专利名称：一种制备手性粉唑醇的方法
技术领域：
本发明涉及一种农药-粉唑醇的合成工艺，特别是涉及一种制备手性粉唑醇的方法。
背景技术：
光学活性农药是目前国际上农药化学比较活跃的研究领域之一。据最新统计，商 品化的农用化学品中有28%为手性化合物。在已商品化的170余种手性农药中，年销售额 超过1亿美元的有30余种，超过2500万美元的有60余种，其中含高活性手性异构体成分 的手性农药销售额超过100亿美元，纯光学活性异构体的手性农药年销售额已接近30亿美 元，手性农药占全球农药市场的35%。从生物活性角度，光学活性农药与消旋体制剂的药效相差很大，有的药效相差数 百倍；从环保型农业角度来看，使用光学活性农药，可以减少用药量、减轻毒性而提高安全 性，满足了社会发展对农药提出的新要求；从经济效益角度看，开发光学活性农药可以节省 原料，降低成本。粉唑醇是英国的ICI公司在1980年研制出来的，一经上市就以其杀真菌的广普性 和有效性受到好评。粉唑醇是含有一个手性中心的三唑类杀菌剂，目前采用羰基环氧化法， 用1，2，4-三唑开环合成，得到的粉唑醇是外消旋体(如图1所示)，市场上也主要以消旋体 的形式销售和使用，然而研究表明粉唑醇的单一光学异构体的药效明显优于外消旋体。据 文献报道(农药学学报，2002年第4卷，第2期)，用高效液相色谱法(HPLC)对粉唑醇的外 消旋体进行拆分后发现粉唑醇对映体之间对番茄早疫病菌和苹果轮斑病菌的抗菌活性差 异较明显。当药剂浓度为10 μ g/ml时，48h后观察，对上面两种菌来说，(+)_粉唑醇的抑 菌率是(-)_粉唑醇的两倍，72h后观察，对映体之间抗菌活性的差异增大至约3倍。当药 剂浓度为2 μ g/ml时，48h后观察，两个对映体对番茄早疫病菌抗菌活性的差异明显增大， (+)-粉唑醇的抑菌率为100%，而(-)_粉唑醇的抑菌率由10μ g/ml时的50%变为30%。 可见，合成光学活性的(+)_粉唑醇可以提高产品性能，降低用药量和减少对生态环境的污 染。但是，目前已经报道的合成手性粉唑醇的方法，路线复杂，条件苛刻，成本高昂，不适合 大规模工业生产。合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两种手段。前者在合成药物时需消耗等摩尔的手性拆分剂，在具有几个手性中心的药物合成中，其消耗将成倍 增长。后者仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要 求的绿色合成。近30多年来，随着金属有机化学的迅猛发展，手性催化剂和不对称催化反 应不断取得进展，许多手性医药、农药和香料等精细化工产品已渐渐形成规模生产。由于不 对称催化合成具有高效、高选择性、副产物少、对环境友好和原子经济性等特点，未来有可 能成为手性农药主要生产手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备手性粉唑醇的新方法，以克服现有技术存在的缺陷。本发明提供一种制备手性粉唑醇的方法，该方法是在现有工艺基础上在过渡金属催化下，通过对烯烃的不对称环氧化实现的。反应式如图2所示过渡金属催化的双键的不对称环氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地 位，而环氧化反应是粉唑醇杀菌剂的工业化生产的必需步骤。本发明提供一种制备手性粉唑醇的方法，包括下述步骤1)使氟苯和邻氟苯甲酰氯在三氯化铝的催化下发生付-克酰基化反应生成2， 4’_ 二氟二苯酮；2)2，4，- 二氟二苯酮与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成2，4，- 二氟二苯乙烯；3)2，4’ - 二氟二苯乙烯与环氧化试剂在过渡金属催化剂的作用发生环氧化反应， 生成环氧化中间体；4)使所述环氧化中间体与1，2，4_三唑发生开环反应，即得。其中，所述步骤2)包括将2，4’ - 二氟二苯酮溶于有机溶剂，保持温度 在-20-0°C，然后向体系中加入亚甲基三苯基磷叶立德，加入完毕后，缓慢升温到室温，室温 下搅拌4-12小时，反应结束后向反应体系中加水淬灭反应，减压蒸馏得2，4’ - 二氟二苯乙 火布。所述2，4’ -二氟二苯酮、亚甲基三苯基磷叶立德和水的摩尔比为 1 (1-3) (6-12)。所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六环或乙醚。所述的亚甲基三苯基磷叶立德由三苯基膦甲基溴和正丁基锂按照常规方法制备。所述步骤3)包括将2，4’ - 二氟二苯乙烯和催化量的过渡金属催化剂溶于有机 溶剂，保持温度0-10°C，向体系中加入环氧化试剂，升温至30-80°C，反应4-12小时，待2， 4’ - 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤至有机相为中性，将有机相减压回收，回收得到 的环氧化中间体不经纯化直接用于下一步反应。所述2，4’ _ 二氟二苯乙烯、过渡金属催化剂和环氧化试剂的摩尔比为 1 (0.001-0.01) (1.5-3)。所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六环、乙醚、DMF或乙腈。所述的过渡金属催化剂选自Cu、Fe、Ni、C0、Mn、Cr、或Ti类催化剂；可以为其金属 盐，络合物或螯合物；优选自二茂铁，三氯化钛，四异丙氧基钛或salen-Mn络合物。所述环氧化试剂为过氧化物；优选为mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、过氧化叔丁醇或臭氧。本发明制备方法的步骤3)中还可以包括向体系中加入手性配体，所述的手性配 体选自酒石酸、DAIB (异龙脑)、樟脑磺酰胺及其衍生物、BINOLd-联萘酚)、、2，3_ 二氮杂 萘配体或卟啉；加入的手性配体与2，4’ - 二氟二苯乙烯的摩尔比为(0.001-0.01) 1。所述步骤4)包括将步骤3)所得环氧化中间体以及固体碱和1，2，4_三唑溶于有 机溶剂，向体系中加入相转移催化剂，控制反应温度在60-120°C，反应结束后对得到的粉唑 醇的粗品进行重结晶。所述环氧化中间体、固体碱、1，2，4_三唑和相转移催化剂的摩尔比为 1 (0. 1-1. 5) (2-5) (0. 005-0. 05)。
所述有机溶剂选自DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮。所述固体碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠。所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇。所述的重结晶溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或石油醚。所述重结晶得到的粉唑醇纯品，HPLC纯度> 95 %，e. e % > 80 %。具体的说，本发明的制备方法包括如下步骤1)2,4' - 二氟二苯酮A的制备制备过程参考CN 200810177189. 6.2) 2，4，-二氟二苯乙烯 B将2，4’- 二氟二苯酮A (1摩尔)溶于预干燥的有机溶剂，保持温度在-20-0°C，向 体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德(1-3摩尔)，滴加完毕后，缓慢升温到室 温，室温下搅拌4-12小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯酮A含量小于时反应结 束，向反应体系中加入6-12摩尔的水淬灭反应。减压蒸馏得2，4’ - 二氟二苯乙烯B。其中，所述的有机溶剂优选为甲苯，二甲苯，苯，THF，二氧六环，乙醚。所述的亚甲基三苯基磷叶立德由三苯基膦甲基溴和正丁基锂按照常规方法制备。3)环氧化中间体C将2，4’_二氟二苯乙烯B(1摩尔)和催化量的过渡金属催化剂(0.001-0. 01摩尔) 溶于有机溶剂，保持温度0-10°C，向体系中加入环氧化试剂(1. 5-3摩尔)，升温至30-80°C， 反应4-12小时，气相色谱分析原料2，4’- 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到中性，有 机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。其中，所述的有机溶剂优选为甲苯，二甲苯，苯，THF，二氧六环，乙醚，DMF，乙腈。所述的过渡金属催化剂为Cu、Fe、Ni、C0、Mn、Cr、Ti类催化剂，优选为二茂铁，三氯 化钛，四异丙氧基钛，salen-Mn络合物。为增加反应的手性选择性，还可以向体系中加入手性配体，所述的手性配体包括 酒石酸、DAIB、樟脑磺酰胺及其衍生物、BIN0L.2, 3- 二氮杂萘配体和卟啉。所述的环氧化试剂为过氧化物。所述的过氧化物优选为mCPBA，过氧化叔丁醇，臭氧。4)粉唑醇的合成取环氧化中间体(1摩尔)，固体碱(0. 1-1. 5摩尔)和1，2，4_三唑(2_5摩尔)溶 于有机溶剂，向体系中加入相转移催化剂(0. 005-0. 05摩尔)，控制反应温度在60-120°C， 气相色谱分析环氧中间体C含量小于时反应结束，得到粉唑醇的粗品，重结晶得到粉唑 醇纯品，HPLC 纯度> 95%，e. e% > 80%。其中，所述的有机溶剂优选为DMF，DMS0, N-甲基吡咯烷酮。所述的固体碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，甲醇钠。所述的相转移催化剂包括四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，聚乙二醇。所述的重结晶溶剂包括甲苯，二甲苯，二氯甲烧，氯仿，石油醚。与现有合成方法相比，本发明方法具有如下有益效果1)产品光学纯度高，HPLC纯度> 95%，e. e%> 80% ；2)不改变现有生产路线，只需要在现有生产工艺和设备的基础上进行简单调整，总收率高> 75%，适合工业生产；3)所用过渡金属催化剂可以回收，回收率>95% ；4)生产成本比外消旋粉唑醇的生产成本略高，但抗菌活性明显优于外消旋粉唑 醇，单位药效比同类外消旋体提高40-50 %。
图1为现有技术外消旋粉唑醇的合成工艺；图2为本发明制备手性粉唑醇方法的反应式。
具体实施例方式以下实施例用来进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。其中，2，4’_ 二氟二 苯酮A的制备过程参考CN 200810177189.6。实施例1(1)2，4，- 二氟二苯乙烯B的合成将2，4’_二氟二苯酮A(21.8g，100mmOl)溶于预干燥的甲苯中，保持温度在_20°C， 向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的甲苯溶液中(41. 5g,150mmol,lmol/ L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌6小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯 酮A含量小于时反应结束，向反应体系中加入0.6mol的水淬灭反应。减压蒸馏得2， 4，_ 二氟二苯乙烯20. 5g，收率95%。(2)环氧化中间体C的合成将2，4，-二氟二苯乙烯8(21.68，10011111101)和催化量的四异丙氧基钛(0. 5mmol，) 溶于DMF，保持温度0-10°C，向体系中加入过氧化叔丁醇(13. 5g，150mmol)，升温至40°C，反 应6小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到中性，有机相 减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。(3)粉唑醇的合成取环氧化中间体(23. 2g，1 OOmmo 1)，氢氧化钠(0. 8g，20mmol)和1，2，4-三唑 (13. 8g,200mmol)溶于DMF，向体系中加入0. 5mmol的四丁基溴化铵，控制反应温度在60°C， 气相色谱分析环氧中间体C含量小于时反应结束，得到粉唑醇的粗品，用甲苯重结晶得 到粉唑醇纯品，收率80%，HPLC纯度96%，e. :82%。实施例2(1)2，4，- 二氟二苯乙烯B的合成将2，4’ - 二氟二苯酮A(21.8g，100mmOl)溶于预干燥的二氧六环中，保持温度 在-10°C，向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的二氧六环溶液中(55. 3g， 200mmol, lmol/L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌8小时，气相色谱分析原料2， 4’ _ 二氟二苯酮A含量小于1%，反应结束后向反应体系中加入Imol的水淬灭反应。减压 蒸馏得2，4，- 二氟二苯乙烯20. lg，收率93. 1%。(2)环氧化中间体C的合成将2，4，- 二氟二苯乙烯 B (21. 6g，IOOmmol)和催化量的 salen_Mn(0.1mmo 1)溶于 甲苯，保持温度0-10°C，向体系中加入mCPBA (25. 9g, 150mmol)，升温至50°C，反应8小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩 余物不经纯化直接用于下一步反应。(3)粉唑醇的合成取环氧化中间体(23. 2g，IOOmmol)，氢氧化钾(5. 6g 1 OOmmo 1)和1，2，4_三唑 (27. 6g,400mmol)溶于DMSO，向体系中加入Immol的苄基三乙基氯化铵，控制反应温度在 IOO0C，气相色谱分析环氧中间体C含量小于1 %时反应结束，得到粉唑醇的粗品，用二氯甲 烷重结晶得到粉唑醇纯品，收率87%，HPLC纯度98%，e. :87%。实施例3(1)2，4，- 二氟二苯乙烯B的合成将2，4，- 二氟二苯酮A(21.8g，100mmOl)溶于预干燥的THF中，保持温度在0°C， 向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的THF溶液中(82. 8g,300mmol, lmol/ L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌4小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯 酮A含量小于1%，反应结束后向反应体系中加入0. 12mol的水淬灭反应。减压蒸馏得2， 4，_ 二氟二苯乙 烯21g，收率97. 2%。(2)环氧化中间体C的合成将2，4，_二氟二苯乙烯B(21. 6g，IOOmmol)、催化量的三氯化钛(Immol)和2，3_二 氮杂萘配体(0. 5mmol)溶于二氧六环中，保持温度0-10°C，向体系中通入臭氧气体，升温至 80°C，反应12小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到中 性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。(3)粉唑醇的合成取环氧化中间体(23.2g, 1 OOmmo 1)，碳酸钾(6. 9g，5(kimol)禾Π 1，2，4_ 三唑 (34. 5g，500mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮，向体系中加入3mmol的聚乙二醇，控制反应温度在 120°C，气相色谱分析环氧中间体C含量小于1 %时反应结束，得到粉唑醇的粗品，用石油醚 重结晶得到粉唑醇纯品，收率85%，HPLC纯度96. 5%，e. :83%。实施例4(1)2，4，- 二氟二苯乙烯B的合成将2，4’_二氟二苯酮A(21.8g，100mmOl)溶于预干燥的乙醚中，保持温度在_20°C， 向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的乙醚溶液中(27. 6g，IOmmol，lmol/ L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌12小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯 酮A含量小于1%，反应结束后向反应体系中加入60mmol的水淬灭反应。减压蒸馏得2， 4，_ 二氟二苯乙烯20. 7g，收率96%。(2)环氧化中间体C的合成将2，4，- 二氟二苯乙烯B (21. 6g，1 OOmmo 1)、催化量的三氯化镉(0. 3mmol)和卟啉 (0. 3mmol)溶于乙腈，保持温度0-10°C，向体系中加入过氧化叔丁醇(18g，200mmol)，升温 至30°C °C，反应4小时，气相色谱分析原料2，4’- 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到 中性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。(3)粉唑醇的合成取环氧化中间体(23.2g, 1 OOmmo 1)，甲醇钠(5. 5g，0. 8mmol)和 1,2,4- H 唑 (17. 3g,250mmol)溶于DMF，向体系中加入5mmol的四丁基溴化铵，控制反应温度在100°C，气相色谱分析环氧中间体C含量小于时反应结束，得到粉唑醇的粗品，用二甲苯重结晶 得到粉唑醇纯品，收率HPLC纯度97%，e. :82%。实施例5(1)2，4，- 二氟二苯乙烯B的合成将2，4’ -二氟二苯酮A(21.8g，100mmOl)溶于预干燥的苯中，保持温度在0°C，向 体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的苯溶液中(83g，300mmol，lmol/L)，滴加 完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌4小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯酮A含量 小于时反应结束，向反应体系中加入1.2mol的水淬灭反应。减压蒸馏得2，4’_ 二氟二 苯乙烯19. 5g，收率90%。(2)环氧化中间体C的合成将2，4，- 二氟二苯乙烯B(21. 6g，IOOmmol)和催化量的二茂铁(0. 5mmol)溶于甲 苯，保持温度0-10°C，向体系中加入mCPBA(51. 8g，300mmol)，升温至30°C，反应12小时，气 相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩 余物不经纯化直接用于下一步反应。(3)粉唑醇的合成取环氧化中间体(23. 2g，IOOmmol)，氢氧化钠(0. 4g，IOmmol)和1，2，4-三唑 (13. 8g,200mmol)溶于DMSO，向体系中加入0. 5mmol的四丁基溴化铵，控制反应温度在 80°C，气相色谱分析环氧中间体C含量小于时反应结束，得到粉唑醇的粗品，用甲苯重 结晶得到粉唑醇纯品，收率89%，HPLC纯度98%，e. :86%。实施例6(1)2，4，- 二氟二苯乙烯B的合成将2，4’ - 二氟二苯酮A(21.8g，100mmOl)溶于预干燥的二甲苯中，保持温度在 0°C，向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的二甲苯溶液中(27. lg, IOOmmol, lmol/L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌12小时，气相色谱分析原料2，4’- 二氟 二苯酮A含量小于时反应结束，向反应体系中加入Imol的水淬灭反应。减压蒸馏得2， 4，- 二氟二苯乙烯20. 3g，收率94%。(2)环氧化中间体C的合成将2，4，- 二氟二苯乙烯B (21. 6g，IOOmmol)和催化量的二茂铁(0. 8mmol)溶于二 甲苯，保持温度0-10°C，向体系中加入过氧化叔丁醇(22. 5g，250mmol)，升温至80°C，反应4 小时，气相色谱分析原料2，4’ - 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压 回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。(3)粉唑醇的合成取环氧化中间体(23.2g，IOOmmol)，碳酸钾(20. 7g, 150mmol)和 1，2，4_ 三唑 (34. 5g,500mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮，向体系中加入5mmol的苄基三乙基氯化铵，控制反 应温度在120°C，气相色谱分析环氧中间体C含量小于时反应结束，得到粉唑醇的粗品， 用氯仿重结晶得到粉唑醇纯品，收率83%，HPLC纯度；96.9%，e. :85%。虽然，上文中已经通过一般性说明以及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但 在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
一种制备手性粉唑醇的方法，包括下述步骤1)使氟苯和邻氟苯甲酰氯在三氯化铝的催化下发生付-克酰基化反应生成2，4’-二氟二苯酮；2)2，4’-二氟二苯酮与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成2，4’-二氟二苯乙烯；3)2，4’-二氟二苯乙烯与环氧化试剂在过渡金属催化剂的作用发生环氧化反应，生成环氧化中间体；4)使所述环氧化中间体与1，2，4-三唑发生开环反应，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括将2，4’- 二氟二 苯酮溶于有机溶剂，保持温度在-20-0°C，然后向体系中加入亚甲基三苯基磷叶立德，加入 完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌4-12小时，反应结束后向反应体系中加水淬灭反应， 减压蒸馏得2，4’ - 二氟二苯乙烯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2，4’_二氟二苯酮、亚甲基三苯 基磷叶立德和水的摩尔比为1 (1-3) (6-12)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括将2，4’- 二氟二 苯乙烯和催化量的过渡金属催化剂溶于有机溶剂，保持温度0-10°C，向体系中加入环氧化 试剂，升温至30-80°C，反应4-12小时，待2，4’_ 二氟二苯乙烯B消失后，加水分层洗涤至有 机相为中性，将有机相减压回收，回收得到的环氧化中间体不经纯化直接用于下一步反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述2，4’_二氟二苯乙烯、过渡金属 催化剂和环氧化试剂的摩尔比为1 (0.001-0.01) (1.5-3)。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的过渡金属催化剂选自Cu、Fe、 Ni、Co、Mn、Cr或Ti类催化剂；所述环氧化试剂为过氧化物。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括向体系中加入手性配体，所述 的手性配体选自酒石酸、DAIB、樟脑磺酰胺及其衍生物、BIN0L.2, 3- 二氮杂萘配体或卟啉。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)包括将步骤3)所得环 氧化中间体以及固体碱和1，2，4_三唑溶于有机溶剂，向体系中加入相转移催化剂，控制反 应温度在60-120°C，反应结束后对得到的粉唑醇的粗品进行重结晶。
9.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述环氧化中间体、固体碱、1，2， 4-三唑和相转移催化剂的摩尔比为1 (0.1-1.5) (2-5) (0.005-0.05)。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自四丁基 溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇。
全文摘要
本发明涉及一种制备手性粉唑醇的方法，包括下述步骤1)使氟苯和邻氟苯甲酰氯在三氯化铝的催化下发生付-克酰基化反应生成2，4’-二氟二苯酮；2)2，4’-二氟二苯酮与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成2，4’-二氟二苯乙烯；3)2，4’-二氟二苯乙烯与环氧化试剂在过渡金属催化剂的作用发生环氧化反应，生成环氧化中间体；4)使所述环氧化中间体与1，2，4-三唑发生开环反应，即得。本发明方法制备得到的产品光学纯度高，e.e％＞80％；总收率高＞75％，适合工业生产；所用过渡金属催化剂可以回收，回收率＞95％；抗菌活性明显优于外消旋粉唑醇，单位药效比同类外消旋体提高40-50％。
文档编号C07D249/08GK101805301SQ20101013805
公开日2010年8月18日 申请日期2010年4月2日 优先权日2010年4月2日
发明者刘迎春, 高源 申请人:北京欧凯纳斯科技有限公司