专利名称：手性巴氯芬的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，尤其是涉及一种手性巴氯芬((s)-巴氯芬(i)、 (i )-巴氯芬(n)) 的制备方法。
背景技术：
广氨基丁酸(GABA)，是哺乳动物中枢神经系统中的重要的抑制性神经递质，具有重 要的生理功能，如降低血压、促使精神安定、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细 胞、增加生长激素分泌、健肝利肾、改善更年期综合症等。巴氯芬(3-(4-氯苯基)-4-氨基 丁酸)为已知的高选择性高活性GABAB受体激动剂。文献报道(￡w ■/尸/zwmaco/.， 1978, 52， 133) , (i )-巴氯芬活性强于(5)-巴氯芬，(结构式见I、 II)但目前仅有其消旋体上市。
HOOC、人^NH2'HCI (S)-巴氯芬(I)
HCI. H2N、人乂OOH (及)-巴氯芬(II)
已有许多文献(如Og.2000, 26， 4257; 7^ra/zet/ra" j^ywwe^y, 2003, ", 581; 7fe加te(iraw y^wwe^y, 2005, 7(5, 2475; 7fe加/ eiirart， 2005, 67, 6064; 7fe/ra/zet/ra A，騰fr7， 2000, W, 975; C/n'ra///^, 2002, /《169; 7^ra/zefikw , 1998, 39, 79等)报道了手性巴氯芬的 合成，但多集中于酶催化、手性拆分、金属催化等方面。这些方法存在许多不足之处，如制 备中使用昂贵试剂、反应路线长、收率低、操作繁杂等。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种简便的、高选择性的手性巴氯芬((5>巴 氯芬(i)、 (i )-巴氯芬(n))的制备方法。
手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤
(1) 制备中间体(5)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯，乙酯，丙酯或异丙酯。
(2) (5>3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过克尔提斯(Curtius)重排反应制得(5)-巴氯芬(I);
(3) (0-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼(Hofmann)重排反应制得(i )-巴氯芬
4(11)。
所述步骤(1)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体 (5)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所用手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物，如1，4-蒽醌双二氢奎尼丁醚[(DHQD)2AQN， CAS 号176298-44-5]、 2,5-二苯基-4,6-嘧啶双二氢奎尼丁醚[(DHQD)2PYR， CAS号149725-81-5] 或1,4-酞嗪双二氢奎尼丁醚[(DHQD)2PHAL， CAS号140853-10-7]等，其中，优选 (DHQD)2AQN。
所述手性催化剂可回收并重复利用。
所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1: 0.05~1，其中优选l: 0.3。 所述不对称开环酯化的反应温度为-20 -6(TC 。
所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯、甲苯等，其中，优选乙醚。 所述步骤(2)中的Curtius重排，是(5>3-(4-氯苯基)戊二酸单酯与叠氮磷酸二苯酯 (DPPA)、三乙胺(Et3N)及甲醇反应，摩尔比为1: 1.1-1.8: 1.1 1.8: 3.5~6.6，反应溶剂
为苯或甲苯。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所述步骤(3)中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10~30°C，反应时间为4 6d。 所述步骤(3)中的Hofmann重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯(PIFA)，与
(5)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物0S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为1.1-1.8: 1;反
应温度为10 30。C，反应时间为24 30h。所述单酯包扩甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯。
所述步骤(3)中的Hofmann重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1: 1;所用水为
蒸馏水。
本发明提供了一种合成手性巴氯芬的新方法，采用关键中间体0S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单 酯通过两个不同的反应得到(S)-巴氯芬和(R)-巴氯芬。本发明的关键中间体(5>3-(4-氯苯 基)戊二酸单酯是通过3-(4-氯苯基)戊二酸酐的不对称酯化反应得到的。本发明以3-(4-氯苯基) 戊二酸为起始原料，3-(4-氯苯基)戊二酸縮合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；经不对称酯化得到 关键中间体(5)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，再经Curtius重排反应制得(5)-巴氯芬(I);问-3-(4-氯 苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼(Hofma皿)重排反应制得(i )-巴氯芬(II)，共经四步反应 制得手性巴氯芬((5)-巴氯芬(I)、(i )-巴氯芬(n))，总收率分别为32.4 % (OS)-巴氯芬(I))及34.8% ((i )-巴氯芬(II))， ee值〉94。/。。
反应路线如下
5(S)-5 (R)-巴氯芬(II)
R = CH3， CH2CH3， CH^CH^CHg, CH(CH3)CH3
根据本发明的上述内容，在不背离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它更 多形式的修改、替换或变更。
具体实施例方式
以下通过具体实施例，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但本发明不限于下 述实例。 实例i
将3-(4-氯苯基)戊二酸(3.70 g, 15.29 mmol)投入乙酸酐(4.2 mL, 45.87 mmol)中，回流 反应至完全溶解。冷至室温，滴加入乙醚(3 mL)，过滤，稍许冷的乙醚洗，干燥，得3-(4-氯苯基)戊二酸酐2.77g，收率81%， mp: 128-129 °C. ^NMR (500 MHz，CDCl3): (5 2.81-2.87 (m， 2H), 3.07 - 3.11 (m, 2H), 3.40 - 3.45 (m, 1H), 7.16 (d，J= 9.0 Hz, 2H), 7.37 9.0 Hz, 2H);
13CNMR(125 MHz, CDC13): 33.51, 36.91 (2C)， 127.63 (2C)， 129.49 (2C), 133.97, 137.52, 165.55 (2C); FT陽IR (KBr, cm—1): 1759 (CO); MS (w々，％ rel intensity): 226 (M+, 37C1, 6)， 224 (M+, 35C1, 15), 140 (33), 138 (100)， 115 (9), 103 (26)， 77 (9); HRMS (ESI) calcd for CuH10ClO3 [M+H]+: 225.0313, found: 225.0316.
实例2
氩气保护下，将3-(4-氯苯基)戊二酸酐(0.32 g, 1.43 mmol)加入卯mL无水乙醚中，搅拌，
冷却，加入(DHQD)2AQN (0.39 g, 0.45 mmol)，控温40 °C，滴加入无水甲醇(0.46 g, 14.30
6mmol)，加毕，继续控温40。C反应120h。加入盐酸(1 N, 42 mL)，升温至室温，乙酸乙酯 提取(3 x 100 mL)，干燥，浓縮。柱层析(环己烷/乙酸乙酯=15:1，再乙酸乙酉旨)得(5)-3-(4-
氯苯基)戊二酸单甲酯0.27g，收率75%， 95% ee， mp: 103-104 。C;问2。5 = —8.0 (c 0.88, CHC13).
NMR (500 MHz, CDC13): 3 2.59 - 2.78 (m， 4H), 3.58 (s, 3H), 3.59 - 3.62 (m, 1H)， 7.16 (d， / = 8.5 Hz， 2H)， 7.27 ((!， /= 8.5 Hz, 2H); 13C画R (125 MHz, CDC13): 37.33, 39.97， 40.25, 51.71, 128.61 (2C), 128.82 (2C), 132,81， 140.70, 171.73, 176.85; FT-IR (KBr, cm"): 3035, 1729, 1700, 1435, 1273, 1222, 1162; MS (附/z, % rel intensity): 258 (M+, 37C1, 4), 256 (M+, 35C1, 14), 238 (11), 227 (6), 225 (18), 212 (33), 210 (100), 198 (18), 196 (52)， 168 (27), 165 (22), 152 (55), 141 (45), 138 (21)， 115 (27), 103 (32), 77 (29), 59 (20); H脂S (ESI) calcd for C12H13ClNa04 [M+Na]+: 279.0395, found: 279.0395.
实例3
室温下，将(5>3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酯(0.35 g, 1.37 mmol)溶于无水苯(20 mL)中，滴 加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA) (0.57 g, 2.00 mmol)及Et3N (0.21 g, 2.0 mmol)，回流反应7h，冷至 室温，室温反应隔夜。滴加入无水甲醇(0.15 g， 4.67 mmol)，回流反应10h。冷至室温，减压 浓縮，加入乙酸乙酯，饱和NaHC03洗、水洗、5% HC1洗、水洗，干燥，浓縮得粗品。柱层 析(环己烷/乙酸乙酯=3:l)得黄色油状物(5)-3-(4-氯苯基)-4-甲氧基羰基氨基丁酸甲酯0.24g， 收率62%。 !H画R(500 MHz, CDC13): 3 2.46 — 2.63 (m， 2H), 3.20 — 3.22 (m, 2H)， 3.38 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.70 (brs, 1H), 7.04 (d, /= 8.5 Hz， 2H)， 7.18 (d， 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 38.00, 41.68， 45.88, 51.71, 52.14, 128.87 (2C)， 128.91 (2C)， 132.94, 139.52， 156.92, 172.06; FT-IR (KBr, cm-1): 3345, 2953, 1732， 1534, 1256, 1167, 1092, 1014, 828; H脂S (ESI) calcd for C13H16ClNNa04 [M+Na]+: 308.0660, found: 308.0664.
实例4
将4 mL浓盐酸及l mL冰醋酸加入CS)-3-(4-氯苯基)-4-甲氧基羰基氨基丁酸甲酯(0.12 g， 0.42mmol)中，回流反应10h。冷至室温，加入10mL水，乙醚洗，水层减压浓縮得(5>巴氯芬
0.09g，收率86%, mp: 199-200 。C;
+: 264.0398, found: 264.0401 。
实例6
将(5)-3-(4-氯苯基)戊二酸单甲酰胺(0.18g,0.75mmol)投入8mL乙腈及8mL水中，搅拌， 加入双乙酰氧基碘代苯(PIFA) (0.42 g, 0.98 mmol)，室温反应24h。加入60mL水稀释，滴加入 3mL浓盐酸，搅拌lh。乙醚提取，水层减压浓縮，得(i )-巴氯芬0.11g，收率60% ， >94%ee，
mp: 201-202 °C;
2。5 = —2.6 (c 1.00, H20)。丄H NMR (500 MHz, DMSO-刷:3 2.51 - 3.11 (m,
4H), 3.35 - 3.41 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d， 《/= 8.5 Hz， 2H), 8.07 (s, 3H), 12.24 (s, 1H); 'H NMR (500 MHz， D20): (5 2.73 — 2.78 (m， 1H), 2.85 - 2.89 (m, 1H), 3.24 — 3.28 (m, IH)， 3.38 - 3.45 (m, 2H)， 7.36 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, /= 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz， D20):
39.01, 40.20, 44.33, 130.00 (2C), 130.16 (2C), 134.13, 137.75, 176.14; FT-IR (KBr, cm.1): 3030, 1725, 1494, 1411, 1205， 1182, 1127, 1089, 1015, 948, 828; MS (ESI) w/z: 214 (M+-C1); HRMS (ESI) calcd for C10H13ClNO2 [M-Cl]+: 214.0629, found: 214.0631.
权利要求
1、一种手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤(S)-巴氯芬(I) (R)-巴氯芬(II)(1)制备中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯，所述单酯为甲酯，乙酯，丙酯或异丙酯；(2)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过克尔提斯重排反应制得(S)-巴氯芬(I)；(3)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯经过氨解、霍夫曼重排反应制得(R)-巴氯芬(II)。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(1)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(5)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯。
3、 根据权利要求2所述的制备方法，所述手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物。
4、 根据权利要求3所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为1,4-蒽醌双二氢奎尼丁醚、2,5-二苯基-4,6-嘧锭双二氢奎尼丁醚或1,4-酞嗪双二氢奎尼丁醚。
5、 根据权利要求4所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为(DHQD)2AQN。
6、 根据权利要求2所述的制备方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0.05~1。
7、 根据权利要求6所述的制备方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0.3。
8、 根据权利要求2所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应温度为-20 -6CrC。
9、 根据权利要求2所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯或甲苯。
10、 根据权利要求9所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚。
11、 根据权利要求2所述的制备方法，所述手性催化剂可回收并重复利用。
12、 根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(2)中的克尔提斯重排，是(。-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯与叠氮磷酸二苯酯、三乙胺及甲醇反应，摩尔比为1:1.1 1.8: 1.1-1.8: 3.5~6.6，反应溶剂为苯或甲苯。
13、 根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(3)中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为10 3(TC，反应时间为4 6d。
14、 根据权利要求13所述的制备方法，所述步骤(3)中的霍夫曼重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯，与0S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物0S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰 胺的摩尔比为1.1~1.8: 1;反应温度为10~30°C，反应时间为24 30h。 15、根据权利要求14所述的制备方法，所述步骤(3)中的霍夫曼重排反应所用溶剂为乙 腈和水，体积比为l: 1;所用水为蒸馏水。
全文摘要
本发明涉及“手性巴氯芬的制备方法”，属于手性化合物的合成领域。该方法的合成路线是以3-(4-氯苯基)戊二酸为起始原料缩合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下制得关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；再经过Curtius重排(或Hofmann重排)反应制得手性巴氯芬。本发明方法反应步骤简短、操作简便、产品ee值高、成本低、收率高。
文档编号B01J31/02GK101514167SQ20091008023
公开日2009年8月26日 申请日期2009年3月17日 优先权日2009年3月17日
发明者蕾 冀, 靖 李 申请人:孟 坤