检测被测对象中特定化学物质的方法及系统的制作方法

专利名称：检测被测对象中特定化学物质的方法及系统的制作方法
技术领域：
本发明属于痕量化学物质(极微量的化学物质)检测领域，涉及一种检测被测对 象中是否含有特定化学物质的方法，具体涉及一种用光散射探头检测痕量化学物质的 方法，尤其涉及一种使用改良的光散射探头和一种化学探测器来检测被测对象中是否 含有特定化学物质的方法，以及这种检测系统。
背景技术：
尽管事实上拉曼检测器具有单分子检测(SMD)的灵敏度，但由于一些技术上的 困难，常规的拉曼探测器仍然在应用上受到许多限制。特别地，对于痕量化学物质检 测，拉曼光谱学应用的一个主要的限制源于弱的拉曼散射信号。人们曾试图努力解决拉曼传感领域的弱散射信号这一问题。然而，这些努力的成就仍然非常有限，未能使 拉曼检测器能够在实践中和经济上应用于迫切需求的极端敏感化学物质的痕量检测。
众所周知，粗糙的或纳米结构的感应面产生加强的散射信号。特别是，纳米结构 材料已经广泛应用于传感、生物科学、材料科学、半导体等领域。采用纳米结构材料 的传感技术的一个大有前景的应用是表面增强拉曼光谱术(SERS)和表面增强共振拉 曼光谱术(SERRS)。已经发现，当分子被吸附在纳米结构的贵重金属(例如Ag、 Au 和Cu，但不限于Ag、 Au和Cu)表面上时，相比于普通拉曼散射，其拉曼散射信号可 以增强104 1014倍。特别地，如果表面纳米颗粒是隔离开的，拉曼散射信号会显著增 强。增强效果取决于几方面的因素，其中，表面上的纳米颗粒的尺寸和颗粒间的距离 非常重要。人们发现，纳米颗粒的尺寸减小，拉曼散射信号的增强增大。进一步的， 当邻近的纳米颗粒岛之间的距离变化，拉曼散射的增强效应同样变化。然而，常规的 技术，比如超大规模集成电路光刻技术，在制造纳米结构表面时，为了实现散射信号 的增强而降低纳米颗粒尺寸和减小表面上纳米颗粒间距离仍然遇到了技术困难。
在将SERS (Surface-Enhanced Raman Scattering,表面增强拉曼散射)和SERRS (Surface-Enhanced Resonant Raman Scattering,表面增强共振拉曼散射)技术应用于 痕量化学物质检测时，难以得到非污染的纳米结构贵重金属表面仍然是该领域的那些 常规技术面临的主要难题之一。 一个非污染的纳米结构贵重金属表面需要便于分子吸 附和随后的测量。正是由于非污染纳米结构贵重金属表面的获得受到限制，即使痕量 化学物质的检测能达到十亿分之一的水平(ppb)，利用SERS和SERRS去检测爆炸物 和/或其他痕量化学材料的技术的应用仍然非常有限。
然而，现有文献没有提供一个有效的方法去制作和封装非污染的纳米结构贵重金 属表面，从而实现利用SERS和SERRS技术检测痕量化学物质的现场应用。此外，现有 文献也没有提供一种方法去制作带有良好控制的纳米阵列的纳米结构材料，所述的纳 米阵列要求具有尺寸被减小和优化的纳米颗粒，而且这些表面上的纳米颗粒的距离也 要被减小和优化，以实现散射信号的增强。
在本发明的处于审查过程中的共同未决申请中披露了大大改良的纳米结构表面， 利用这些纳米结构表面的需求不断增加，以使拉曼探测器可以有效投入到迫切需求的 实际应用中。
8因此，该技术需要提供一种行之有效的结构，以便将拉曼探测器应用于反恐、刑 侦、医学诊断、疾病预防、工业过程监测、环境清理和监测、食品和药物质量控制等 等领域。

发明内容
一方面，本发明涉及一种检测被测对象中是否包含特定化学物质的方法，该方法 可以非侵入地检测与疾病、违禁药物使用状态或吸烟状态相关的化学物质，以辅助确 定疾病、违禁药物使用状态或吸烟状态。本发明的方法包括将从被测对象(如病 人)处获得的样品(如体液)传输给一个包含一纳米级表面结构的探测器，使体液和 该纳米级的表面结构相接触；用一激光束照射该体液和纳米级表面结构；体液和纳米 级表面结构散射该激光束，产生散射光；以及，使用一光谱分析仪分析该散射光，以 识别被测对象中是否含有与特定疾病、使用违禁药物或吸烟有关的化学物质，以作为 确定病人的疾病、违禁药物使用状态或吸烟状态的关键依据确定病人的疾病、违禁药 物使用状态或吸烟状态。
另一方面，本发明还提供另一种检测被测对象中是否包含特定化学物质的方法，
可以非侵入地检测与疾病、违禁药物使用状态或吸烟状态相关的化学物质，以辅助确
定疾病、违禁药物使用状态或吸烟状态。这一方法包括将从被测对象(如病人)处
获得的样品(如体液)传输给一个包含一纳米级表面结构的探测器，使体液和该纳米
级的表面结构相接触；用一激光束照射该体液和纳米级表面结构；体液和纳米级表面
结构散射该激光束，产生散射光；获得该散射光的拉曼光谱；以及，识别一预定波长
附近的光谱信号，所述光谱信号至少包括拉曼光谱中预定波长附近的一个光谱峰值，
以识别被测对象中是否含有与特定疾病、使用违禁药物或吸烟有关的化学物质，以作
为确定病人的疾病、违禁药物使用状态或吸烟状态的关键依据确定病人的疾病、违禁
药物使用状态或吸烟状态。
作为本发明的方法中所述的作为检测样品的体液包括血液、唾液、尿、血清、
泪、汗、精液和分泌液，分泌液又包括胃液(分泌胃液)、雌性分泌液，等等。可采 用本发明方法以检测与其相关的特定化学物质的疾病包括但不限于肺癌、乳癌、胃 癌、肝硬化、肾衰、溃疡癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、口腔癌、食道癌、甲状腺胱癌、前列腺癌、支气管癌、艾滋病、药瘾、糖尿 病；和吸烟状态。本发明还可用于检测被测对象是否非法使用药物，所述药物包括但 不限于海洛因、脱氧麻黄碱、古柯碱、咖啡因、吗啡、可待因、安非他明、麻黄素、 罂粟碱、那可汀和MDMA。传输给探测器的体液体积可以从大约100pl至ljlml。分析步 骤可包括获得散射光的拉曼光谱，并分析该拉曼光谱，以确定是否含有与某种疾病相 关的特定化学物质，以进一步确定病人的疾病。分析步骤还可包括识别拉曼光谱中一 预定波长附近的光谱信号，该光谱信号可包括该拉曼光谱中该预定波长附近的至少一 个光谱峰值，以确定是否含有与某种疾病相关的特定化学物质，以进一步确定病人的 疾病。分析步骤还可包括判定拉曼光谱中光谱峰值的信噪比是否大于预先确定的阈 值；及如果光谱峰值超过预定阈值，则发出信号，该信号用于提示含有与某种疾病相 关的特定化学物质，以提示病人可能患病。信噪比的预定阈值可以是3左右或者更高。 可采用本发明方法以检测与其相关的特定化学物质的疾病可以是口腔癌，其中体液为 唾液，分析步骤包括分析拉曼光谱中560 cm"或1100cm"附近的光谱信号，以根据该 结果来进一步诊断病人是否患有口腔癌。也可以是乳癌，其中体液为唾液，分析步骤 包括分析拉曼光谱中560 cm"或1100 cm"附近的光谱信号，以根据分析结果进一步确 定病人是否患有乳癌。也可以是肺癌，其中体液为血清，分析步骤包括分析拉曼光谱 中745 cm—卞寸近的光谱信号，以根据分析结果进一步确定病人是否患有肺癌。也可以 是艾滋病(病毒)，其中液体为唾液，分析步骤可包括分析拉曼光谱中870cm"附近的 光谱信号以进一步病人是否感染了艾滋病毒。也可以检测违禁药物，所述液体可以是 唾液，其中分析步骤包括至少分析拉曼光谱中1030 cm"和1535 cm—!附近的一个波峰的 光谱信号以检测是否含有违禁药物相关化学物质，进一步确定病人的违禁药物使用状 态。也可以检测病人的葡萄糖水平，所述液体为唾液，其中分析步骤可能包括分析拉 曼光谱中1123 cm"光谱信号以检测糖尿病病人的葡萄糖水平。也可以检测与吸烟有关 的化学物质，体液为唾液，其中分析步骤可包括分析拉曼光谱中1029cm"附近的光谱 信号，以进一步确知病人的吸烟状态。检测病人的葡萄糖水平，所述液体为唾液，其 中分析步骤可包括分析拉曼光谱中1130cm—'左右的光谱信号，以进一步病人是否患有 糖尿病。分析算法可包括Dendrographic算法和主成分分析算法。本发明方法可进一步包括通过纳米级表面结构的一个表面吸附体液中的分子，其中 散射步骤包括被吸附在纳米级表面结构的表面上的分子散射激光束。所述纳米级表面 结构可包括一导电材料。该导电材料可包括一贵重金属。所述探测器可进一步包括一 基底，以及其中纳米级表面结构由在基底上的许多柱体或基底中的许多孔隙组成。所 述探测器可进一步包括一位于基底上的导电层，及其中所述柱体排列于导电层上。所 述探测器可进一步包括一位于基底上的导电层，及其中所述孔隙至少部分形成于导电 层中。邻近的柱体或邻近的孔隙之间的距离在10纳米(nm)到1000纳米(nm)范围内。
本发明方法还涉及对食品成分的检测。这一方法包括确定一化学物质的拉曼光 谱信号；使来自食品这一被测对象的食物样品溶液与一第一探测器的第一纳米级表面 结构相接触，其中第一探测器包括一基底，所述纳米级表面结构包括基底上的多个柱 体和基底中的多个孔隙；用一激光束照射该食物样品溶液和第一探测器的第一纳米级 表面结构；该食物样品溶液和第一纳米级表面结构散射该激光束，产生一散射光；使 用一光谱分析仪从该散射光获得第一拉曼光谱；识别第一拉曼光谱中的光谱信号，鉴 定该食品中是否存在所述化学物质。
另一方面，本发明涉及食品成分的检测方法。该方法包括使含有某化学物质的 参比样品溶液与第一探测器的第一纳米级表面结构相接触；获得该参比溶液和该纳米 表面的第一拉曼光谱，确定该第一拉曼光谱中该化学物质的光谱信号；使来自食品的 食物样品溶液与一第二探测器的中的第二纳米级表面结构相接触；用一激光束照射该 食物样品溶液和第二探测器的第二纳米级表面结构；该食物样品溶液和第二纳米级表 面结构散射该激光束，产生一散射光；使用一光谱分析仪从该散射光获得一第二拉曼 光谱；识别第二拉曼光谱中的光谱信号，鉴定该食品中是否存在所述化学物质。
本发明涉及另一种检测食品成分的方法。该方法包括使含有某化学物质的一种 参比样品溶液与一第一探测器的第一纳米级表面结构相接触，其中第一纳米级表面结 构包括在第一探测器的一表面上的多个纳米颗粒，或者多个柱体或孔隙，它们之间的 相邻距离在IO nm—1000 nm的范围内；从该参比溶液和该纳米表面获得第一拉曼光 谱，确定第一拉曼光谱中该化学物质在一预定波长附近的光谱信号，其中所述光谱信 号包括该预定波长附近的至少一个光谱峰；使来自食品的食物样品溶液与第二探测器 的第二纳米级表面结构相接触，其中第一探测器和第二探测器具有基本相同的纳米表面结构；用一激光束照射该食物样品溶液和第二纳米级表面结构；该食物样品溶液和 第二纳米级表面结构散射该激光束，产生散射光；使用光谱分析仪从该散射光获得第 二拉曼光谱。识别第二拉曼光谱中预定波长附近的光谱信号，鉴定该食品中是否存在 该化学物质，其中该识别步骤包括确定该拉曼光谱中的光谱峰或该光谱峰的信噪比 是否超出一预定阈值；如果该光谱峰或该信噪比超出该预定阈值，鉴定出该化学物 质。
本发明方法的实施可包括下列一项或多项内容。设立步骤可包括使含有某化学 物质的一参比样品溶液与第二探测器的第二纳米级表面结构相接触；由该参比溶液和 纳米表面获得第二拉曼光谱，确定拉曼光谱中该化学物质的光谱信号。第一探测器和 第二探测器具有基本相同的纳米表面结构。探测器可进一步包括位于基底上的导电材 料。该方法可进一步包括在照射步骤，对第一纳米级表面结构中的导电材料加电 压，以增强导电材料与第一纳米级表面结构中的导电物质的分子之间的电荷转移。导 电层可包括一贵重金属。探测器可包括至少部分存在于导电材料中的多个孔隙。所述 多个柱体可以形成于导电材料上。识别步骤可包括识别第一拉曼光谱中一预定波长附 近的一光谱信号。该光谱信号可包括该预定波长附近的至少一个光谱峰。识别步骤可 包括确定拉曼光谱中的光谱峰或该光谱峰的信噪比是否超出一预定阈值；如果该光 谱峰或该信噪比超出该预定阈值，确认识别出该化学物质。该方法可进一步包括，如 果该食品确实含有该化学物质，则用该光谱信号强度测定该化学物质的浓度。所述食 品可包括但不限于乳制品、糖果、饮料、酒、肉、海鲜、茶叶、新鲜的或罐藏蔬菜、 水果、粮食、谷物、玉米片、马铃薯片、或蛋白食品。所述乳制品可包括但不限于 奶、奶粉、乳酪、乳酪蛋糕、酸奶、冰淇淋或奶糖。所述化学物质可包括但不限于三 聚氰胺、甜蜜素、环已基氨基磺酸钠、蔗糖、淀粉、亚硝酸盐、硝酸酯、苏丹红I、 II 、 III和IV、孔雀石绿、甲胺磷(多灭灵)、乙酰甲胺磷、DDT (二氯二苯基三氯乙 烷)、DDV (敌敌畏)、马拉硫磷、杀螟松、溴氰菊酯、氯氰菊酯、甲基对硫磷、亚 胺硫磷、乐果、硝基呋喃、呋喃唑酮、氯霉素、氯四环素(金霉素)、环丙沙星、氨 哮素或恩诺沙星。所述化学物质可包括杀虫剂、杀昆虫剂或抗生素。所述食品可包括 乳制品，其中所述化学物质包括三聚氰胺，光谱信号包含一个或多个约678 cm"、 698 cm"、 712 cm"或1648 cm"处的光谱峰。该方法可进一步包括添加乙腈到所述食物样品溶液中，其中光谱信号可包括一个或多个约在918 cm—1 - 921 cm"的光谱峰。所述化学 物质可包括蛋白质，其中所述光谱信号可包括一个或多个大约在1658 cm"的光谱峰。 所述化学物质可包括淀粉，其中所述光谱信号可包括一个或多个大约在473 cm"的光 谱峰。第一探测器的第一纳米级表面结构可包括多个平均相邻距离为IO nm—1000 rnn 的多个柱体或孔隙。该方法可进一步包括在第一探测器的一表面上引入纳米颗粒，其 中第一纳米级表面结构包括第一探测器表面上的纳米颗粒。该方法可进一步包括在食 物样品溶液中悬浮该纳米颗粒；和将该食物样品溶液引入到第一探测器的表面。
本发明还提供一种检测被测对象中特定化学物质的系统，包括一激光器，至少一 光散射探头， 一光谱仪和与之连接的光谱分析仪，所述光散射探头包括一探头和一探 测器，所述探头通过光纤分别与激光器和光谱仪相连，所述探测器具有纳米级表面结 构(光散射探头以下简称为拉曼探头)。
所述光谱仪和光谱分析仪为拉曼光谱仪和拉曼光谱分析仪。 所述纳米级表面结构包含一导电材料，该导电材料包含一贵重金属。 所述探测器进一步包含一基底，其中纳米级表面结构包括基底上的多个柱体或基 底中的多个孔隙。
所述探测器进一步包括一位于基底上的导电层，其中所述多个柱体形成于导电层
中。 .
所述探测器进一步包括一位于基底上的导电层，其中所述多个孔隙至少部分形成
于导电层中。
所述探头包括位于激光器输入光路上的带通滤波器、透镜组，和位于探测器散射 输出光路上的反射镜组、带通滤波器、透镜。
本发明具体体现了下列一种或多种优势。本发明方法提供了简单的和非侵入的检 测特定化学物质的方法，测定与疾病相关的特定化学物质可以进一步用于疾病检测。 采用本发明的系统便于携带和易于操作，检测的结果可方便地用于疾病早期预防和野 外药物用途筛选。本发明方法测定的结果可方便地用于疾病的早期检测和诊断。此 外，本发明方法检测周期短，因而可能对监测疾病和药物使用的治疗进程非常有帮 助。本发明方法可从病人体液中测定多种疾病患者所含有的特定化学物质，这些疾病 包括但不限于口腔癌、乳癌、肺癌、胃癌、肝硬化、肾衰、溃疡癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、口腔癌、食道癌、甲状腺癌、喉癌、白血病、结肠癌、膀胱癌、前列腺 癌、支气管癌、糖尿病、艾滋病。本发明也可检测与使用违禁药物及吸烟有关的化学物质。
一方面，被检测的痕量化学物质可以是气体、液体和固体形式，其中气体可以是 源于某一特定蒸汽压下的固体。在检测中激光束不射到样品上，散射光也不收集自样 品，这样，检测是"遥测的和非侵入的"。分子被吸附于探测器表面上。被吸附的分 子相比于自由存在于气体、液体或固体中分子具有大得到多的散射截面。当激光束打 在被俘获的分子上，拉曼散射发生，光谱仪和分析仪获得分子的拉曼光谱。既然每一 种化合物都有其特有的拉曼光谱，那么就可以应用拉曼指纹原则去鉴定未知化学物 质。这样的应用包括，但不限于，为国土安全而检测爆炸物、生化武器和违禁药物走 私的痕量化学物质；为饮食材料安全而检测农药残留；早期疾病诊断；环境监测；工 业过程监测，等等。
另一方面，激光束照射涂有含悬浮纳米颗粒的样品溶液的探测器。直接从样品收 集散射光。该公开技术适合于检测粮食中的有害成分和核准成分，以测定粮食中有用 成分的浓度。本发明的方法的应用还包括但不限于检测假冒商品，例如蛋白质较少 的奶粉；产品(例如宝石)鉴定，药片的成分分析，酒中甲醇和乙醇含量的检测。
下面结合附图，通过优选的实施例详细描述本发明，本领域普通技术人员将更为 了解本发明的目的和优势。


下列附图作为说明书的一部分，图解本发明的实施例，同发明描述一起用来阐明 本发明的原则。
图1A-1C举例说明了使用表面增强拉曼散射进行痕量化学物质检测的装置结构。 图2举例说明了拉曼探头的设计。
图3A和3B分别是在机场使用拉曼探头对乘客和行李进行检查的示意图。
图4是使用拉曼探头对公众建筑物进行安全监测的示意图。
图5是使用拉曼探头进行环境监测的示意图。图6是使用拉曼探头检查食物安全的示意图。
图7是使用拉曼探头检测与疾病相关化学物质的示意图。
图8是有和没有拉曼探头进行产品质量控制的示意图。
图9是使用拉曼探头进行假冒商品检测、食品和饮料的安全和品质检查及药物鉴定 的示意图。
图10是用于制造纳米结构的多层层状结构的剖视图。 图11A是通过氧化在图10所示的多层层状结构中形成的孔隙的剖视图。 图11B为图11A所示的多层层状结构的顶视图。 图IIC是图IIB所示多层层状结构沿A- A线的剖视图。
图12是经湿法化学腐蚀或化学机械抛光(CMP)后在多层层状结构上形成的纳米 结构的剖视图。
图13是去除孔隙底部的阻挡层并刻蚀至导电层后在多层层状结构上形成的纳米结 构的剖视图。
图14A是贵重金属沉积后在多层层状结构上形成的纳米结构的剖视图。 图14B是去除顶层的贵重金属后在多层层状结构上形成的纳米结构的剖视图。
图15是去除氧化层后在多层层状结构上形成的纳米结构的剖视图。 图16A-16D， 16G和16H是经相应制作工艺后在多层层状结构上形成的纳米结构的 剖视图。
图16E和16F是经相应制作工艺后在多层层状结构上形成的纳米结构的顶视图。 图17举例说明了通过公开的拉曼探头在一口腔癌病人的唾液中检测到相关化学物 质的拉曼光谱信号。
图18举例说明了通过公开的拉曼探头在一乳癌病人的唾液中检测到相关化学物质 的拉曼光谱信号。
图19A举例说明了使用公开的拉曼探头在一肺癌病人的唾液中检测到相关化学物 质的拉曼光谱信号。
图19B举例说明了使用公开的拉曼探头在一肺癌病人的血清中检测到相关化学物 质的拉曼光谱信号。图20举例说明了通过公开的拉曼探头在一卵巢癌病人的血清中检测到相关化学物 质的拉曼光谱信号。
图21举例说明了通过公开的拉曼探头在一艾滋病病人的唾液中检测到相关化学物 质的拉曼光谱信号。
图22举例说明了通过公开的拉曼探头在一违禁药物使用者唾液中检测到相关化学 物质的拉曼光谱信号。
图23举例说明了通过公开的拉曼探头，经与N-甲-2-5-吡咯垸酮(烟碱的代谢产 物)的拉曼光谱信号作比较，在一吸烟者的唾液检测到含有N-甲-2-5-吡咯烷酮的拉曼
光谱信号。
图24是使用公开的拉曼探头通过病人体液检测其中是否含有特定化学物质诊断的 流程图。
图25A和25B示意了乳制品中不同浓度的违法和有害化学物质(三聚氰胺)在拉曼 光谱中的光谱信号。
图26示意了以乙腈918cm"拉曼峰为内标参考，检测到奶液中的三聚氰胺在拉曼光 谱中的光谱信号。
图27示意了乳制品中不同浓度的非法有害化学物质(三聚氰胺)在拉曼光谱中的 光谱信号。
图28示意了拉曼光谱识别奶粉中未授权或非法的化学添加剂。 图29是为保证食品安全检测食品中有害化学物质的流程图。
具体实施例方式
参见图1A， 一光散射探头100包括一探头110和一探测器105。探测器105包括一纳 米级表面结构。纳米级表面结构可以包括多个纳米柱108，如图1B所示，多个纳米孔 隙，或其他的纳米尺寸的表面结构。在一些实施例中，如下所述，可以通过将含有纳 米颗粒的胶体悬浮溶液涂在探测器105的表面来制作纳米级表面结构。随后溶液可以被 蒸发掉，纳米颗粒沉积到表面上。以包含纳米柱108的纳米表面为例，可以将一液体样品引到探测器105的纳米柱108 上。所述液体样品可以包括病人或违禁药物使用者的体液，以根据检测结果辅助判断 疾病或确定药物的使用。体液的例子可以包括血液、唾液、尿、血清、泪、汗和胃 液。所述样品还可以包括一食品样品，为确保食品安全而检测食品中的有害或非法的 添加剂。食品的例子包括乳制品，例如奶、奶粉(例如婴儿配方奶粉)、乳酪、酸 奶、冰淇淋、奶糖和其他的含奶食品，以及含蛋白质的食品。探头110和探测器105被 装入一探头组件120中。
探头组件120可以通过一真空泵减压来减少杂质对感应面的污染。
激光器141发射的激光束经光纤125传导照射到探测器105上，如图1C所示。探头 110靠近探测器105。在本申请中，RamanNanoChipm指的是包含一纳米级表面结构的 探测器，所述纳米级表面结构用于吸附化学、生物或医药样品的分子，从而使用光散 射探头进行检测。通过探头110收集散射光，再经光纤130传导到光谱仪140和光谱分析 仪150。通过光谱分析仪150获得散射光的拉曼光谱。拉曼光谱中的光谱信号被识别， 并与含多种分子光谱信号的数据库进行比较。如果检测发现超过了某分子的阈值，则 输出信号，以用于提示该样品中含有超标的某分子，而这一分子可能与一种疾病相 关。在本发明说明书中，本发明所述"光谱信号"可以是指一个或多个光谱峰， 一个 或多个光谱谷，及其他的波谱形状例如相对峰高、波峰线宽度、峰形等等，它们表征 了生物、医药或化学材料中的一个或多个分子键。
参见图2，探头110可以接收来自输入激光光纤125的激光投射，依次通过一个带通 滤波器170、 一透镜组175-1和175-2投射到探测器105上。散射光被投射回到一组反射 镜180-l和180-2上，通过另一个带通滤波器185和一校准透镜190，经收集光纤130输 出。
图3A示意了将表面增强拉曼散射(SERS)应用于运输安全及其他地方的设施结 构，这里监测乘客200-l、 200-2和200-3以进行乘客筛查。为了筛查乘客，带有埋置式 探测器105的探头组件120被放置于过道210中。探头组件120通过光纤连通附近或远处 办公室内的光谱分析仪150。探头110对准探测器105的感应面，并被包装在一起。通道 210可以是人工通风的，处于轻微的负压和/或稍高的温度下，以增强有害物质的挥 发。如果一个乘客，例如乘客200-2，带有爆炸物、有害化学物品、化学武器、生化
1武器、核武器或麻醉药物，这些物质的少量分子将会挥发到空气中，通过专门设计的 样品收集系统这些分子被吸附到探测器的表面。拉曼光谱将被记录并和办公室主机上 的数据库相比较。 一旦检测到有害物质，早期警告信号将被触发，进一步采取适当的 安全措施。
图3B显示了在货物运输中监测行李的应用实施情况，行李215经由一个传送带230 运输通过货物筛查通道220。带有埋置式探测器105的探头组件120被安置在货物筛查通 道220各处。探头组件120经光纤连通附近或远处办公室中的光谱分析仪150。探头UO 对准探测器105的表面，且它们被包装在一起，以检测行李215中的任何爆炸物、化学 或生化武器、或有害化学品。这一设施可以应用于其他的场所，例如邮局、铁路车 站、海关检查站、交通管制区域等等。这一设施可以容易地用于检测火药或其他的爆 炸物或危险品。
图4是将使用探测器的表面增强拉曼散射应用到公众建筑安全中的示意图，公众建 筑250例如机场、铁路或公交车站、球场建筑、政府建筑、礼堂、电影院、法院及其他 公众建筑。光散射探头100包括探头110和连接在一起的探测器105，分布于公众建筑或 其它防卫区域。光散射探头100被用于监测许多不同的分子物质，以提供任何危险的或 有害的化学物质进入监控区域的早期检测。有害物质监测的特别例子包括但不限于爆 炸物、化学或生化武器(包括炭疽、毒品等等)的探测。
图5是将使用探测器的表面增强拉曼散射技术应用于监测释放到环境中的有害化学 物质的示意图。光散射探头100被分布在潜在污染源周边，例如工厂260，或者是通过 大量汽车270的公路附近。光散射探头100分布在受监测区域各处，产生的拉曼散射光 被传导到主机的光谱分析仪150,以确定释放到环境中的物质的含量和浓度。检测样品 可以是，但不限于，土壤、水、湖、河、海滨、井、植物等等。这一应用可以延伸至 汽车废气检测，只需将探头组件安装在汽车排气口附近。
图6是将使用探测器的表面增强拉曼散射技术应用于检测食品质量和安全的示意 图。光散射探头100被放置在靠近食品280的地方，所述食品可以是一个苹果或者其他 水果、蔬菜，或其他可能因运输、食品加工乃至食物生长过程而被污染的食品。残留 农药或其他的污染物的分子被吸入光散射探头IOO。探测器用来检测食品中任何可疑的 有害化学物质。图7是将使用探测器的表面增强拉曼散射技术应用于检测与疾病相关的化学物质， 以用于早期疾病检测和诊断中的物质监测。光散射探头100置于病人290附近。研究结 果表明，如果一个人经筛查发现患有疾病(例如肺癌)，他呼出的气体中就含有一些 特殊的化学物质，例如烯烃和苯衍生物。拉曼传感技术能够在呼吸测试中获得那些化 合物的指纹图谱，从而识别与一些特殊的疾病相关的化学物质，例如癌症。光散射探 头100置于病人旁边是为了进行身体检查。病人呼出的气体被吹到光散射探头100上。 探头组件中的探测器接收进入的空气，产生拉曼散射光，该拉曼散射光与来自病人的 气流中含有的分子相关。探头收集散射光并将其发送给光谱分析仪150，获得拉曼光 谱。使用拉曼传感技术的呼吸测试以检测与疾病相关的化学物质，可以用于早期疾病 诊断，所述疾病包括但不限于肺癌、乳癌、胃癌、肝硬化、肾衰、溃疡癌等等。在测 试人体体液的情况下，体液被人工滴到探测器上，为了采样方便，也可以将拉曼传感 装置连接到便器上构成一个智能便器，为疾病和药物检测进行实时的异常信号监测。 该应用同样包括对蛋白质、DNA和RNA进行识别和分类。上述应用的所有测试样品可 以与探测器相接触以增强拉曼散射检测的灵敏度和强度。该公开的使用拉曼光散射的 痕量化学物质检测还可以应用于其他的领域，包括但不限于，检测与阿尔茨海默氏病 (老年痴呆症)相关的化学物质，检测与糖尿病相关的化学物质--葡萄糖，以及检测 显示抗氧化剂水平的胡萝卜素，以用于早期癌症筛查。
图8是在有探测器(例如RamanNanoChipTM)的情况下在工业生产质量管理中应用 拉曼散射的示意图。这样的应用包括但不局限于，在湿的化学加工生产线上在线监控 湿的化学制品浓度，化学制品密封容器的基准距监控，痕量化学物质探测，半导体晶 片缺陷评价，及食品、水果和蔬菜存储监控，等等。
图9是应用表面增强拉曼散射技术进行假冒商品识别和筛查，及食品安全筛查的示 意图。这样的应用可包括例如食品、药材和药品筛查。这些情况下，可能需要或不需 要探测器。试验中被激发的激光直接打在样品上。随着拉曼光谱仪整个系统的改进， 过去不能实现的新的应用成为现实。来自被测试材料的散射光的拉曼光谱显示出特有 的成分，表明在商品中存在非法添加剂。潜在的假冒商品，例如奶粉、酒和药片，可 以作为材料置于拉曼检测器下进行检测和筛选。本发明的应用可以延伸至签字和钞票的合法性鉴定，将签字和钞票产生的拉曼散射光谱与合法签字和钞票的光谱相比较， 从而检测出假的签字和伪钞。
图10—15显示了一系列制作本发明的纳米结构贵重金属表面的工艺步骤。 一多层 结构302 (图IO)包括一基底305， 一导电层310和一氧化铝层315。基底305可以是，例 如n型硅片(3-8 Q-cm)或氧化的(30 - 50 nm Si02) p型硅(5- 10 mQ - cm)。导 电层310可包括Ti和Ni，其沉积于基底305上，既导电又导热。导电层310的厚度可以 被优化，使之i)粘附到随后沉积的贵重金属膜，例如Ag或Au膜等等；ii)为导电薄 膜，实际应用中对感应面施加电偏压；iii)为导热层，降低感应面的温度。导电层310 的厚度一般可以控制在IOOA- 1,000 A的范围内。
铝层315沉积于导电层310上。铝层315可具有99.999%的纯度，厚度在l.O - 10.0 Htn范围内。基底305、导电层310和氧化铝层315在充N2的反应炉中400。C-500°(:退火2-5小时，使铝膜重结晶。随后进行氧化，在氧化铝层315上形成多孔结构，如图11A和 IIB所示。氧化铝层315上形成的多孔结构包括许多由内壁314环绕的孔隙312,其沿水 平线A- A的剖视图如图11C所示。在图12中进行湿法氧化腐蚀，以去除顶部的多孔 八1203层和阻挡层。进行第二次氧化消耗掉所有的金属铝，使阻挡层和顶部的多孔的 八1203层正好位于导电金属层之上。
在图13中，进行氧化刻蚀去除孔隙底部的阻挡层并扩孔。湿法腐蚀使孔隙312向下 延伸至导电层。所形成的多孔氧化层的厚度可以通过控制铝物理汽相沉积(PVD)、 氧化和随后的湿法腐蚀过程的工艺参数来控制。自组装的多孔结构自然地形成一六边 形阵列。孔径(d)和孔隙间的距离(D)取决于所施加的氧化电压(V)、电流密度(i)和 电解液的性质，以及后来的湿法腐蚀扩孔过程。
参见图14A，贵重金属例如Ag被沉积在多孔层315上以填充孔隙312和形成一个层 320。层320可以用PVD或电镀方式形成。在图14B中， 一层贵重金属320被去除，而保 留了孔隙312中的贵重金属320-N。再次进行湿法金属腐蚀或CMP以进一步控制填充在 孔隙中的贵重金属320-N的高度。在图15中，氧化铝315和多孔铝层315底部残余的铝 膜315-AL被去除，形成一纳米结构表面300，其含有一纳米柱320-N阵列。电层310。纳米柱320-N可具有基 本上相同的或相近的宽度。相邻的纳米柱320-N被间隙隔开，这些间隙与导电层310的 距离基本上保持不变。
上述制造工艺中使用的光刻罩的几何形状与传感芯片的尺寸要求及金属衬垫的区 域相匹配，金属衬垫位于芯片的角落上。为了野外应用，化学品检测传感芯片采用不 同的半导体封装技术进行封装，例如，引线键合、倒装法、系统级芯片(SOC)，等 等，这些将在另一个专利申请中进一步描述。
在一些实施例中，纳米结构可以通过不同的工艺制作，如图16A—16F所示。 一双 层结构362包括一导电层335和一基底330。导电层335可以由钛(Ti)或镍(Ni)制 成，可以是既导电又导热的。基底330可以是一n型硅片(3-8 Q-cm)或氧化的(30-50 nm Si02) p型硅片(5-10mQ-cm)。导电金属层335的厚度可控制在范围内。粘附层 (例如由Ag制成)可以是沉积于金属层335上。导电层335的厚度可加以优化，从而对 痕量化学物质检测感应面施加电偏压，进一步的，为增强痕量化学物质检测的敏感性 而降低感应面的温度。
在图16B中，贵重金属层340沉积在导电层335的顶部。贵重金属可以是一银层， 例如厚度为10-200 nm的Ag。在图16C中，第二金属层345沉积在贵重金属层340的顶 部。第二金属345可包括纯度为99.999%的铝，厚度在1.0-10.0 (xm范围内。铝层345随 后在充N2反应炉中400。C - 500°C退火2-5小时，使铝膜重结晶。
在图16D中，通过氧化工艺制作多孔氧化铝345'形式的多孔结构。图16E为其顶 视图，该多孔结构自然地形成自组装的六边形纳米孔隙阵列，它包括许多的由六边形 孔壁349围绕的孔隙348。相邻孔隙348的中心距离是D。通过一湿法化学处理去除顶部 的阳极氧化层和阻挡层后，进行第二次氧化工艺消耗掉所有的金属铝，以便阻挡层和 顶部的多孔八1203层345'恰好位于贵重金属层340上。然后进行湿法腐蚀拓宽孔隙 348，并去除孔隙348底部的阻挡层。进行湿法腐蚀时，如图16F所示，孔隙348被拓 宽，围绕孔隙的内壁349变薄。可以控制腐蚀工艺以形成大量的被内壁349围绕的纳米 孔348。还可以腐蚀至孔隙348之间彼此相接触，制作出一个准三角形纳米柱349，的六 边形阵列。在图16G中，贵重金属层340被腐蚀掉，孔隙348向下延伸到导电的钛层335。在图 16H中，进行湿法氧化腐蚀去除氧化铝，继之以湿法金属腐蚀去除残余在孔隙348底部 的铝。氧化铝315和多孔铝层315底部残余的铝膜315被去除，形成一个具有可控高度、 直径和明确的柱间距离的纳米柱阵列。该阵列可具有准三角形的周期性的空穴。
纳米柱基本上是直的，垂直于基底330和导电层335。纳米柱320-N可具有基本上 相同的或相近的宽度。相邻的纳米柱被间隙隔开，这些间隙与导电层335的距离基本上 保持不变。
在一些实施例中，可以通过将含有纳米颗粒的胶体悬浮溶液涂敷于探测器105的表 面而制作出纳米级表面结构。所述纳米颗粒可以由金属材料(例如Au、 Ag等)、氧化 物材料(例如二氧化钛、二氧化硅、氧化锌等)或聚合物材料制成。氧化物或聚合物 颗粒可以用金属离子涂布或用导电材料覆盖。胶体悬浮溶液可以包括单一的纳米颗粒 或纳米颗粒团。该溶液涂抹于探测器表面后形成纳米级表面结构。该溶液可挥发，留 下纳米颗粒将目标分子吸附到探测器表面。
在一些实施例中，使用如上所述的光散射探头100获得病人体液的拉曼光谱，通过 分析该拉曼光谱可以检测到与疾病相关的化学物质，以用于进一步鉴定疾病。参见图 17，从一个来自口腔癌病人的唾液样本获得的拉曼光谱显示了两个特征的光谱峰，分 别在560 cm"(在540 cm" — 570 cm"区域内)和1100cm"(在1085 cm" — 1105 cm"区 域内)附近，而未患口腔癌的健康个体没有这两个光谱峰。560 cm"和1100 cm"处的 特征光谱峰与C-S, S-S和0-P-0 (P02)键引起的分子振动相关，例如含有半胱氨酸、 ATP、 ADP及其他磷酸酯的生物样品。光谱信号的识别可包括下列步骤首先在具有 各个光谱信号的拉曼频移单位为cm—1 (波数)的拉曼峰中选择一光谱峰；确定本底散 射强度；计算峰的强度、相对强度或积分面积。用峰强度和本底计算出信噪比。如果 信噪比高于一预定阈值(例如3或更高)，拉曼峰的光谱信号就被识别。检测与疾病和 药物相关的化学物质使用的光谱信号的识别可以采用统计分析和几种算法(例如 Dendrograph和主成分分析)。如果560 cm"和1100 cm"附近的两个光谱信号都被识别 出，那么可认定为检测到与口腔癌有关的化学物质，病人可能患有口腔癌或口腔癌早 期。医生和病人应进行进一步检测，以诊断是否患有口腔癌或口腔癌早期。本发明公开的系统和方法还可以用来测定葡萄糖水平，以用于评估糖尿病状况。 1115 cm"到1135 cm"区域内的特征光谱峰，例如1124 cm"，与葡萄糖的分子振动相 关，从糖尿病病人的唾液样品获得的拉曼光谱，可以测定葡萄糖水平，以作为诊断糖 尿病的关键依据。该拉曼峰的强度、相对强度或积分面积可用于评估病人体液的葡萄 糖浓度，从而确定糖尿病级别。同样地，参见图18-20，与乳癌相关的化学物质也会在 唾液的拉曼光谱的约560 cm—i和1100 cm—'处显示出光谱信号(图18)。与肺癌和卵巢 癌相关的化学物质可能在血清样品的拉曼光谱的大约745 cm"处具有一光谱信号(图 19B和图20) 。 745 cm"处的特征光谱峰与磷酸酯中的C - S键引起的分子振动相关。 与艾滋病相关的化学物质可能在血清样品的拉曼光谱的865 cm" - 885 cm"区域内，例 如870 cm"处具有一光谱信号(图21)。本发明公开的系统和方法还可以用来进行违 禁药物的检测，例如海洛因、脱氧麻黄碱、古柯碱、咖啡因、吗啡、可待因、安非他 明、麻黄素、罂粟碱、那可汀、MDMA等等。图22显示的是来自一脱氧麻黄碱固体 (一种违禁药物)、 一未用药个体的唾液样品和一脱氧麻黄碱使用者的唾液样品的拉 曼光谱。来自药物使用者唾液样品的拉曼光谱在约1030 cm"和1535 cm"处有一特征 峰，该特征峰表明使用了违禁药物。本发明公开的方法和系统还可以在国际性的运动 比赛(比如奧运会)中用来检测运动员体内的兴奋剂(例如激素)。
同样地，参见图23，与吸烟状态和被动吸烟的状态有关的化学物质也表现出光谱 信号，在吸烟者唾液样品拉曼光谱的约1029 cm—'处显示出的光谱信号不存在于不吸烟 的健康个体中。约1029 cm"处的特征光谱峰与N-甲-2-5-吡咯烷酮(cotinine)的分子振 动模式相关，N-甲-2-5-吡咯垸酮是烟碱的代谢产物。
利用本发明公开的拉曼探头进行非侵入的与疾病相关的化学物质的检测可包括下 列步骤中的一个或多个参见图24，首先从一个病人或违禁药物使用者处获得体液 (步骤2010)。由于本发明公开的拉曼散射探测器具有高灵敏度，体液的量可以相当 小。例如，从病人处获得的体液体积可以从约100pl到lml。体液的例子可包括血液、 唾液、尿、血清、泪、汗和胃液。离心后，体液转入一包含有纳米级表面结构的探测 器(例如一RamanNanoChipTM)(步骤2020)。体液中的分子被吸附到纳米级表面结 构上。用激光束照射体液、纳米级表面结构和被吸附到纳米级表面结构上的分子(步 骤2030)。采集经体液、纳米级表面结构和被吸附分子的散射光(步骤2040)。从散射光获得拉曼光谱(步骤2050)。光谱中的一个或多个光谱信号用于识别与 疾病相关的化学物质，以进一步确定疾病(步骤2060)。可通过本发明方法来检测与 其相关化学物质的的疾病包括肺癌、乳癌、胃癌、食道癌、甲状腺癌、喉癌、肝硬 化、肾衰、溃疡癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、口腔癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺 癌、支气管癌、艾滋病和药瘾。如上所述， 一个或多个光谱信号在拉曼光谱的预定波 长处。与待测疾病相关的化学物质的光谱信号的波长和特征对于待测疾病是特异的。 例如，口腔癌和乳癌唾液样品中的化学物质的光谱信号可能在约560 cm"或1100 cm" 处。肺癌血清样品中的化学物质的光谱信号大约在拉曼光谱的745 cm"处。 一光谱信 号可包括一光谱峰值。当光谱峰值大于某预定阈值时，光谱信号被识别出来。例如， 相对于噪声背景，当光谱峰值的信噪比大约3时就被识别出来。
在一些实施例中，本发明公开的光散射探头和化学检测方法可应用于食品安全领 域，包括筛查食品中的非法添加剂核查有效成分。所述食品例如乳制品，可包括奶、 奶粉(如婴儿配方奶粉)、乳酪、乳酪蛋糕、酸奶、冰淇淋、奶糖、含奶食品和含蛋 白质食品。最近的一起严重食品安全事件是关于在乳制品(例如婴儿配方奶粉、冰淇 淋和饼干等)中非法添加三聚氰胺。本发明公开的方法和系统同样可以用于检测酒产 品例如葡萄酒中甲醇的存在及其含量，以及食品、饮料、酒产品(如红葡萄酒和葡萄 酒)中的亚硝酸盐、甜蜜素(环己基氨基磺酸钠)和其他食品添加剂。
如上所述，参见图l、 8和9,奶样品溶液是分别添加了l ppm、 2ppm、 5 ppm和50 ppm的三聚氰胺的奶液。将这些奶样品溶液分别加到探测器(图1中的105)上，使用 上述的光散射探头方法获得拉曼光谱。食品样品溶液的体积一般为lOOpl- 1 ml。
奶产品中不同浓度的非法和有害化学物质(三聚氰胺)能在拉曼光谱检测到相关 光谱信号。图25A显示的是分别添加了浓度为0 ppm (不含三聚氰胺)、1 ppm、 2 ppm、和5 ppm的三聚氰胺的奶样品溶液的拉曼光谱。图25A和25B所示的拉曼光谱在 700 cm-l附近具有拉曼峰，分别位于约678 cm"(峰A )， 698 cm"(峰B)和712 cm" (峰C)处。此外，可以看出，这三个拉曼峰中678 cm"附近峰A的相对强度增大表示 三聚氰胺的浓度增大。相比之下，712 cm"附近的峰C相对强度减小表示三聚氰胺浓度 增大。通过比较三聚氰胺浓度为5 ppm (图25A)和50ppm (图25B)的拉曼光谱可以 清楚地看这两个趋势。在另一个例子中，将乙腈溶剂添加到样品奶溶液中作为拉曼散射测量的内标参 考。研究发现，用乙腈作溶剂不影响或微弱影响测试溶液的拉曼散射强度。参见图 26，使用上述系统和方法从一添加了乙腈的三聚氰胺浓度为5 ppm的奶溶液获得拉曼 光谱，光谱信号位于700cm"附近(峰A、 B和C)。
在另一个例子中，拉曼光谱检测到在水溶液中浓度分别为l ppb和100ppb的非法和 有害化学物质(三聚氰胺)的光谱信号(图27)。
在一些实施例中，参见图1B、图16F、 16E和16H，在探测器105的纳米表面的纳 米柱108 (或孔隙)上涂敷一金属薄膜。该金属薄膜与电极电连接。该金属薄膜可以由 一贵重金属例如金形成。将探测器浸入一样品溶液中，这样样品溶液就敷到探测器表 面上。在电极和金属薄膜上施加电偏压。电偏压可控制在-3.0 +3.(^的范围内，这 可以增强纳米表面对样品分子(例如三聚氰胺分子)的吸附，增强局部电磁性，及增 强样品分子和纳米表面结构之间的电荷转移，从而使吸附到纳米表面的样品分子的拉 曼散射强度增强。入射的激光束投射到探测器上，对样品溶液施加电偏压的同时检测 散射光。在撤消电偏压后可进行拉曼光散射测量。
在一些实施例中，应用离子交换柱从样品中分离干扰物。样品流经柱子，干扰物 被截留而分析物流出来。这样的柱子，例如C18柱，同样可以用于根据不同的停留时 间(retention time)分离化学性能相仿的化合物。最终的纯化样品可以使得检测极限增 大2-6个数量级。
在一些实施例中，食品中化学物质的检测或疾病诊断可以使用一个集成装置进 行，该装置可以进行痕量化学物质、生物材料等的化学分离和光散射检测。该集成装 置的细节在共同转让的美国US 11/761,453号专利申请中公开了，该申请名为"集成化 学分离光散射装置"，申请日为2007年6月12日，在此通过引用并入其公开内容。
在一些实施例中，公开的光散射探头和化学的检测方法不但可用于检测食品中的 非法或有害成分，还可以用于检测有效的或中性的成分。如图28所示，自上而下是淀 粉、蔗糖、奶粉A (第一奶粉品牌)、添加了蔗糖的奶粉B (第二奶粉品牌)、奶粉C (第三奶粉品牌)的拉曼光谱。正常奶粉中不应含有淀粉和蔗糖。由于淀粉和蔗糖白 色粉末，如果把它们混在奶粉中用普通的试验方法不容易检测到。该拉曼光谱在约 473 cm"处有一非常强的峰(图28最上部)，证明奶粉中含有淀粉。该特征拉曼峰可用于检测奶粉中是否掺杂了淀粉。该检测方法适用于检测未经批准的含淀粉物质的搀 杂，所述含淀粉物质例如面粉、米粉、大豆粉、马铃薯粉、甘薯粉等等。
该公开系统和方法还可以用来筛查奶粉中蔗糖的存在。图28中从上向下的第二个 拉曼光谱显示出几条强拉曼峰(大约在850 cm"， 940 cm", 1020 cm"， 1130 cm"等 处)。这些拉曼峰的集合特征在混有蔗糖的奶粉B的光谱(图28中从上向下第四个) 中很明显(既然奶粉B的包装标签上涉及到混合有蔗糖，这就是合法的)，但不存在 于未添加蔗糖的奶粉A的光谱(图28中从上向下第三个)中。另一方面，蔗糖相关的 拉曼峰的集合特征在奶粉C的光谱(图28最下面)中很明显，由于其包装标签未涉及 蔗糖，该奶粉是非法的。请注意，拉曼试验显示奶粉C中既掺杂了淀粉也掺杂了蔗 糖，而在其包装中没有标明。
此外，该公开方法和系统可以应用于测定食品例如乳制品中的蛋白质含量。食品 中蛋白质的高浓度可以通过较高的酰胺I浓度来反映，其拉曼峰在1658 cm"附近。相 对于其他的光谱特征，1658 cm"处的强度可用于食品例如奶粉中蛋白质水平的定量评 估。例如，图28中的三个不同的奶粉样品(图28中较低的三个光谱)具有相似的蛋白 质含量水平。奶粉A光谱中位于1658 cm"的更为显著的峰显示奶粉A的蛋白含量比奶粉 B和奶粉C稍高。
因此，该公开方法和系统是检测奶粉中蛋白含量，及是否存在蔗糖、淀粉和非法 添加剂(例如三聚氰胺)的有效方法。此外，该公开系统简单紧凑，便于携带。因其 快速运转周期(5-10分钟，甚至更短的时间)，物质检测可以很容易在现场进行，从 而可以在很宽的环境范围内对含奶产品，例如鲜奶和奶粉，进行及时有效的鉴定和品 质核实。
使用该公开拉曼探头检测食品中的有害化学物质可包括下列一个或多个步骤参 见图29，首先确定可能出现在食品中的有害的或未经批准的、有效的成分或蛋白质 (酰胺I)的光谱信号(步骤2200)。如上所述，这可以通过将一有害或有效成分的参 比溶液施加到一光散射探测器的纳米表面结构上进行拉曼散射量测来实现。波长和光 谱特性(峰高、峰宽等)可以保存到光谱分析仪(图6中的150)的数据库中。为该光 谱信号的峰高确定一阈值，该阈值相对应于参比溶液中该化学物质的某一预定浓度。在一些实施例中，计算该光谱峰的信噪比。如果该信噪比超出某阈值(例如3)，确认 识别出该化学物质。
在一些实施例中，用于确定光谱信号的探测器含有与用于检测或定量食品中化学 物质的探测器基本相同的纳米结构。换言之，对于用于确定光谱信号的探测器和用于 进行食品野外试验的探测器，它们的纳米柱或纳米孔隙的尺寸和形状，纳米柱和纳米 孔隙的间距，以及纳米柱和纳米孔隙的材料组成是基本相同的。例如，相同的探测器 模型可用于两个目的。该方法可以保证测量光谱和光谱信号之间光谱特性的最佳匹 配。该方法还可以使那些源于不同探测器在结构和材料组成上的差别的噪音最小化。
在一些实施例中，用于确定化合物拉曼光谱信号的纳米表面结构可以通过一包含 目标化合物和纳米颗粒悬浮液的测试溶液制备。初始的探测器表面可以是相对平坦 的。测试溶液被施加到探测器表面。蒸发后， 一层吸附有目标化合物分子的纳米颗粒 沉积到探测器表面上，用于进行确定拉曼信号的拉曼散射测量。除了目标化合物被一 食品样品溶液或一病人体液替代外，食品成分或病人体液中物质的检测遵循相同的程 序。为了提高试验灵敏度和降低噪音，在拉曼信号测试和野外物质检测中优选使用相 同的纳米颗粒和相同的溶剂。换言之，用于确定拉曼光谱信号和野外测量的纳米颗粒 的尺寸分布和材料组成基本相同。
首先从一食品获得食品样品(图29中步骤2210)。鉴于公开的拉曼散射探测器的 高灵敏度，食品样品溶液的量可以相当小。例如，食品样品溶液的量可以在100pl-lml 的范围内。食品样品的例子包括乳制品、糖果、饮料、酒、肉、水产品(例如鱼、虫下 等)、茶叶、新鲜的或罐藏蔬菜、水果、粮食、谷物、玉米片或马铃薯片，等等。食 品样品被制备或溶于一溶液中，然后转入一包含纳米级表面结构的探测器(步骤 2220)。食品样品溶液中的分子被吸附到纳米级表面结构。用激光束照射食品样品溶 液、纳米级表面结构和被吸附到纳米级表面结构上的分子(步骤2230)。采集经食品 样品溶液、纳米级表面结构和被吸附的分子散射的光线(步骤2240)。该试验还可以 釆用含有平均粒径为2-100 nm的贵重金属(例如银Ag、金Au等)纳米颗粒的试验试剂 的混合试验样品。那么，采集经混合样品溶液、有或无纳米级表面结构、及被吸附的 分子散射的光线(步骤2240)。从散射光获得拉曼光谱(步骤2250)。识别光谱中的一个或多个光谱信号，以测 定有害的或非法的添加剂和成分，或者核查有效成分的存在和浓度(步骤2260)。有 害的或非法的添加剂或成分的例子包括普通肥料中的化合物、除莠剂、杀虫剂、杀昆 虫剂、抗生素、激素和防腐剂，例如三聚氰胺、甜蜜素(环己基氨基磺酸钠)、蔗 糖、淀粉、亚硝酸盐、硝酸酯、苏丹红I、 II、 III和IV、孔雀石绿、甲胺磷、乙酰甲胺 磷、DDT、 DDV、马拉硫磷、杀螟硫磷、溴氰菊酯、氯氰菊酯、甲基对硫磷、亚胺硫 磷、硝基呋喃(例如呋喃唑酮)、乐果、、氯四环素、环丙沙星、氨哮素、乙基环丙 沙星，等等。拉曼光谱中相关光谱信号的波长和特征对于被检测的各个化合物及其量 是特异的，如上对图25A-28的描述。 一光谱信号可以包括一光谱峰。当该光谱峰超出 某阈值时，该光谱信号被识别，所述阈值可以通过分析含有该化合物的参比溶液预先 确定，如上所述。例如，该光谱峰相对于噪声背景的信噪比大于3时确定识别出该光谱 信号。
尽管通过优选实施例对本发明进行了描述，应当理解的是，这样的公开并不能解 释作对本发明的限制。对于本领域技术人员来说，上述公开使得各种变换和修改都是 显而易见的。因此，在本发明的实质精神和范围内，所附权利要求书应解释为涵盖了 所有的变换和修改。例如，适用于本发明公开系统和方法的纳米表面结构不应局限于 上述例子。所述纳米表面结构可包括纳米柱、纳米洞(或孔隙)及其他纳米表面结 构，和沉积在探测器表面上的纳米颗粒。
权利要求
1.一种检测被测对象中特定化学物质的方法，其步骤包括1)将来自被测对象的样品输送至一含有一第一纳米级表面结构的一第一探测器，使所述样品与第一纳米级表面结构相接触；2)用一激光束照射所述样品和第一纳米级表面结构；3)所述样品和第一纳米级表面结构散射所述激光束，产生-散射光；4)获得所述散射光的第一光谱；5)使用一光谱分析仪分析所述第一光谱，以检测被测对象中是否含有特定化学物质。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品为 该人体的体液。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述体液包括血液、唾液、尿、血 清、泪、汗、胃液、精液和分泌液。
4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述特定化学物质为与包括但不限 于肺癌、乳癌、胃癌、肝硬化、肾衰、溃疡癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、 口腔癌、食道癌、甲状腺癌、喉癌、白血病、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、 支气管癌、艾滋病、糖尿病相关的化学物质；或与使用违禁药物或吸烟有关 的化学物质。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述违禁药物为麻醉药物，包括但 不限于海洛因、脱氧麻黄碱、古柯碱、咖啡因、吗啡、可待因、安非他明、 麻黄素、罂粟碱、那可汀和MDMA。
6. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述体液的体积为100pl—lml。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一纳米级表面结构包含一导 电材料。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述导电材料包含一贵重金属。
9. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中对所述纳米级表 面结构中的导电材料加电压，以增强所述导电材料与所述纳米级表面结构中 的导电物质的分子之间的电荷转移。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一探测器进一步包含一基底， 其中所述纳米级表面结构包括所述基底上的多个柱体或所述基底中的多个 孔隙。
11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第一探测器进一步包含一位于所述基底上的导电层，其中所述多个柱体形成于所述导电层上。
12. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第一探测器进一步包含一位 于所述基底上的导电层，其中所述多个孔隙至少部分形成于所述导电层中。
13. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，相邻所述柱体或相邻所述孔隙之 间的距离为10nm—1000nm。
14. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过所述第一纳米级表面结构的一 个表面吸附所述样品中的分子，其中通过被吸附在所述第一纳米级表面结构 的表面上的分子散射所述激光束。
15. 如权利要求1和7-14中任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述第一 光谱为第一拉曼光谱；所述光谱分析仪为拉曼光谱分析仪；分析所述第一拉 曼光谱中预定波长附近的光谱信号。
16. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述步骤5)通过所述拉曼光谱 分析仪识别所述第一拉曼光谱中预定波长附近的至少一个光谱峰。
17. 如权利要求16所述的方法，其特征在于，确定所述光谱峰的信噪比是否大 于一预定阈值；如果大于预定阈值，则给出警告信号。
18. 如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述信噪比的预定阈值大于或等 于3。
19. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的唾液，分析所述第一拉曼光谱中560 cm'1或1100 cm"附近的光 谱信号，以检测与口腔癌有关的化学物质。
20. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的唾液，分析所述第一拉曼光谱中560 cm'1或1100 cm"附近的光 谱信号，以检测与乳癌有关的化学物质。
21. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的血清，分析所述第一拉曼光谱中745cm"附近的光谱信号，以检测与肺癌有关的化学物质。
22. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的唾液，分析所述第一拉曼光谱中870cm"附近的光谱信号，以检 测与艾滋病有关的化学物质。
23. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的唾液，至少分析所述第一拉曼光谱中1030 cm—1和1535 cm—1中的 一个波数附近的光谱信号，以检测与使用违禁药物有关的化学物质。
24. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的唾液，分析所述第一拉曼光谱中1029 cm"附近的光谱信号，以 检测与吸烟有关的化学物质。
25. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为人体，所述样品 为该人体的唾液，分析所述第一拉曼光谱中1124 cm"附近的光谱信号，以 检测与糖尿病有关的化学物质。
26. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，使用一种算法分析所述第一拉曼 光谱，所述算法包括Dendrographic算法或主成分分析算法。
27. 如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述被测对象为食品；所述样品 为食品样品溶液；确定一化学物质在拉曼光谱中的光谱信号；检测所述食品 中是否存在所述化学物质。
28. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，在所述第一探测器的一表面上引 入纳米颗粒，其中所述第一纳米级表面结构包括所述第一探测器表面上的所 述纳米颗粒。
29. 如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述样品溶液中悬浮所述纳米颗 粒，将所述样品溶液加到所述第一探测器的表面上。
30. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，使含有所述化学物质的一参比样 品溶液与一第二探测器的第二纳米级表面结构相接触；由所述参比溶液和所 述第二纳米级表面结构获得第二拉曼光谱，确定拉曼光谱中所述化学物质的光谱信号。
31. 如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述第一探测器和第二探测器具 有基本上相同的纳米级表面结构。
32. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，如果检测出所述化学物质存在于 所述食品中，则使用光谱信号测定所述化学物质的浓度。
33. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述食品包括但不限于乳制品、 糖果、饮料、酒、肉、海鲜、茶叶、新鲜的或罐藏的蔬菜、水果、粮食、谷 物、玉米片、马铃薯片或含蛋白的食品。
34. 如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述乳制品包括但不限于奶、奶 粉、乳酪、乳酪蛋糕、酸奶、冰淇淋或奶糖。
35. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述化学物质包括但不限于三聚 氰胺、甜蜜素、环己基氨基磺酸钠、蔗糖、淀粉、亚硝酸盐、硝酸酯、苏丹 红I、 II、 III和IV、孔雀绿、甲胺磷、乙酰甲胺磷、DDT、 DDV、马拉硫磷、 杀螟硫磷、溴氰菊酯、氯氰菊酯、甲基对硫磷、亚胺硫磷、乐果、硝基呋喃、 呋喃唑酮、氯霉素、氯四环素、环丙沙星、氨哮素或乙基环丙沙星。
36. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述食品为乳制品，所述化学物 质包括三聚氰胺，分析所述第一拉曼光谱信号中678 cm"、 698 cm"或712 cm"附近，或者1648 cm"附近的光谱信号。
37. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述化学物质为蛋白质，分析所 述第一拉曼光谱信号中1658cm"附近的光谱信号。
38. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述化学物质为淀粉，分析所述 第一拉曼光谱信号中473 cm—1附近的光谱信号。
39. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，该方法进一步包括将第一组纳米颗粒引入到所述第一探测器的一表面上，其中所述第一纳 米级表面结构包括所述第一探测器表面上的所述第一组纳米颗粒；将第二组纳米颗粒引入到所述第二探测器的一表面上，其中所述第二纳 米级表面结构包括所述第二探测器表面上的所述第二组纳米颗粒。
40. 如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述第一组纳米颗粒和第二组纳 米颗粒具有基本上相同的粒径分布和材料。
41. 如权利要求39所述的方法，其特征在于，在所述食品样品溶液中悬浮所述 第一组纳米颗粒。
42. —种检测被测对象中特定化学物质的系统，包括一激光器，至少一光散射探头， 一光谱仪和一光谱分析仪，所述光散射探头包括一探头和一探测器，所 述探头通过光纤分别与激光器和光谱仪相连，所述探测器具有纳米级表面结 构。
43. 如权利要求42所述的系统，其特征在于，所述光谱仪和光谱分析仪分别为 拉曼光谱仪和拉曼光谱分析仪。
44. 如权利要求42或43所述的系统，其特征在于，所述纳米级表面结构包含一 导电材料，所述导电材料包含一贵重金属。
45. 如权利要求42或43所述的系统，其特征在于，所述探测器进一步包含一基 底，其中纳米级表面结构包括基底上的多个柱体或基底中的多个孔隙。
46. 如权利要求45所述的系统，其特征在于，相邻所述柱体或相邻所述孔隙之 间的距离为10nm—1000nm。
47. 如权利要求45所述的系统，其特征在于，所述探测器进一步包括一位于所 述基底上的导电层，其中所述多个柱体形成于所述导电层上。
48. 如权利要求45所述的系统，其特征在于，所述探测器进一步包括一位于所 述基底上的导电层，其中所述多个孔隙至少部分形成于所述导电层中。
49. 如权利要求42所述的系统，其特征在于，所述探头包括位于所述激光器输 入光路上的带通滤波器、透镜组，和位于所述探测器散射输出光路上的反射 镜组、带通滤波器、透镜。
全文摘要
本发明属于痕量化学物质检测领域，涉及检测被测对象中是否含有特定化学物质的方法及系统。本发明将被测对象的样品输送至一含有纳米级表面结构的探测器，使样品与纳米级表面结构相接触；用一激光束照射样品和纳米级表面结构；样品和纳米级表面结构散射所述激光束，产生一散射光；获得散射光的光谱；使用一光谱分析仪分析光谱信号，以检测被测对象中是否含有特定化学物质。本发明提供了简单和非侵入的检测方法，本发明的系统便于携带和易于操作。可用于反恐、邢侦、医学诊断、疾病预防、工业过程监测、环境清理和监测、检测假冒商品、产品鉴定、酒中甲醇和乙醇含量的检测、食品和药物质量控制等领域。
文档编号G01N21/65GK101629906SQ200810171858
公开日2010年1月20日 申请日期2008年11月14日 优先权日2008年7月20日
发明者刘春伟, 泓 汪, 浔 郭 申请人:欧普图垂斯科技有限公司