚胺侧壁，以便形成导引样本的通 道，或"迷你沟道"。图22-26示出按照本公开内容的一个实施例的、 在制造作为混合系统的一部分的、基于聚酰亚胺的微流系统时涉及到的 各种处理步骤。特别地，图22示出包括单个芯片102的半导体基片104的一部分。 在一个方面，图22所示的基片104的一部分从其上制作了多个芯片102 的较大的半导体晶片被切割；在一个示例性实施方案中，每个芯片102 具有约2mmx 5mm量级的尺度，并且晶片基片可被切割成具有具有约 15mmx 25mm量级的尺度的多个部分。一旦被切割，各包括单个芯片102的相应基片部分104可被旋涂 以聚酰亚胺，然后通过使用传统的平版印刷术技术图案化。由于CMOS 芯片表面层通常包括聚酰亚胺钝化层，可以制作微图案化的、良好地粘 附到类似材料的钝化层的聚酰亚胺侧壁。图23示出在基片104的顶部 的聚酰亚胺层310的例子，其中聚酰亚胺层包括通过使用传统的平版印 刷术图案化的流体通道316和两个孔320。在不同的示例性实施方案中， 用于聚酰亚胺层的涂覆和图案化过程可被配置以根据给定的应用的要 求形成流体通道的从几微米到几千微米范围的高度和宽度。在聚酰亚胺层310中制作流体通道316后，按照一个实施例，流 体通道的表面可以任选地涂覆(例如，旋涂)以薄的聚二甲基硅氧烷或PDMS层。PDMS是生物兼容性材料，它的表面可被功能化，以便促进或 阻止细胞粘附。例如，在本实施例的一个方面，用纤维粘连蛋白(FN)处 理聚合的PDMS的氧化表面使得可受影响地将细胞外基质蛋白微图案化， 以便于细胞粘附和扩展。另一方面，用Pluronic F127处理PDMS的表 面可以阻挡蛋白质吸收，因此阻止细胞粘附。这些相应的特性可以便于 按照本公开内容的一个实施例的、导引生物样本向下到细胞分类器的微 流体通道(下面在第VI节中进一步讨论)和用于按照本公开内容的另一 个实施例的、在二维微尺度组织装配期间引导细胞到特定的位置(下面 在第VII节中进一步讨论)的不同的方面。在各种实施方案中，PDMS可 被旋涂到流体通道表面上的微米厚度层，而不牺牲样本操纵或成像。如图24所示，适当的成形的盖片312(例如，玻璃盖片)可被耦合 到聚酰亚胺层310，形成微流腔室或通道。 一方面，要与聚酰亚胺层结 合的盖片的表面可被涂覆以负性光刻胶或可紫外线固化的环氧树脂 314(例如，SU-8， 可以从Microchem， Inc. of Newton, Massachusetts 购买)，以便于盖片与聚酰亚胺层之间的密封(例如经由以紫外光对组件 的固化)。图25示出^L附着到聚酰亚胺层310的盖片312的完成的组件， 用来封入流体通道316，并因此形成^:流系统300。最后，如图26所示，接入管道302和304经由管道配件305被耦 合到组件的孔320，以完成微流系统300。在一个实施方案中，可UV固 化的光刻胶或环氧树脂再次可被使用来把管道配件和管道接合到组件 上。在图26中，管道304的一部分在截面图上被切割开，以显示通过 混合系统100的微流系统的流体流动。图27-32示出按照本公开内容的另一个实施例的、在基于将可紫 外线固化的环氧树脂图案化的制造微流系统300时包括的各种处理步 骤。在本实施例中，首先参照图27,各个IC芯片102(例如，具有约2min x5mm量级的尺度，和约270微米的厚度)被粘贴到硅基片1040上，该 硅基片不同于用于制作IC芯片的基片。换句话说，在本实施例中，IC 芯片从较大的晶片被切割，在该晶片上这些IC芯片被制作成基本上等 于它们在晶片上的制作底面积(footprint)的尺寸(即，在芯片区域的 周围没有额外的基片)。这样地切割的芯片然后被粘附到另 一 个较大的 珪基片1040 (例如，具有约25mmx 25mm量级的尺度)上，其中较大的晶片可包括被制作在其上的电极，以便于与IC芯片的电连接。在一个方 面，基片1040可以用作为混合系统的封装基片IIO(见图2)。如图28所示，在本实施例中，IC芯片102与基片1040的组件然 后被旋涂以可紫外线固化的环氧树脂(例如，SU-8)的第一层318,其厚 度稍微厚于IC芯片102的厚度(例如，约300微米)。经由传统的光学 平版印刷技术，多个孔320被图案化到第一层中，并且图案化的层被烘 烤(例如，在95'C下曝光后烘烤30分钟)，但不显影。随后，如图29 所示，可紫外线固化的环氧树脂的第二层322被旋涂(例如，到约100 微米的厚度)，并经由光学平版印刷技术被图案化，以形成流体通道316 的侧壁和孔320。和第一层318—样，第二层322被曝光后烘烤，然后 第二层被显影，以形成流体通道316。第二层的显影使得第一层318的 孔图案曝光，该孔然后液被显影，以完成孔320的形成，如图30所示。接着，如图31所示，玻璃或塑料盖片312被涂覆以可紫外线固化 的环氧树脂的薄层(例如，50微米)，切割成适当的形状，并放置在图案 化的组件的顶部。装配的混合系统IOO(去掉接入管道)，如图32所示， 在75。C下加热约IO分钟，以便软化被涂覆在盖片312上的环氧树脂并 密封在盖片与第二环氧树脂层的连接处的缝隙。随后，装配的器件被以 紫外光来空白曝光(blank-expose),并被曝光后烘烤，以固化在盖片 与流体通道侧壁之间的接合。然后，接入管道以与以上结合图26讨论 的类似的方式被连接到组件上。按照另一个实施例，图1和2所示的混合系统100可以通过使用 PDMS和软平版印刷术技术分离地制作微流系统300并随后把微流系统 附着到IC芯片102来实施(适用于这个实施例的软平版印刷技术的细节 在以下参考文献中讨论Younan Xia和George M. Whitesides所著的， 在A麵al Review of Material Science, 1998， Vol. 28， pp. 153-184 上发表的"Soft Lithography"，和George M. Whitesides, Emanuele 0stuni， Shuichi Takaya迈a， Xingyu Jiang和Donald E. Ingber所著 的，在Annual Review of Biomedical Engineering, 2001， Vol. 3， pp. 335-373 上发表的 "Soft Lithography in Biology and Biochemistry")。图33-38示出了在基于这样的软平版印刷技术制造 微流系统时包括的各种处理步骤。如图33和34所示，硅基片被旋涂以可紫外线固化的环氧树脂 332，并使用光掩膜经由传统的光学平版印刷技术被图案化，以产生流 体通道模具334。在图35中，PDMS层336被铸涂(cast coat)到模具 上，并被热固化。如图36所示，固化的PDMS层然后被从模具剥离，而 流体通道316的印记在其中形成。PDMS层被切割成想要的形状，并被钻 出孔320，以形成孩先流系统300。在图37中，其上附着有IC芯片102 的基片1040被涂覆以二氧化硅的薄层338 (例如，50到100纳米)，以 促进在芯片/基片组件与PDMS微流系统300之间的接合。PDMS微流系 统和芯片/基片组件的要被接合的表面用氧等离子体来处理，以便在施 加压力时"激活"用于接合的表面，在图38上，激活的表面被接合在 一起，以形成混合系统100(接入管道除外)。总之，按照以上讨论的各种实施例，用于CMOS/微流混合系统的 总的制作过程可根据所使用的具体的技术以适当的次序包括以下步骤 1)包括微线圏阵列、数字交换网络、成像(例如，RF)电子装置和相关 电路以及温度调节电子装置的CMOS芯片的硅铸造制作；2)在适当的微 线圏上任选的坡莫合金沉积，以增大磁场强度；3)(例如，在芯片上， 直接经由基于聚酰亚胺或基于紫外线环氧树脂的技术，或以软石版印刷 技术PDMS模具分离地)制作微流系统；4)具有各种为了生物兼容性的 制剂的CMOS芯片表面的PMDS涂覆；5)施加盖片，以形成(多个)流 体通道/腔室；以及6)将CM0S/微流混合系统与电板(electrical board)(例如，封装基片)和温度控制器(例如，热电冷却器)装配。VI.样本计数和分类按照另一个实施例，如以上在第III节中讨论的包括样本检测与 成像部件的微流系统100以及如以上在第V节中讨论的微流系统的各种 配置可被用于多种细胞计数、分类和识别应用。例如，图39(a)-(d)示出经由如以上结合图17-20讨论的RF感测 技术的细胞检测的各种示例性实施方案。在39(a)中，单个窄的微流 体通道一次只可以允许一个附着磁珠的样本越过给定的微线圏(即，悬 浮液包含被粘合到流过通道300的感兴趣的样本上的磁珠112,该通道 300在被耦合到RF/检测部件480的微线圏212 (线圈3)的上方，该微线 圏逐个地感测磁珠)。细胞计数可以基于变化的流体流动速率和悬浮在流体中的磁珠的特性来完成。在某些情形下，如果流体流动太快，磁珠可能没有足够的时间在感测线圏(线圏3)中磁化，因此不能被RF/检测 部件480正确地检测。在这样的情形下，可以利用图39(a)所示的直线 微线圏阵列中的其它微线圏(例如，除了线圏3以外的线圏l和2),来 生成直流磁场，以在磁珠到达感测线圏(线圏3)之前磁化磁珠，由此便 于磁珠的检测。在另一个例子中，如图39(b)所示，宽的微流体通道300可被实 施，在被耦合到RF/检测部件480的微线圏212上方，该通道一次传送 几个磁珠112，在此期间，微线圏212可以以一个磁珠的计数分辨率同 时感测多个磁珠。其它计数例子在图39(c)上给出，其中利用复接的流 体通道300A、 300B和300C，并且在图39(d)中示出经由微线圏阵列 200B和单个蓄液池微流系统300的磁珠分布的二维成像。正如以上讨论 的，借助能够激励二维阵列的每个微线圏的RF/检测部件480，微线圏 阵列200B类似于传统的CCD成像系统的像素设置。按照本公开内容的另一个实施例针对基于按照以上讨论的各种实 施例的、包括RF/检测部件的CMOS/微流混合系统的精确细胞分类方法 和装置。以高精度将均匀细胞群体与分解的器官或组织，或与成批的汇 集的血液隔离开，对于进行基因表达分析、对于需要纯细胞线的细胞和 组织工程化验、或对于临床应用(例如用于癌症病人的骨髓重建过程的 干细胞)都是重要的。由于独特的细胞表面受体的表达式，许多细胞可 被识别。在传统的方法中，被涂覆以针对这些受体的配合体的磁珠被使 用来以磁镊和磁扭转血细胞计数术来啮合(engage)细胞。这种技术也被使用于细胞分类/分离，但传统的磁分离技术利用筒单的固定磁体， 该磁体一次全部统计地分类一大组附着磁珠的细胞，缺乏可控制性和精 度。与传统的方法相反，本公开内容的一个实施例将CMOS电子装置的 高度可控制性与微线圏阵列的微尺度操纵和检测能力组合，以实现对于在非均匀悬浮液内被附着到磁珠上的各个生物细胞的超精确的、高通过 量和自动化的细胞分类方法和设备。在本实施例的一个示例性实施方案中，如图40所示，包括附着磁 珠的细胞116和非磁化细胞114的细胞溶液被悬浮在流过微流体通道 300的流体中(例如，在一个示例性实施方案中，毛细血管内皮细胞和NIH 3T3成纤维细胞可以悬浮在具有被涂覆以针对血小板内皮细胞粘 附分子(PECAM)的抗体( 一种除了内皮细胞以外的细胞表面受体)的2. 8 微米的磁珠的媒介物中；仅仅被附着到内皮细胞上的涂覆以配合体的磁 珠)。微流体通道通过RF传感器212-1或212-2 (即，被耦合到RF/检测 部件480的线圏)上方，无论何时附着磁珠的细胞116通过传感器上方 时，传感器记录和计数附着磁珠的细胞，在图40所示的实施例的一个 方面，无论何时第一 RF传感器212-1检测附着磁珠的细胞116时，在 第一直线微线圏阵列2000-1中的微线圏都顺序激活，以像"传送带" 那样拉动附着磁珠的细胞116,由此把它从组合的细胞流体流中去除， 并从总的细胞群体中有效地分离出附着磁珠的细胞。在一个实施例中， 直线微线團阵列2000-1不需要总是被接通的，以使得功耗最小化，它 可以用表示附着磁珠的细胞116存在的、前面的RF传感器212-1的信 号而被接通。在图40中，在某些情形下， 一些附着磁珠的细胞116可以通过第 一直线微线圈阵列2000-1，而不会从流液的主流中被拉出。然而，在图 40的实施例的一个方面，多传感器-直线微线圈阵列块可以被顺序地利 用，每个具有相同的操作协议(例如，指出微线圏212-2用作为第二"RF 传感器"和第二直线微线圏阵列2000-1)。具有单独的细胞选择的这样 的冗余系统实质地增加细胞分类产量和精度，而不牺牲速度。RF传感器 212-1和212-2通过感测附着磁珠的样本116的存在而定量地实时监4见 分类精度。在传送通过这个系统后，分离的附着磁珠的细胞和未附着的 细胞被分别收集，其中未附着的细胞群体可通过同 一个协议用于进一步 分类，以去除可能留在这个群体中的任何附着磁珠的细胞(估计可能很 少)。在图40的设置中示例说明的细胞分类方法和装置比起现有技术 提供了几个重要的优点。例如， 一方面，各个附着磁珠的细胞可以以非 常低的错误率从非均匀细胞群体中分离出，其中精度通过使用RF/检测 部件实时地定量监视。而且，结合图40讨论的细胞分类方法和装置的 精度比起被开发和被临床使用来把特定的血液细胞类型或病原体与成 批的汇集的血液隔离开(例如用于癌症病人的骨髓重建过程的干细胞) 的传统的磁分离技术高得多。在传统的方法中，通过使用被填充以由固 定的磁体包围的钢毛的管子，将一大组附着磁珠的细胞一次全部统计地从剩余的血液内容中拉出。这个方法是劳动强度很高的和缺乏精度的， 特别是当某种类型的细胞需要"完全"被清除时。另外，以上讨论的细胞分类方法和设备便于了用复接的微流体通道和CMOS电路的并行的流体处理。CMOS电子装置还使得细胞分类自动 化成为可能。与荧光激活细胞分类器(FACS)相比较，按照这里讨论的概 念的系统可以以小得多和更便宜的方式被实施。而且，按照本公开内容 的细胞分类系统需要最小的用于分类的细胞准备(例如，不用荧光蛋白 质的转染)。另外，另一方面，可论证用微流系统比起任何大体积设备 更容易保持生理体内平衡。按照图40中所示的实施例的各种方面，多个实际的考虑可能影响 细胞分类过程。例如，会影响细胞分类的某些变量包括，但不一定限于 1)配合体-受体结合到目标细胞上的效率；2)磁珠的非特异性结合到 非目标细胞上的出现率；3)溶液中细胞类型的数目；4)悬浮的密度或 每升的细胞数；以及5)细胞从收获的组织或器官被分解的效率。第一和 第二变量可以通过选择对于由目标细胞类型独特地表示的细胞表面受 体特定的配合体而被解决。例如，在一个示例性实施方案中在对准内皮细胞时，PECAM是细 胞表面分子的理想的选择，因为它在内皮细胞中的独特的表示和因为它 在细胞活动性和细胞粘附中的作用；结果，在转移期间所附着的磁珠的 分离的可能性减小。在另一个实施方案中，内皮细胞可以从也包含不表 现PECAM的NIH 3T3成纤维细胞的细胞悬浮液中被分类。细胞悬浮液的 通过速率和密度可以被校准，以便达到最佳分类性能。另外，在其它实施方案中，可以利用重复过程，其中在第一分类 过程中被优化的实验参数作为用于一个或多个以后的分类过程的初始 条件，这样，细胞可以从包含多种细胞类型的悬浮液中被分类。例如， 在牵涉到新生儿的心脏的一个过程中，内皮细胞可以与心肌细胞、成纤 维细胞、在收获之前溢出的免疫细胞以及神经组织分离开。由这种混合 的细胞群体造成的"嘈杂，，的环境在某些情形下确定细胞分类性能的边 界。 一方面，稀释细胞悬浮液会增加用于分类所需要的时间，但可以提 高分类精度。另一方面，为了确保足够的分解，悬浮液可以传送通过过 滤器，过滤器选择性地过滤避开了被胰蛋白酶与胶原酶溶解的大的细胞群。VII,组织装配在按照本公开内容的再一个实施例中，所设计的组织的微尺度装 配可以通过使用这里讨论的各种方法和设备来实现。例如，在一个实施 例中，从异型细胞群体装配微尺度的所设计的心脏组织可以通过利用这里讨论的CMOS/微流混合系统100而完成。在通过每个发育性步骤重新组织的、紧密地限制的空间中的多种 细胞类型之间的复杂的信令对话作为组织形态形成的媒介。在成熟的组 织中，这些细胞群体的空间和群体控制被尽全力保持，但其损失以可识 别的方式标志疾病过程的开始。未知的是，看起来受控的细胞群体的细 微的相互作用会如何加强发病事件。这方面的极好的例子是心脏中在毛 细管与心脏肌肉纤维之间的细胞-细胞相互作用，它改变活动的潜在传 播，导致影响心律失常。这是重要的问题，因为当前在临床上没有用药 物治疗心脏的心律失常的可靠的措施。而且，药物和生物技术公司的抗 心律失常药物流水线是空白的，部分由于缺乏支持新的药物目标的识别 的实验性试样。因此，设计非均匀细胞群体的微尺度心脏组织的能力提 供了用于发现新的药物目标的心脏心律失常的可靠的、有效的试样，并 且阐明了对于心脏电生理学中的基础问题的回答。更一般地，在不同的细胞群体之间的异型信令定义了肿瘤、心脏 和肝脏中的组织^:环境改变。所以，微尺度组织组件对于研究在不同的 细胞类型、药物效能之间的通信网络和用于以标准化的、可重复的方式 进行基本生理研究是重要的。然而，在微尺度上精确地设计模型组织被 证明是困难的。存在有用于通过群体控制进行异型细胞培养的几种技术。 Transwell板在传统上被使用来研究在两种不同的细胞群体之间的 paracine信令。用于在体外模仿组织微环境的新的技术依靠光刻技术。 一个已知的策略是基于使用图案化的光刻胶或掩膜，以允许细胞附着， 以便选择表面的区域。随后的将光刻胶或掩膜去除暴露出便于第二细胞 类型的粘附的区域。第二策略利用介电电泳，在微电极阵列上图案化和 把宫颈癌细胞与白血球和红血球分隔开。其它策略包括把细胞悬浮液引导到表面上不同的位置的微流通道；允许种植第二种细胞类型到被电 激活以允许附着的表面区域的电激活掩膜；和重力加强的组织组件。这 些技术证明是劳动力强度大的，缺乏精确的群体控制和緩慢的。基于介 电电泳的技术是令人感兴趣的，因为它代表用于细胞分类和微尺度组织 重建的策略；然而，它缺乏对于进行定量研究所需要的精确的细胞群体 控制、由微图案化工艺提供的空间控制，并且依赖于具有不同的极化特 性以便被有效地收集和图案化的细胞。这阻碍了均匀的细胞群体的保 证，其中该均匀的细胞群体仅仅可通过分子专一性来确保。鉴于上述的内容，按照本公开内容的一个实施例针对二维组织的 装配，如图41-43所示。在一个示例性实施方案中，考虑毛细血管内皮 细胞，其中细胞通过在磁珠上涂覆以抗体成PECAM以及把磁珠悬浮在具 有被离解的内皮细胞的溶液中而被装配。如图41所示。通过使用IC芯 片102的微线圈阵列202B，附着到磁珠上的细胞可以被分离开，然后被 导引成为在涂覆以纤维粘连蛋白(FN)的芯片表面上的构造。特别地，如 图41(a)所示，二维内皮细胞层通过使用微线圏阵列200B被精确地装 配，其中微图案化的纤维粘连蛋白(FN)用粗黑线表示。在图41(b)中， 内皮细胞占据由深色的微线圏表示的区域，这些微线圏具有非零直流电 流，由此产生磁场。 一旦在合适的位置，就允许细胞被粘附和被散布到 芯片表面，形成定义的几何结构的汇合的单层。随后，这个内皮组织被装配成在预先存在的心脏肌肉组织内的"嵌 入的组织"。在一个实施例中，二维心脏組织可以通过在微图案化的纤 维粘连蛋白上培养新生老鼠心室肌细胞而被构建。离解的心肌细胞在 微图案化的FN线中进行培养，如图42(a)所示。心肌细胞粘附到FN线 上并对准FN线，自身装配成汇合的、各向异性的单层，该单层能够传 导动作电位波前。图42(b)示出心脏组织构建，模拟平行(顶部)和垂直 (底部)于心脏纤维的毛细管。图42(c)示出粘附斑(focal-adhesion) 大小的FN岛的间隔。通过使用微线圏阵列，毛细血管内皮细胞可以关于所设计的心脏 组织的纤维取向而被嵌入到精确的构造中，如图43所示。在图43(a) 中，由磁珠标记的毛细血管内皮细胞(见图43(b))通过使用微线圏阵 列被导引到在以前培养的心肌细胞之间的位置。当处在适当的位置时，它们保持得足够长，以便整体附着到微图案化的FN上。如图43(c)和(d) 所示，内皮细胞粘合FN,并且将足突(Lamellipodia)延伸以附着到其 它岛和其上附着心肌细胞的FN线的边缘。粘附斑尺寸的FN岛可能不利于肌细胞粘附和扩散，因为这些肌细 胞的自发收缩使得在它们能充分粘附之前把它们从单个小FN岛撕下。 然而，毛细血管内皮细胞粘合这些岛并将足突延伸到扩展成同时占据几 个。因此，被微图案化有小FN島的区域能够选择性地操纵内皮细胞而 不是心肌细胞(见图42)。被附着到磁珠上的内皮细胞通过微线圏阵列一 次一个地加上，如图43所示，因为在肌细胞被附着到基片上之后把它 们放置在溶液中，会导致沿微图案化的FN线的混合的、未控制的群体。 在24小时或更短时间的培养中允许构建的内皮包埋物(embeds)扩散。 免疫组织化学可被使用来标记细胞，以跟踪在基于微线圏阵列构建后在 特定的时间点时它们的生长。特别地，组织可以针对横紋a辅肌动蛋白 (sarcomeric a-actinin)、 PECAM和核DNA (DAPI)被三重染色，以便精 确地定位在内皮细胞与心肌细胞之间的分界线，以及检验内皮细胞的可 能的迁徙和增殖。 一方面，改善的媒介条件使得内皮细胞增殖最小化， 但支持内皮细胞扩展和肌细胞搏动。按照上述的方法论，可以完成内皮细胞嵌入的均匀性和几何结构 精确度，以及阻止在心脏肌肉纤维之间内皮细胞的入侵。本申请人认识 到和理解，在装配内皮嵌入之前把心肌细胞放置在微图案化的表面上是处理过程中重要的步骤。特别地，比起其它细胞类型，心肌细胞需要更 多的时间来附着到和适应于细胞外基质插入物。另外，毛细血管内皮细 胞是相当迁移的，而心肌细胞不是。因此，通过预先放置心肌细胞，内 皮嵌入的细胞可以在装配后被有效地牵制在它们指定的区域中。结论这里讨论的混合系统的各种实施例合并电磁学、微流学、半导体 物理学、平版印刷技术、高频(例如，RF)电子学、模拟/数字集成电路、 互补系统中的反馈控制和生物学。在各种示例性实施方案中，这样的混 合系统可被配置为"生物芯片"，提供可以在亚微尺度上执行各种各样 的生物实验的通用可编程装置，由此很大地有利于实现工业、科学和军 事上感兴趣的"片上实验室"的开发。在这样地描述几种说明性实施例后，应当理解，本领域技术人员 容易作出各种改变、修改和改进。这样的改变、修改和改进旨在作为本 公开内容的一部分，并旨在属于本公开内容的精神和范围中。虽然这里 给出的某些例子涉及到功能或结构单元的特定的组合，但应当理解，这 些功能和单元可以按照本发明以其它方式被组合以完成相同的和不同 的目的。特别地，结合一个实施例讨论的步骤、单元、和特性不打算被 排除在其它实施例中类似的或其它的角色以外。因此，以上的说明和附 图仅仅作为例子，而不旨在作为限制。
权利要求
1. 一种设备，包括多个CMOS制作的场生成部件；微流系统，其被配置成包含在多个CMOS制作的场生成部件附近的流体；以及至少一个控制器，其被配置成控制多个CMOS制作的场生成部件，以生成至少一个具有足够的强度的电场或磁场，以便与悬浮在流体中的至少一个样本相互作用。
2. 根据权利要求1的设备，其中至少一个控制器被配置成控制多 个CMOS制作的场生成部件，以生成多个具有足够的强度的、可编程的、 空间上或时间上可变的电场或磁场，以便与悬浮在流体中的至少一个样 本相互作用。
3. 根据权利要求2的设备，进一步包括被耦合到至少一个控制器 的至少一个处理器，所述至少一个处理器被配置成控制所述至少一个控 制器，以便经由所述多个电场或磁场来进行所述至少一个样本的操纵、 检测、成像和表征中的至少一项。
4. 根据权利要求3的设备，其中所述至少一个处理器被配置成便 于基于所述至少一个样本的检测来进行所述至少一个样本的可编程的 自动化操纵。
5. 根据权利要求1的设备，其中所述至少一个控制器包括多个CMOS 制作的场控制部件，这些部件与多个CMOS制作的场生成部件一同形成 集成电路芯片。
6. 根据权利要求5的设备，其中所述微流系统整体地与所述集成 电路芯片相耦合，以形成CMOS/微流混合系统。
7. 根据权利要求6的设备，其中微流系统包括至少一个聚酰亚胺 层，其被沉积在所述CMOS制作的场生成部件上，在该层中形成至少一 个微流通道或蓄液池。
8. 根据权利要求6的设备，其中所述微流系统包括至少一个环氧 树脂层，其被沉积在所述CMOS制作的场生成部件上，在该层中形成至 少一个孩1流通道或蓄液池。
9. 根据权利要求6的设备，其中所述微流系统包括至少一个聚二 甲基硅氧烷(PDMS)模，其被沉积在所述CMOS制作的场生成部件上，在该模中形成至少一个微流通道或蓄液池。
10. 根据权利要求5的设备，其中所述多个场控制部件包括 多个可编程的交换或复接部件；以及 多个电流源或电压源。
11. 根据权利要求10的设备，其中所述多个场控制部件进一步包 括多个高频检测部件，其被配置成便于经由所述生成的至少一个电场或 磁场来进行对悬浮在流体中的所述至少一个样本的检测、成像和表征中 的至少一项。
12. 根据权利要求11的设备，进一步包括至少一个CMOS制作的温 度调节部件，其与所述多个CMOS制作的场控制部件和所述多个CMOS制 作的场生成部件一同形成所述集成电路芯片。
13. 根据权利要求12的设备，进一步包括被耦合到所述至少一个 控制器的至少一个处理器，所述至少一个处理器被配置成控制所述至少 一个控制器，以^t于经由所生成的至少一个电场或^F兹场进^f亍所述至少一 个样本的操纵、检测、成像和表征中的至少一项。
14. 根据权利要求13的设备，其中所迷至少一个处理器被配置成便于基于所迷至少一个样本的检测进行对于所述至少一个样本的可编 程的自动化操纵。
15. 根据权利要求1的设备，其中所述多个CMOS制作的场生成部 件包括多个微线圏。
16. 根据权利要求15的设备，其中所述多个微线圏被排列成二维 阵列。
17. 根据权利要求15的设备，其中每个微线圏包括导体圏的至少 两个在轴向上同心的、在空间上分离的部分。
18. 根据权利要求15的设备，其中所述至少一个控制器包括被耦 合到所述多个微线團的多个电流源或电压源以及多个交换或复接部件。
19. 根据权利要求18的设备，其中所述至少一个控制器进一步包 括被耦合到所述多个微线圏的多个射频(RF)检测部件。
20. 根据权利要求19的设备，其中所述多个RF检测部件包括频率 锁定环，其被配置成便于对于悬浮在流体中的所述至少一个样本进行检测、成像和表征的至少一项。
21. 根据权利要求20的设备，其中所述频率锁定环包括至少一个 电桥电路，所述至少一个电桥电路包括所述多个微线圏的至少一个微线 圏，所述至少一个电桥电路被配置以生成至少一个信号，该信号代表由 于在所述至少一个微线圏附近存在所述至少一个样本而造成的所述至 少一个微线圏的电感的改变。
22. —种方法，包括以下步骤A) 从多个CMOS制作的场生成部件生成至少一个电场或磁场，所述 至少一个电场或磁场，具有足够的强度，以便与悬浮在流体中的至少一 个样本相互作用，其中所述流体被包含在多个CMOS制作的场生成部件 附近的微流系统内。
23. 根据权利要求22的方法，其中所述步骤A)包括以下步骤Al)生成多个具有足够强度的可编程的、在空间上或时间上可变的 电场或磁场，以便与悬浮在所述流体中的所述至少一个样本相互作用。
24. 根据权利要求23的方法，进一步包括以下步骤B) 控制所述多个电场或磁场，以便对于所述至少一个样本进行操 纵、检测、成像和表征中的至少一项。
25. 根据权利要求24的方法，其中所迷步骤B)包括以下步骤控制所述多个电场或磁场，以便基于所述至少一个样本的检测对于 所述至少一个样本进行自动化操纵。
26. 根据权利要求24的方法，其中所述步骤A1)包括以下步骤经由多个可编程的交换或复接部件把电压或电流施加到所述多个 CMOS制作的场生成部件上。
27. 根据权利要求24的方法，其中所述步骤A1)包括以下步骤A2)施加至少一个高频信号到所述多个CMOS制作的场生成部件的 至少一个场生成部件上，以便对于至少一个样本进行检测、成像和表征 中的至少一项。
28. 根据权利要求27的方法，其中所述步骤A2)包括以下步骤监视所述至少一个高频信号的频率，其中所述频率指示在所述至少 一个场生成部件附近存在或不存在所述至少一个样本。
29. 根据权利要求27的方法，还包括以下步骤 C)调整所述至少一个样本的温度。
30. 根据权利要求22的方法，其中所述多个CMOS制作的场生成部 件包括多个微线圏，每个微线圏包括导体圏的至少两个在轴向上同心 的、在空间上分离的部分。
全文摘要
用于生物材料或其它材料的操纵、检测、成像、表征、分类和/或装配的方法和设备，涉及CMOS或其它基于半导体的工艺与微流学的结合。在一个实施方案中，与电场和/或磁场的生成有关的各种部件在通过使用标准协议被制作的IC芯片上被实施。所生成的电场和/或磁场被使用来操纵和/或检测一个或多个介电粒子和/或磁粒子，以及区分不同类型的粒子。微流系统被直接制作在IC芯片的顶部，或被制作为分离的实体，然后被适当地接合到IC芯片上，以便于在生物可兼容的环境下的细胞的引入和去除，或悬浮在流体中的感兴趣的其它粒子/物体的引入和去除。由IC芯片生成的、图案化的电场和/或磁场可以收集和移动在微流系统内的生物细胞或其它物体。电场和/或磁场生成部件也可以通过使用各种频率的信号被控制，以便通过测量同在样本与一个或多个场生成装置之间的相互作用有关的共振特性而检测一个或多个细胞、感兴趣的粒子或物体，以及甚至感兴趣的粒子或物体的类型。这样的系统可以在各种各样的生物与医学有关的应用中被利用，包括细胞分类和组织装配。
文档编号G01N27/00GK101253404SQ200580019027
公开日2008年8月27日 申请日期2005年4月13日 优先权日2004年4月13日
发明者勇 刘, 咸燉熹, 托马斯·亨特, 李学虎, 罗伯特·韦斯特维尔特 申请人:哈佛大学