探测粒子的探测装置的制作方法

专利名称：探测粒子的探测装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用以探测粒子的探测装置、一种用以探测粒子的探测方法和用以 探测粒子的计算机程序。本发明还涉及用以制造探测粒子的探测装置的方法。
背景技术：
作为探测粒子的探测装置的生物传感器我们已经已知了。生物传感器通过利用例 如所谓的夹心化验而探测粒子。磁珠被涂有特殊抗体，该特殊抗体附着到存在于流体例如 血液或唾液中的目标分子上。当自由存在于流体内的磁珠已经与可用的目标分子起作用 时，磁珠被吸引到已经涂有另一抗体的探测表面上，该另一抗体能够结合到目标分子上。用 以磁珠和附着的目标分子一起吸引到探测表面上的吸引力是由磁性装置产生的磁力。在足 够长的反应时间之后，磁场被转变，以使没有结合到探测表面上的磁珠从探测表面上离开， 这样，只有与目标分子特定结合的磁珠保持附着在探测表面上，目标分子被结合到对应抗 体上。探测表面上的磁珠可以被磁学或光学探测到。此生物传感器具有磁珠在探测表面的某些位置上聚集的缺点，这是由磁性装置产 生的磁场的不均勻性确定的。因此，在由于磁场的不均勻而使磁珠聚集的位置，与探测表面 上的其他位置相比，磁珠被结合到探测表面上的可能性降低了。这降低了探测装置在这些 位置上的灵敏度，因此降低了探测装置的整体灵敏度。

发明内容
本发明的一个目是提供一种用以探测粒子的探测装置、探测方法和计算机程序， 其中探测粒子的灵敏度被提高了。本发明的另一目的是提供一种制造探测粒子的探测装置 的相应方法。在本发明的第一方面中，提出了一种用以探测粒子的探测装置，其中，探测装置包 括探测表面，探测表面用以探测该探测表面上的粒子，且其中，探测表面包括用以限制粒子 运动的突出部。本发明是基于磁性粒子在探测表面上的不均勻分布是由粒子沿探测表面的运动 而产生的思想。因为沿探测表面移动粒子的力通常不均勻，所以沿探测表面的运动造成粒 子在探测表面上的不均勻分布。在现有技术中，由于粒子在探测表面上的不均勻分布，与其 他位置上相比，在探测表面上粒子聚集的位置处的探测的灵敏度被降低了。因此降低了探 测装置的整体灵敏度。粒子的这种不均勻分布的影响可以通过在探测表面上设置突出部得 以减小，突出部限制粒子的运动。因此，必须在探测表面上探测到的粒子不能沿探测表面自 由移动并不能在某些位置上聚集，这是由使粒子运动的不均勻力确定的。因而，通过设置用 以限制粒子运动的突出部，粒子在探测表面上的分布可以更均勻，因此提高了用以探测粒 子的探测装置的灵敏度。突出部优选被适于限制粒子沿探测表面的横向运动。因为在现有技术中粒子的不 均勻分布被认为主要由粒子沿探测表面的横向运动引起，所以突出部的限制粒子横向运动的适应性将进一步提高粒子在探测表面上分布的均勻度。探测装置优选是生物传感器，且粒子优选磁性粒子。进一步优选地，突出部将探测表面分为被突出部围绕的区域，以便如果粒子在探 测表面上横向运动，位于探测表面上的粒子中的一部分被保持于各自的区域内。因为粒子 不能沿平行于探测表面的任一方向内自由运动，且因为对粒子的不均勻分布的主要原因被 认为是沿探测表面和平行于探测表面的运动，所以被围绕的区域进一步提高了粒子在探测 表面上分布的均勻度，并因此提高了探测装置的灵敏度。进一步优选地，探测表面包括用以结合粒子的结合位置。这进一步减少了粒子的 运动，并因此进一步提高了粒子在探测表面上分布的均勻度。另外，因为结合位置在探测表 面上结合粒子，所以它们被保持于探测表面上用以探测这些粒子，这进一步提高了探测装 置的灵敏度。在优选实施例中，探测表面包括具有不同结合特性的不同类型的结合位置。这允 许用不同的附着元件区分不同的粒子或相同的粒子，附着元件用以将粒子附着在目标分子 上，其中，结合位置的结合特性对粒子的附着元件已经被附着于其上的目标元件来说可以 是特定的。探测装置优选包括磁性装置，其中粒子是磁性粒子，且其中磁性装置被适于产生 磁场，迫使粒子到探测表面上。因为粒子被磁场迫使到探测表面上，所以探测表面上存在了 更多的粒子，这样，探测装置的灵敏度被进一步提高了。在优选实施例中，探测装置包括用以在探测表面上横向移动粒子的磁性单元。如 此，运动被突出部所限制，但在突出部之间粒子沿探测表面横向运动，因此提高了在结合位 置上结合粒子的可能性，其可能存在于突出部之间，且可以将粒子保持于结合位置上，这 样，探测装置的灵敏度被进一步提高了。用以在探测表面上横向移动粒子的磁性单元和用以产生迫使粒子到探测表面上 的磁场的磁性单元可以是同一磁性单元，或者，用以在探测表面上横向移动粒子的磁性单 元和用以产生迫使粒子到探测表面上的磁场的磁性单元可以是独立的磁性单元。进一步优选地，探测装置包括磁性单元，用以产生磁场迫使没有结合到探测表面 上的粒子离开探测表面。因为没有结合到探测表面上的粒子被迫从探测表面上离开，所以 只探测到了结合到探测表面上的粒子，也就是只探测到了相对于探测表面来说具有某些附 着特性的粒子。这允许探测某一类型的粒子，也就是可在结合位置上结合到探测表面上的 粒子。迫使粒子离开探测表面可以被认为是清洗步骤。进一步优选地，探测装置包括用以供应粒子的粒子供应单元，其中，粒子供应单元 适于供应包括附着元件的粒子，附着元件用以将粒子附着到目标元件上，其中，探测表面包 括结合粒子的结合位置，且其中，结合位置适于使粒子的颗粒可以结合到结合位置上，如果 粒子被附着到目标元件上。特别地，目标元件可结合到结合位置上，并且因为目标元件通过 附着元件附着到粒子上，所以粒子可通过目标元件结合到结合位置上。这允许探测目标元 件，例如以通过探测粒子确定流体中目标元件的浓度。在优选实施例中，探测装置包括探测腔，包括目标元件的流体和由粒子供应单元 供应的粒子可被引入到其中，以允许粒子的附着元件附着到流体的目标元件上，其中，探测 装置适于将包括附着到粒子上的目标元件的流体暴露在包括结合位置的探测表面上。特别
5地，探测腔的内表面是探测表面。这允许探测附着到流体例如血液或唾液内的粒子上的粒 子和元件。进一步优选地，突出部限定区域，在至少一个区域内具有结合位置，此结合位置不 同于位于另一至少一个区域内的具有不同结合特性的结合位置，其中，探测装置包括不同 的粒子供应单元，以供应具有不同类型的附着元件的粒子，其中，不同类型的附着元件对应 于不同类型的结合位置，以使具有附着元件的粒子主要结合到对应的结合位置上。特别地， 不同类型的附着元件可附着到不同的目标元件上，且粒子附着于其上的不同的目标元件可 结合到对应的结合位置上，也就是，包括粒子、目标元件和结合位置的夹心结构被用于将具 有附着元件的粒子主要结合到对应结合位置上。这允许探测不同的目标元件，不同的目标 元件通过不同的附着元件附着到粒子上并在不同类型的结合位置上结合到探测表面上。在优选实施例中，在探测表面上的区域的同一区域内具有粒子供应单元，用以供 应具有一种类型的附着元件的粒子，这种类型的附着元件对应于同一区域内的结合位置。 还优选探测装置包括粒子供应表面，粒子供应单元位于粒子供应表面上，粒子供应表面与 探测表面位置相对，粒子供应单元与对应的结合位置相对布置。粒子供应单元和对应的结 合位置上的这种布置降低了串扰，也就是包括附着元件的粒子结合到不对应此附着元件的 结合位置上的可能性。因此，降低了包括已经附着到某一类型的目标元件上的附着元件的 粒子结合到不对应该附着元件的结合位置上并因此结合到附着于附着元件上的目标元件 上的可能性。进一步优选地，探测装置包括用以探测探测表面上的粒子的粒子探测单元。粒子 优选是磁性粒子，且磁性粒子优选通过粒子探测单元磁学或光学进行探测。应理解，在某一实施例中，探测装置只包括粒子探测单元，且探测装置可以是没有 粒子探测单元的装置，也就是，探测装置可以是用以探测粒子的包括探测表面的装置，探测 表面用以探测该探测表面上的粒子，其中，探测表面包括限制粒子运动的突出部，且其中， 粒子探测单元可以是不属于探测装置的单独的部件。例如，包括具有突出部的探测表面的 探测装置可以是一次性的，例如，可以是包括探测表面的一次性盒体，盒体可以插入到粒子 探测单元中用以探测探测表面上的粒子。在本发明的另一方面中，提供了一种用以探测粒子的探测方法，其中，探测方法包 括探测探测表面上的粒子的步骤，探测表面包括限制粒子运动的突出部。在本发明的另一方面中，提供了一种用以制造探测粒子的探测装置的方法，该方 法包括一下步骤-提供用以制造探测表面的探测表面材料，探测表面用以探测该探测表面上的粒 子；-用提供的探测表面材料制造探测表面，以使探测表面包括限制粒子运动的突出 部。在本发明的另一方面中，提供了一种探测粒子的计算机程序，其中，计算机程序包 括程序编码装置，用以当计算机程序在控制如权利要求1限定的探测装置的计算机上运行 时，使该探测装置执行如权利要求13限定的探测方法的步骤。应理解，权利要求1的探测装置、权利要求13的探测方法、权利要求14的用以制 造探测装置的方法和权利要求15的计算机程序具有和从属权利要求中限定的类似/或相同的优选实施例。应理解，本发明的优选实施例还可以是从属权利要求和各自独立权利要求的任一组合。


本发明的这些和其他方面在下面关于实施例的描述中是很明显的。附图中图1示意性和示例性示出了用以探测粒子的探测装置的实施例；图2示意性和示例性示出了用以探测粒子的探测装置的实施例的盒体的剖视图；图3示意性和示例性示出了盒体的双侧胶带；图4示意性和示例性示出了盒体的俯视图；图5示意性和示例性示出了盒体的分离元件的俯视图；图6示意性和示例性示出了用以探测粒子的探测装置的盒体的剖视图；图7示意性和示例性示出了包括探测表面的探测腔的一部分的剖视图；图8示意性和示例性示出了包括探测表面的探测腔的一部分的剖视图；图9示意性和示例性示出了图8中示出的探测表面的俯视图；图10示意性和示例性示出了通过包括图8和9中示出的探测表面的探测腔的剖 视图；图11示意性和示例性示出了包括探测表面的探测腔的一部分的剖视图；图12示意性和示例性示出了通过图11中示出的包括探测表面的腔的剖视图；图13示意性和示例性示出了图11和12中示出的探测表面的俯视图；图14示出了示意用以探测粒子的探测方法的实施例的流程图；和图15示出了示意用以制造探测粒子的探测装置的方法的流程图。
具体实施例方式图1示意性和示例性地示出了用以探测粒子25的探测装置1。探测装置1包括探 测表面30，用以探测在该探测表面30上的粒子。探测装置1还包括探测腔14，其中，粒子 25存在于其中的流体3可以被引入探测腔14。流体3优选是血液或唾液，且在本实施例中 粒子25是磁性粒子。在本实施例中，探测腔14由双面胶带5形成，也就是，双面胶带5在两个相对侧 (基础元件16和覆盖元件15)具有粘性特性。其中，双面胶带5位于覆盖元件15和基础元 件16之间。双面胶带5包括探测腔14形成于其中的间隙。基础元件16、覆盖元件15和面 向基础元件16和覆盖元件15的两侧带有粘性的双面胶带5形成包括探测表面30的盒体。盒体是探测装置的一部分，其在图2中被示意性和示例性示出了。盒体包括用以 过滤流体3的过滤器元件2和粘性双面胶带5，在其中形成有毛细管结构以产生毛细管力。 通过利用双面胶带的粘性特性，双面胶带5被附着于过滤器元件2上。盒体还包括过滤器元件所处的过滤位置6和探测腔14所处的探测位置7，其中，双 面胶带5被形成为使过滤后的流体3被从过滤位置6引导至探测位置7。双面胶带5包括连接过滤位置6和探测位置7的连接通道8，其中，双面胶带5还 包括位于过滤位置6处的导引通道9，其中，导引通道9从连接通道8的一端10延伸。在本实施例中，导引通道9从连接通道8的一端10径向延伸。另外，在本实施例中，导引通道9 具有比连接通道8小的宽度。在本实施例中，连接通道8具有两个宽度，端部10和探测位 置7之间的较小的宽度和探测位置7处用以形成探测腔14的较大的宽度。导引通道9延伸至过滤器元件2外侧的半径。这可以从示出了盒体俯视图的图4 中看到，其在图2中示出了剖视图。在图3中示出了双面胶带5的俯视图。图5示意性和 示例性示出了盒体的分离的部件。图5示出了沿探测位置7的方向传送流体3的传送元件11。传送元件11优选是 位于连接通道8内的与连接通道8的端部10邻近的纤维条。在其他实施例中，传送元件 11，特别是纤维条，可被置于导引通道9的至少一个内或导引通道9的至少一个和连接通道 8两者内。在其他实施例中，它可以由微流体结构组成，特别是微小突出部或凹槽，用以增加 毛细管力并有效地引导流体进入连接流体通道朝向探测腔14。盒体优选还包括旁路预防单元(bypass preventing unit) 12，用以防止流体3迂 回过滤器元件2和直接流入连接通道8。旁路预防单元12是条带，该条带优选由流体不能 通过的材料制成，，并且被置于连接通道8和过滤器元件2之间，以排除流体样品的一部分 迂回过滤器元件2的可能性。在另一实施例中，过滤器元件沿连接通道的方向延伸，因而防 止了连接通道内的直接迂回。基础元件16和覆盖元件15优选是塑料元件，它们被注塑成型并优选对可见光是 透明的。盒体可选择地包括沉积介质17，其被布置于过滤器元件2上，用于在过滤器元件2 上沉积流体3。具有沉积介质17的实施例在图6中示意性和示例性示出了。覆盖元件15包括用以允许气体离开盒体的排气口 31。在本实施例中，过滤器元件2是血分离过滤器，且盒体优选一次性的。血分离过滤 器优选是交叉流动血分离过滤器。包括盒体的探测装置优选用于即时诊断。因而，盒体和探测装置优选被适于探测全血样品中，特别是例如25 μ L指血样品 中，的低浓度生物标记物。探测腔14优选包括免疫化验。过滤器元件2优选被适于从全血中提取血浆，以确保免疫化验的最佳机能。另外， 盒体优选被适合，以便只有毛细管力是使流体传输的驱动力，以保持盒体简单、耐用并且便 宜。另外，优选包含纤维条的双面胶带中的毛细管结构优选足够细，以产生推动全血样品的 血浆部分通过过滤器元件的足够驱动力。过滤器元件优选适合作为交叉流动过滤器，其中， 交叉流动过滤器足够大以进行过滤而不堵塞并产生适度压降。被安装的且优选在下面的毛 细管结构优选具有足够小的体积，以借助于狭窄通道产生必需的毛细管力。过滤器元件2优选是非对称薄膜过滤器，例如颇尔(Pall)过滤器。过滤器元件优 选是这样的交叉流动过滤器，其在流体被放置的一侧具有约100 μ m的较大孔径，在过滤器 元件的相反侧具有约ι μ m的较小孔径，因此，血细胞通过尺寸排除被阻挡。参考图1，探测装置包括粒子探测单元20…23，用以探测探测表面30上或附近的 粒子25。粒子探测单元包括光源20例如激光装置或发光二极管(LED)，用以产生照射探测 表面30的光束29。粒子探测单元还包括探测从探测表面反射的光的探测器23。在本实施 例中，粒子探测单元还包括布置于光束29上的光学元件21和22，用以分别产生平行光或聚 焦光束29。光学元件21、22优选是透镜。图1中示出的粒子探测单元适于利用所谓的FTIR(受抑全内反射)方法探测探测
8表面30的变化。光束在具有较高折射率的介质例如基础元件16和具有较低折射率的介质 例如流体之间的界面上反射。存在某一入射临界角，超过该临界角称为全内反射(TIR)情 形。本探测结构(关于折射率和入射角)是使入射光束产生全内反射。虽然在这种情形下 光全部被反射，但在具有较低折射率的介质的薄层中仍有光的渗透。这就是所谓的瞬逝光， 其强度在具有光波长的数量级的透深的低发射率介质中指数衰减。因此，实际上，透深优选 小于0. 5微米。如果粒子特别是磁性粒子被束缚到探测表面上，那么优选约0. 5微米的这 一非常薄的流体层的光学特性被改变，导致所反射的光束衰减。这是由瞬逝光(FTIR)的吸 收和散射造成的。因此，探测器23的信号改变。探测器23的信号的这一改变例如通过标 定测量可与探测表面上的粒子量相关。因此，通过探测探测器23的信号的变化，可以确定 探测表面上的粒子数量。探测腔14的探测表面30包括在图7中示意性和示例性示出的突出部40。图7示意性和示例性示出了探测腔14的探测表面30。探测表面30包括将探测表 面30分为区域41的突出部40。突出部40限制粒子25沿探测表面30的运动，也就是说， 它们限制粒子25的横向运动。突出部40将探测表面30分为被突出部40围绕的区域41， 以使位于探测表面30上的粒子25基本上被保持于各自的区域内，如果粒子在探测表面30 上横向运动的话。围绕区域41的突出部40优选形成矩形区域。突出部40减少了粒子25 在探测表面30上的某些位置上集中的可能性。探测表面30包括用于结合粒子25的结合位置42。特别地，结合位置42包括适于 结合目标元件28的结合元件26，目标元件28可被附着到包括粒子25的附着元件27上。 例如目标元件28是流体内的目标分子，则结合元件26和附着元件27优选是关于目标分子 的抗体。利用这种夹心结构的化验可以表示为夹心化验。图8示意性和实例性示出了可以存在于探测腔14内的探测表面130的另一实施 例。而且在本实施例中，探测表面130包括突出部40，突出部40将探测表面130划分为被 突出部40围绕的区域41，以便位于探测表面130上的粒子25基本上被保持于各自的区域 41内，如果粒子在探测表面130上横向移动的话。探测表面130包括具有不同结合特性的两个不同类型的结合位置42、43。结合位 置42包括特别结合到目标元件28上的结合元件26，结合位置43包括特别结合到目标元件 128上的结合元件126。在图7中示出的实施例中，探测装置包括用以供应粒子25的粒子供应单元，粒子 25包括用以将各个粒子25附着到目标元件28上的附着元件27。例如，粒子供应单元可以 被置于探测腔14的内表面上，特别地，与探测表面相反的内表面上或探测表面自身上。粒 子供应单元可以包括具有附着元件27的一组粒子25，附着元件27松松地附着在探测腔14 的内表面上的某一位置，以在内表面暴露于流体中时它们可以离开内表面并浸没入包括目 标元件的流体中。在图8中示出的实施例中，探测装置的两个粒子供应单元供应具有两种不同类型 的附着元件27、127的粒子25。附着元件27被适于附着到目标元件28上，而附着元件127 被适于附着到目标元件128上。这允许通过目标元件28在结合位置42处结合粒子25和 通过目标元件128在结合位置43处结合粒子25。因此，通过确定结合位置42处粒子25的 量，可以确定结合到探测表面130上的目标元件28的量，且通过确定结合位置43处粒子25的量，可以确定结合到探测表面130上的目标元件128的量。图9示意性和实例性示出了图8中示出的探测表面130上的俯视图。突出部40 将探测表面130划分为几个矩形区域41，在矩形区域41内具有结合位置43或42。在本实 施例中，结合位置成形为圆形且在同一栏中只具有结合位置42或者只具有结合位置43。图10示意性和实例性示出了在包括探测表面130的实施例中通过探测腔14的剖 视图。在本实施例中，粒子供应单元44、45位于粒子供应表面150上，粒子供应表面150与 探测表面130相对布置，特别地，粒子供应单元44、45是两个不同的粒子供应单元，它们分 别供应包括附着元件127的粒子25和包括附着元件27的粒子25。因此，两种不同类型的 粒子供应单元位于粒子供应表面150上，其中，供应包括附着元件127的粒子25的粒子供 应单元44与对应的结合位置43相对布置，而供应包括接附着元件27的粒子25的粒子供 应单元45与对应的结合位置42相对布置。如果在探测腔14内引入了流体，包括接附着元件27和127的粒子25与流体接触 并浸没入流体中，附着元件27、127附着到流体中对应的目标元件28、128上，并且通过磁性 装置19产生的磁场，包括附着元件27、127的粒子25被迫移动到对应的结合位置42、43。 在图10中用箭头50示意性和实例性表示了包括附着元件的粒子25从粒子供应单元44到 对应的结合位置43的运动。因为粒子供应单元与对应的结合位置相对布置，因为磁场使包 括附着元件的粒子25大体垂直于探测表面130运动，因为被突出部40围绕的每个区域41 优选包括一种类型的结合位置，而且因为突出部40防止包括附着元件27、127的粒子25通 过在探测表面130上横向运动而离开区域41，所以可以降低串扰的可能性，也就是降低了 包括附着元件的粒子25在不对应于各自附着元件的结合位置上被探测到的可能性，也就 是与供应包括附着元件的粒子的各自的粒子供应单元不对应。图11示意性和实例性示出了可以是探测腔14的内表面的探测表面230的另一实 施例。探测表面230也包括将探测表面230划分为矩形区域41的突出部40。在本实施例 中，在探测表面230上具有两种类型的结合位置42、43。结合位置42包括结合元件26而 结合位置43包括结合元件126。在本实施例中，一个单一区域42内只有一种类型的结合 位置42或43，且在探测表面上具有对应的粒子供应单元45或44。粒子供应单元44、45在 图11中被虚线示意性示出了。在图11中示出的左边区域41中，包括附着元件27的粒子 25由粒子供应单元45供应，附着元件27已经附着到目标元件28上，且目标元件28、附着 元件27和粒子25的组合通过结合元件26结合到探测表面230上。在图11的中间区域和 右边区域内，包括接附着元件的粒子仍在粒子供应单元内，并可以由粒子供应单元供应。图12示意性和实例性示出了腔14的剖视图，腔14包括具有限定区域41的突出 部40的探测表面230，其中在每个区域41内只有一种类型的结合位置42或43，和对应的 粒子供应单元44或45。图13示意性和实例性示出了包括限定区域41的突出部40的探测 表面230的俯视图，其中，在每个区域41内只有一种类型的结合位置42或43和对应的粒 子供应单元44或45。如果在本实施例中，包括目标元件28、128的流体被引入腔14，由粒子供应单元 44,45供应的包括附着元件27、127的粒子25浸没入流体中并附着到对应的目标元件28、 128上。另外，目标元件28、128结合到对应的结合元件26、126上，因而结合包括附着元件 27、127的粒子25，附着元件27、127已经附着到对应的目标元件28、128上，目标元件28、
10128已经被结合到探测表面230的对应结合元件26、126上。探测表面上的粒子25可以通 过探测装置20…23探测到。尽管磁性单元19的磁场适合于使粒子在探测表面230上只是 横向移动，但由于围绕各个区域41的突出部40的存在它们不能离开区域41，并且因而它们 只能够被结合到位于相同区域41内的对应结合位置上。这降低了串扰的可能性，也就是包 括附着元件的粒子结合到不对应该附着元件的结合位置上的可能性，也就是，与供应包括 各自附着元件的粒子的粒子供应单元不对应。磁性装置优选适于在附着和结合阶段过程中使没有位于探测表面上的粒子被迫 大体垂直于探测表面运动到探测表面上，并使位于探测表面上但没有结合到探测表面上的 粒子在探测表面上横向运动。在附着和结合阶段之后的清洗阶段，磁性单元产生磁场，推动 没有结合到探测表面上的粒子离开探测表面，以便在优选跟随清洗阶段之后的探测阶段， 仅有结合到探测表面的结合位置上的粒子被在探测表面上探测到。下面，参照图14中流程图实例性描述探测粒子的探测方法的实施例。在步骤101中，流体被引入腔14内，且粒子供应单元供应浸没在流体中的包括附 着元件的粒子。附着元件附着到目标元件上，且在步骤102中，磁性单元19迫使粒子25运 动到探测表面上。另外，磁性单元沿探测表面在各个粒子所处的各自区域内移动粒子。包 括已经附着到目标元件上的附着元件的粒子通过对应结合位置上的结合元件被结合。在步骤103中，没有结合到探测表面上的粒子被磁性单元的磁场逼迫离开探测表 面。在步骤104中，粒子探测单元探测结合到探测表面上的粒子。探测到的探测表面 上粒子的量可以与被结合元件和附着元件夹着的目标元件的量直接相关。因此，通过确定 探测表面上的粒子特别是磁性粒子的量，可以确定探测表面上并因此确定流体中目标元件的量。下面，参照图15中流程图实例性描述用以制造探测粒子的探测装置的方法的实 施例。在步骤201中，提供用以制造探测表面的探测表面材料，探测表面用以探测该探 测表面上的粒子。在步骤202中，用所提供的探测表面材料形成探测表面，以使探测表面包 括限制必须被探测的粒子运动的突出部。在步骤203中，提供用以探测探测表面上存在的 粒子的粒子探测单元。在某一实施例中，探测装置是基于探测表面上的超顺磁性标签的磁性探测的生物 传感器，其也可以被称为珠子且优选是粒子，除磁性探测外，磁性粒子也可以例如通过利用 FTIR技术的上述粒子探测单元光学探测到。探测装置优选适于，通过确定结合到探测表面的结合位置上的粒子尤其是磁性粒 子的量，探测类似唾液或血液的流体内特殊的目标分子例如药物和心脏标志物。结合元件 优选是特别结合到目标分子上的抗体和/或药物分子，带有磁性粒子的附着元件已经被附 着到目标分子上。特别地，粒子是磁珠，且附着元件是磁珠上的主要抗体，在结合位置处存在辅助抗 体。主要和辅助抗体结合到分析物(目标元件)的不同部分上，也就是主要和辅助抗体优 选分别是主要和辅助抗PTH/抗肌钙蛋白抗体。如果在其他实施例中，使用抑制化验代替夹心化验或在夹心化验之外使用抑制化验，包括附着元件的粒子是例如光学磁性粒子、安非他明磁性粒子、可卡因磁性粒子或甲基苯丙胺磁性粒子，而对应的结合位置例如是与牛血清白蛋白结合的鸦片剂、与牛血清白蛋 白结合的安非他明、与牛血清白蛋白结合的可卡因、与牛血清白蛋白结合的甲基苯丙胺。虽然在上述参照图11至13描述的实施例中，对应的结合位置和粒子供应单元已经位于探测表面上的同一区域内，但在本实施例和其他实施例中，磁性单元不但产生横向 磁性力，还优选产生直接指向探测表面的分力。此法向和垂直分力保证了粒子会靠近探测 表面停留。磁性力的横向分量在探测表面上横向移动粒子，直到他们撞到阻挡横向运动的 突出部。因此横向磁性力优选交替，以使被阻挡的粒子在另一方向内移动，直到它们撞到其 他突出部。通过横向运动的适当顺序，粒子与它们的互补结合位置相互作用很多次，以实现 很好的结合。突出部防止粒子与任意其他结合位置相互作用，因此，如上所述的，减少了或 消除的交叉反应的问题。优选的横向运动顺序典型地定义成，使得粒子与结合位置的相互作用尽可能高。 典型地，这意味着只要大量的粒子撞击到障碍就可以沿另一方向移动粒子。除了改变横向 场梯度的方向之外，典型地，磁场还作为时间的函数被开关，形成脉冲的致动顺序。除了交叉反应问题之外突出部还可以防止，例如由磁性单元产生的不均勻磁场造 成的粒子在探测表面上分布的均勻度问题。用于磁性致动的线圈的设计是力和均勻度之间 的综合权衡。为了进行即时化验，典型地对线圈速度进行优化。结果是磁场梯度在探测表 面上不均勻。这可能导致粒子在探测表面中间附近集中。因此，有效的探测表面区域可以 减小到更小的区域，粒子被集中到该区域内，因为只有在此位置，粒子才具有很大的表面相 互作用。突出部可以防止粒子在探测表面上的某些位置上所有的聚集在一起，特别是在探 测表面中间，因此增加了探测表面的有效区域。虽然在上面描述的实施例中，用以探测探测表面上粒子的粒子探测单元是利用 FTIR技术的光学粒子探测单元，但在其他实施例中，也可以使用其他粒子探测单元。粒子 探测单元可以是用以根据粒子的任一特性探测粒子特别是磁性粒子在探测表面上或附近 的存在性的任意适合的粒子探测单元。例如，粒子探测单元可以使用i)根据例如磁阻特性 或/和霍尔效应的磁性方法，根据成像、荧光性、化学发光、光吸收、散射、瞬逝场技术、表面 等离子共振、喇曼效应等的光学方法；ii)根据例如表面声波、体声波、悬臂、石英晶体等的 超声探测方法；iii)根据例如传导、阻抗、安培法、氧化还原循环等电的探测方法，以及iv) 这些方法的组合。如果使用磁性方法通过粒子探测单元探测探测表面上的磁性粒子，粒子 探测单元优选包括线圈、磁阻传感器、霍尔传感器、特别是平面霍尔传感器、磁通门传感器、 SQUID和/或磁共振传感器等。本发明中描述的实施例可以用作快速、耐用并容易地使用的即时生物传感器，特 别是对于小样品体积来说。探测腔可以被认为是反应腔，可以是与包含磁性单元和粒子探 测单元的紧凑读取器一起使用的一次性用品。而且，本发明的装置和方法可以用于自动高 通量测试中。在本实例中，例如，探测腔是安装于自动仪器内的孔板或小玻璃管。粒子优选为磁性粒子。进一步优选地粒子是纳米粒子，优选具有在3nm和5000nm 之间，进一步优选在1Onm和3000nm之间，进一步优选在50nm和1OOOnm之间，变化的至少 一个尺寸。虽然在上述实施例中，由突出部围绕的许多区域在图示中示意性和实例性示出了，但本发明并不被限制于这些数目的区域和突出部。另外，虽然在上述实施例中，具有一 种或两种类型的结合位置和粒子供应单元，但在其他实施例中，可以具有更多不同类型的 结合位置和更多不同类型的粒子供应单元存在，以通过探测探测表面上特别是探测表面附 近的粒子而探测目标元件的不同类型。在优选实施例中，不同类型的结合位置和粒子供应 单元具有相同的量，也就是，每种类型的结合位置和粒子供应单元具有相同的量。本领域内有经验的技术人员从对附图、公开内容和附属的权利要求的研究中可以 理解所公开实施例的其他变异并实践要求权利的发明。在权利要求中，词语“包括”不排除其他元件或步骤，且单数形式不排除复数形式。一个单元或装置可以完成权利要求中叙述的若干款项的功能。具有优势地，在相 互不同的从属权利要求中记载的若干措施并不表示不能使用这些措施的组合。计算机程序可以存储/分布在与其他硬件的部分一起提供或作为硬件的一部分 提供的适当的介质上，例如光学存储介质或固体形态介质，但也可以以其它方式分布，例如 通过因特网或其他有线或无线通讯系统。权利要求中的任意参考标记均不应解释为限制其范围。
1权利要求
1.一种用以探测粒子(25)的探测装置(1)，其特征在于，所述探测装置(1)包括探测 表面(30)，用以探测所述探测表面上的粒子，且其中，所述探测表面(30)包括用以限制所 述粒子(25)运动的突出部(40)。
2.根据权利要求1所述的探测装置，其特征在于，所述突出部(40)将所述探测表面划 分为被所述突出部围绕的区域(41)，以便如果所述探测表面(30)上的所述粒子(25)中的 一部分在所述探测表面(30)上横向移动，将所述粒子(25)中的一部分保持于各自的区域 内。
3.根据权利要求1所述的探测装置，其特征在于，所述探测表面包括用以结合所述粒 子(25)的结合位置(42,43) 0
4.根据权利要求3所述的探测装置，其特征在于，所述探测表面(30)包括具有不同结 合特性的不同类型的结合位置(42、43)。
5.根据权利要求1所述的探测装置，其特征在于，所述探测装置(1)包括磁性单元 (19)，其中，所述粒子(25)是磁性粒子，且其中，所述磁性单元(19)适于产生磁场，以迫使 所述粒子(25)到所述探测表面(30)上。
6.根据权利要求3所述的探测装置，其特征在于，所述探测装置包括用以产生迫使没 有结合到所述探测表面(30)上的所述粒子(25)离开所述探测表面(30)的磁场的磁性单 元(19)。
7.根据权利要求1所述的探测装置，其特征在于，所述探测装置(1)包括提供所述粒 子(25)的粒子供应单元(44、45)，其中，所述粒子供应单元(44、45)适于供应包括附着元件 (27,127)的粒子(25)，所述附着元件(27、127)用以将所述粒子(25)附着到目标元件(28、 128)上，其中，所述探测表面(30)包括结合所述粒子(25)的结合位置(42、43)，且其中，所 述结合位置(42、43)适于如果所述粒子(25)被附着到所述目标元件(28、128)上，使所述 粒子(25)中的一部分可结合到所述结合位置(42、43)上。
8.根据权利要求7所述的探测装置，其特征在于，所述探测装置(1)包括探测腔(14)， 包括目标元件(28、128)的流体(3)和所述粒子供应单元(44、45)提供的所述粒子(25)可 引入所述探测腔(14)内，以允许所述粒子(25)的所述附着元件(27、127)附着到所述流体 (3)的所述目标元件(28、128)上，其中，所述探测装置(1)适于将所述流体(3)暴露于包括 所述结合位置(42、43)的所述探测表面(30)上，所述流体(3)包括附着到所述粒子(25) 上的所述目标元件(28、128)。
9.根据权利要求7所述的探测装置，其特征在于，所述突出部(40)限定区域(41)，结 合位置(42)位于至少一个区域内，结合位置(42)结合特性不同于位于另一至少一个区域 内的结合位置(43)，其中，所述探测装置(1)包括不同的粒子供应单元(44、45)，用以提供 具有不同类型的附着元件(27、127)的粒子，其中，所述不同类型的附着元件(27、127)对应 于所述不同类型的结合位置(42、43)，以便具有附着元件的粒子主要结合到所述对应的结 合位置上。
10.根据权利要求9所述的探测装置，其特征在于，粒子供应单元(44)位于所述探测表 面(30)上的所述区域(41)的同一区域上，其提供具有对应于所述同一区域内的结合位置 (43)的一类附着元件(127)的粒子。
11.根据权利要求9所述的探测装置，其特征在于，所述探测装置(1)包括粒子供应表面(150)，所述粒子供应单元(144、145)位于所述粒子供应表面(150)上，其中，所述粒子供 应表面(150)与所述探测表面(130)位置相对，且其中，所述粒子供应单元(144、145)与所 述对应的结合位置(142、143)相对布置。
12.根据权利要求1所述的探测装置，其特征在于，所述探测装置包括探测所述探测表 面(30、130)上的所述粒子(25)的粒子探测单元(20···23)。
13.一种用以探测粒子(25)的探测方法，其中，所述探测方法包括探测探测表面(30) 上的粒子(25)的步骤，所述探测表面(30)包括用以限制所述粒子(25)运动的突出部 (40)。
14.一种用以制造探测粒子(25)的探测装置的方法，所述方法包括下述步骤-提供用以制造探测表面(30)的探测表面材料，所述探测表面(30)用以探测所述探测 表面(30)上的粒子(25)；_用提供的所述探测表面材料形成探测表面，以使所述探测表面(30)包括用以限制所 述粒子(25)运动的突出部(40)。
15.一种用以探测粒子(25)的计算机程序，所述计算机程序包括程序编码装置，用以 当所述计算机程序在用于控制如权利要求1限定的探测装置的计算机上运行时，使所述探 测装置实施如权利要求13限定的所述探测方法的步骤。
全文摘要
本发明涉及用以探测粒子(25)的探测装置，其中，探测装置包括探测表面(30)用以探测该探测表面上的粒子，且其中，探测表面(30)包括用以限制粒子(25)运动的突出部(40)。优选地，突出部(40)将探测表面分为被突出部围绕的区域(41)，以当粒子在探测表面(30)上横向运动时，使位于探测表面(30)上的粒子的颗粒保持于各自的区域内。
文档编号G01N33/543GK101999075SQ200980112761
公开日2011年3月30日 申请日期2009年4月8日 优先权日2008年4月11日
发明者J·H·尼乌文赫伊斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司