专利名称：：一类手性溶剂化试剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类新的具有salan构型的手性氨基酚类手性溶剂化试剂，通过缩合反应，还原反应两步，得到具有手性识别功能的分子CSAs。此类CSAs在NMR实验中可以使手性羧酸的质子化学位移产生裂分，因此通过1HNMR实验，积分，就可以快速测定手性羧酸的纯度(ee.)。
背景技术：
：手性及手性识别对于化学、生物学、医学、药学及其它学科的理论和实践都有着重大的意义。目前，已有多种方法测定对映体组成(ee.)。由于传统的比旋光度测定法的局限性，不断有新的技术和方法产生，常见的有手性气相色谱(GC)法、手性高效液相色谱(HPLC)法、毛细管电泳法等[a)Welch,C.J.；Grau,B.；Moore,J.；Mathre,D.J.J.Org.Chem.2001，66，6836；b)ffolf,C.；Hawes,P.A.J.Org.Chem.2002，67，2727；c)ffolf,C.；Francis,C.J.；Hawes,P.Α.；Shah,Μ.Tetrahedron:Asymmetry2002,13,1733;d)Reetz,M.T.；Kuhling，Deege，A.；Hinrichs,H.；Belder，D.Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39，3891]。这些方法往往需要产物的后处理、柱色谱分离纯化和消耗大量的洗脱剂，而且事先要制备产物的消旋体进行保留时间的确定等耗时、环境不友好的操作。NMR法在最近几年成为ee.值测定的最普遍的方法之一。其优点显而易见产物无需分离纯化，可以快速测定，环境友好，从而使之成为越来越受青睐的分析方法。理论上，互为对映体的两种化合物的NMR信号是完全重合的，只有使对映体处于不对称环境中，形成非对映异构关系才可能产生化学位移不等价，从而使相应基团的信号分开[a)Gmeiner，W.H.Curr.Med.Chem.，1998，5,115；b)Phillips,A.R.；Sharman,G.J.Chem.Commun.,2004,1330；c)Pirkle,W.H.J.Am.Chem.Soc.，1966,88，1837.]。因此，NMR技术分析对映体纯度主要通过两种方法来实现用一种手性试剂与对映体混合物反应使之转化为一对非对映体，然后比较内部非对映异构基团的信号峰；在对映体混合物中加入手性溶剂化试剂或者手性位移试剂，提供一个外部非对映关系。这两种方法都是利用非对映体相应基团的信号有可能产生化学位移不等价，使代表两种对映异构体的信号分开，并积分求出其ee.值。目前，利用NMR技术测定ee.值主要有3种方法应用手性衍生化试剂(ChiralDerivatizingAgent,CDA)的NMR分析；使用手性溶剂化试剂(ChiralSolvatingAgent,CSA)的NMR分析；手性位移试剂(ChiralShiftReagent,CSR)的NMR分析法[a)Parker,D.Chem.Rev.1991,91,1441；b)Wenzel,Τ.J.；Wilcox,J.D.Chirality2003,15,256；c)Evans,Μ.Α.；Morken,J.P.J.Am.Chem.Soc.2002,124,9020；d)Lei,X.；Liu,L.；Chen,X.；Yu,X.；Ding,L.；Zhang,A.Org.Lett.2010,12,2540；e)Blazewska,K.；Gajda,Τ.Tetrahedron:Asymmetry2002,13,671；f)Rodriguez-Escrich,S.；Popa,D.；Jimeno,C.；Vidal-Ferran,Α.；Pericas,Μ.A.Org.Lett.2005,7,3829；g)Chi,Y.；Peelen,Τ.J.；Gellman,S.H.Org.Lett.2005,7,3469；h)Reiner,Τ.；Naraschewski,F.N.；Eppinger,J.Tetrahedron:Asymmetry2009,20,362；i)Sabot,C.；Mosser,C.；Antheaume,C.；Mioskowski,C.；Baati,R.；Wagner,A.Chem.Commun.2009,3410；j)Fraser,R.R.；Petit,Μ.Α.；Saunders,J.K.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1971,1450；k)Goering,H.L.；Eikenberry,J.N.；Koermer,G.S.J.Am.Chem.Soc.1971,93,5913；l)Goering,H.L.；Eikenberry,J.N.；Koermer,G.S.；Lattimer,C.J.J.Am.Chem.Soc.1974,96,1493；m)Yang,D.；Li,X.；Fan,Y.-F.；Zhang,D.-ff.J.Am.Chem.Soc.2005，127,7996；η)Parker,D.Chem.Rev.1991,91,1441；o)ffenzel,Τ.J.；Wilcox,J.D.Chirality2003，15，256；p)Pirkle,W.H.J.Am.Chem.Soc.1966，88，1837；q)Yang,X.；Wang,G.；Zhong,C.；ffu,X.；Fu,Ε.Tetrahedron:Asymmetry2006,17,916；r)Ema,Τ.；Tanida,D.；Sakai,Τ.J.Am.Chem.Soc.2007,129,10591；s)Ma,F.；Shen,X.；Ming,X.；Wang,J.；Ou-Yang,J.；Zhang,C.Tetrahedron:Asymmetry2008,19,1576.]。近来，关于NMR方法测试手性识别多有报道。LomaryS.Moon.等人报道(R-)或(S-)扁桃酸与N，N-二甲基吡啶形成的离子对，用NMR方法可以较好的识别手性氰基海德林。LinPu等人也多次报道，(R-)或(S-)-Binol的衍生物也可以用来手性识别，他们主要采用荧光方法，预期用NMR方法也较好，因为其手性衍生化分子结构可以看做是有很大的半环状腔体，而且分子中还有多个氢供体/受体，可以和预测试的手性底物很好形成氢键。ThomasJ.ffenzel等人也报道用NMR技术来进行手性识别。杨丹等人对手性羧酸(如α-羟基羧酸)的识别也多有报道，其手性衍生化试剂中都有N，0，H等氢供体/受体，可以和手性羧酸的-C00H，-OH基团较好的形成氢键作用，从而使其手性质子化学位移产生变化，可以准确的测知手性底物的ee.值[a)Moon，L.S.；Pal,Μ.；Kasetti,Y.；Bharatam,P.V.Jolly,R.S.J.Org.Chem.2010,75,5487；b)Pu，L.；Yu,S.J.Am.Chem.Soc.，2010，132，17698；b)Liu,H.；Zhu,H.Hou,X.；Pu,L.；Org.Lett.，2010，12，4172；c)Turlington,Μ.；Yue,Y.；Yu,X-Q；Pu,L.J.Org.Chem.，2010，75，6941；d)ffenzel,Τ.J.Chirality.2011，23，190；e)Dignam,C.F.；Richards,C.J.；Zopf,J.J.；ffacker,L.S.；Wenzel,Τ.J.Org.Lett.,2005，7，1773；f)Pham,N.H.；Wenzel，Τ·J.J.Org.Chem.2011，76，986；g)Yang,D；Chang,X.；Zhang,D.；Jiang,Ζ.；Song,K.；Zhang,Y.；Zhu,N.；ffeng,L.；Chen,Μ.J.Org.Chem.,2010,75,4796]。手性识别必须借助于分子间的作用力和空间位阻效应才能产生。分子间作用力一般为分子间的氢键作用、η-η堆砌作用、范德华力及静电作用力等。Salan构型的手性化合物，是一个半开环的大腔体具有大位阻效应；此外，由于分子结构中具有N，0等，可以和手性羧酸的手性质子形成氢键，可以用来做为手性识别分子。Salan型手性化合物一般多做为不对称合成反应的催化剂，将它用于手性识别还很少见，几乎没有报道过。因此，将它们开发为手性识别分子，不仅增加了手性识别分子种类，还为未来开发新的手性识别分子奠定理论基础，此外还具有良好的科研与商业价值。本发明中涉及的^lan型手性化合物均为未报道的新化合物。由手性胺与醛反应是构建salan构型的手性化合物的通用方法[a)Samuel，AmandaP.S.；Lunkley,JamieL.；MulIer,Gilles；Raymond,KennethN.EuropeanJournalofInorganicChemistry2010,21,3343；b)Constable,EdwinC.；Zhang,Guoqi；Housecroft,CatherineE.；Neuburger,Markus；Schaffner,Silvia；ffoggon,ffolf-D.；Zampese,JenniferA.NewJournalofChemistry2009,33,2166；c)Adao,Pedro；CostaPessoa,Joao；Henriques,RuiT.；Kuznetsov,MaximL.；Avecilla,Fernando；Maurya,MannarR.；Kumar,Umesh；Correia,Isabel.InorganicChemistry2009,48,3542.d)Bryliakov,KonstantinP.；Talsi,EvgeniiP.EuropeanJournalofOrganicChemistry,2008,19,3369；e)Gao,Jian；Zingaro,RalphA.；Reibenspies,JosephH.；Martel1,ArthurE.OrganicLetters,2004,6,2453.]。本发明提供了一类新的手性溶剂化试剂，通过核磁共振实验测试手性羧酸对映体的纯度用廉价易得的水杨醛衍生物与手性底物(R，R)-或者(S，S)-l，2_二苯基-1，2-二胺，先经过缩合反应合成相应的手性salen化合物，再还原得到具有手性溶剂化作用的salan构型的手性氨基酚类化合物。此类CSAs可以使手性羧酸的质子化学位移产生裂分，因此通过屮NMR实验，积分，即可以测定手性羧酸的纯度(ee.)。本发明中所涉及的反应可以表示如下权利要求1.一类手性溶剂化试剂(CSA)-手性胺化合物的合成方法:其反应过程为2.一种用手性溶剂化试剂(CSA)对手性羧酸进行识别的方法，其特征在于将CSA与手性羧酸混合在一起，测试屯NMR，进行积分，然后计算得到手性羧酸的ee值，从而测定出其纯度；手性羧酸可以是手性的扁桃酸及扁桃酸的衍生物(2-氯取代，3-氯取代，4氯取代，2-氟取代，4-氟取代，3，5-二氟取代，4-溴，4-三氟甲基取代的扁桃酸)。3.如权利要求2所述的用手性溶剂化试剂对手性羧酸进行识别的方法，其特征在于测试1HNMR时，温度为20-25°C，优选25°C，溶剂为⑶Cl3氘代试剂，CSA与手性羧酸的比例为1:1-3:1，CSA，手性羧酸的浓度为5-40mM。全文摘要本发明提供了一类新的手性溶剂化分子，通过NMR实验测试手性羧酸对映体纯度用廉价易得的水杨醛衍生物与手性底物(R，R)-或者(S，S)-1，2-二苯基-1，2-二胺，先经过缩合反应合成相应的手性salen化合物，再还原得到具有手性溶剂化作用的salan构型的手性氨基酚类化合物。此类CSAs可以使手性羧酸的质子化学位移产生裂分，因此通过1HNMR实验，积分，就可以测试手性羧酸的对映体纯度(ee.)。本发明的所涉及的手性胺可以是环己二胺类，二苯基二胺等等。本发明中得到的CSAs易于制备，原料廉价易得，且可以大量合成，制备过程高效，绿色环保。本发明所涉及的手性羧酸可以是手性的扁桃酸及其衍生物，手性的脂肪酸，以及其它手性的芳香羧酸。此CSA与手性羧酸按一定比例混合(CSA∶羧酸＝3∶1)，进行1HNMR测试，积分后就可以方便快捷得到手性羧酸的纯度(ee.)。此类手性溶剂化试剂具有良好的科研和商业价值。文档编号G01N24/08GK102408344SQ20111022687公开日2012年4月11日申请日期2011年8月1日优先权日2011年8月1日发明者余小春,刘露,杨培洁,雷新响申请人:温州大学