利用cereblon作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法
【专利摘要】蛋白质cereblon作为癌症、炎性疾病以及患者对药物治疗的反应的临床灵敏性预报因子的应用。
【专利说明】利用CEREBLON作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法
[0001]本发明申请主张2011年4月29日提交的美国临时专利申请N0.61/481066，2011年7月26日提交的N0.61/511986和2011年12月22日提交的N0.61/579600的优先权；以上专利的全部内容作为参考并入本文。
1.【技术领域】
[0002]本文提供了蛋白质cereblon作为癌和炎性疾病以及患者对药物治疗的反应的临床灵敏性预报因子的使用。
2.【背景技术】
[0003]2.1癌症的病理学
[0004]癌症的主要特征为来自特定正常组织中的异常细胞数量上升，这些异常细胞入侵邻近组织，或将恶性细胞通过淋巴或血源传播至局部的淋巴结和远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多步过程，它起始于微小的癌前变化，并可能在特定条件下发展至瘤形成。肿瘤性病变可克隆演化并发展出提高的入侵、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。R0itt，1.，Bix)St0ff，J和Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, M0., 1993)。
[0005]癌症种类繁多，其具体信息可见于医学文献。例子包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、血癌和肠癌。随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是过度暴露在阳光中的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。然而，癌症治疗的选择是有限的。例如，就血癌(例如，多发性骨髓瘤)来说，可用的治疗选择较少，特别是当常规化疗失败并且骨髓移植不可选择时。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
[0006]许多类型的癌症均与新血管的形成(一种称为血管生成的过程)有关。人们已经阐明了几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。其中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子(a，b_FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。作为另外一种选择，肿瘤细胞可以通过蛋白酶生成以及储存某些细胞因子(例如，b-FGF)的胞外基质的后续分解释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)的募集及其后续释放血管生成细胞因子(例如，TNF-a, b-FGF)而被间接诱导。
[0007]淋巴瘤是指发生于淋巴系统中的癌症。淋巴瘤的特征在于淋巴细胞-B淋巴细胞和T淋巴细胞(即B细胞和T细胞)的恶性赘生物。淋巴瘤通常开始于淋巴结或器官中淋巴组织集中的地方，所述器官包括(但不限于)胃或肠。在一些情况下，淋巴瘤可以涉及骨髓和血液。淋巴瘤可以从一个位点扩展到身体的其他部分。
[0008]例如，在美国专利N0.7468363中描述了多种形式的淋巴瘤的治疗，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。这些淋巴瘤包括(但不限于)霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、激活的B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、外套细胞淋巴瘤(MCL )、滤泡中心型淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T-细胞淋巴瘤和外套层淋巴瘤和低级别滤泡性淋巴瘤。
[0009]非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国男性和女性中第五常见的癌症，在2007年预计新发病 63190 例，死亡 18660 例。Jemal A 等人，CA Cancer J Clin2007; 57 (1):43-66。发生NHL的可能性随年龄增加，并且在过去十年中，NHL在老年人中的发病率稳步增加，从而导致对美国人口老龄化趋势的担忧。同上。Clarke C A等人，Cancer2002;94(7):2015-2023。
[0010]弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。尽管使用常规化疗治愈了一些DLBCL患者，但其余患者死于该疾病。抗癌药导致淋巴细胞快速并且持续减少，这可能是通过成熟T和B细胞中直接细胞凋亡诱导所造成的。参见,K.Stahnke等人，Blood2001，98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数(ALC)已表明是滤泡性非霍奇金淋巴瘤中的预后因素，并且近期的结果表明在诊断时ALC是弥漫性大B-细胞淋巴瘤的重要预后因素。
[0011]根据它们的基因谱图，可以将弥漫性大-B细胞淋巴瘤(DLBCL)分为不同的分子亚类:生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)、活化B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)和原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBL)或未分类类型。这些亚类的特征在于存活、化学反应性和信号通路依赖性，特别是NF-KB通路中独特的差异。参见，D.Kim等人，Journalof Clinical Oncology, 2007ASC0 年度会议论文集，第 I 部分，第 25 卷，N0.18S (6 月20 日增刊)，2007:8082。参见 Bea S 等人，Blood2005; 106:3183-90 ;Ngo V.N.等人，Nature2011; 470:115-9。这些差异促使寻求DLBCL更有效并且亚类特异性的治疗策略。
[0012]白血病是指血液形成组织的恶性赘生物。例如，在美国专利N0.7393862和2002年5月17日提交的美国临时专利申请N0.60/380842中描述了多种形式的白血病，以上专利的全部内容作为参考并入本文。尽管据报道病毒在动物中造成了几种形式的白血病，但是人类中白血病的原因很大程度上仍是未知的。The Merck Manual, 944-952 (第17版，1999)。通常在单个细胞中通过两步或更多步以及后续增殖和克隆扩增发生了向恶性肿瘤的转化。在一些白血病中，已鉴别特定染色体易位具有稳定的白血病细胞形态和特定的临床特征(例如，慢性粒细胞性白血病中9和22的易位，以及急性早幼粒细胞白血病中15和17的易位)。急性白血病是主要未分化细胞群体和慢性白血病更成熟的细胞形式。
[0013]急性白血病分为成淋巴细胞型(ALL)和非成淋巴细胞型(ANLL)。The MerckManual, 946-949 (第17版，1999)。还可以根据法国-美国-英国(FAB)分类通过它们的形态学或细胞化学形态或根据它们的类型和分化程度将它们再分类。特异性B细胞和T细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体的使用对于分类来说是最有用的。ALL主要是儿童疾病，其通过化验所见和骨髓检查确诊。ANLL (也称为急性髓性白血病或急性骨髓性白血病(AML))在所有年龄发生并且是成年人中最常见的急性白血病；它是通常与辐射作为致病因素有关的形式。
[0014]慢性白血病被称为是淋巴细胞(CLL)或髓细胞(CML)的。The MerckManual, 949-952(第17版，1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中成熟淋巴细胞的出现。CLL的标志是绝对淋巴细胞持续增多(>5000/μ L)以及骨髓中淋巴细胞的提高。大部分CLL患者还具有B细胞特性的淋巴细胞的无性扩增。CLL是中年或老年疾病。在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化阶段的粒细胞占优势。在诊断的具有症状的患者中，白细胞(WBC)总计数通常为约200000/μ L，但可以达到1000000/μ L。由于费城染色体的存在，CML是相对容易诊断的。
[0015]熟知骨髓基质细胞支持CLL疾病发展和对化学疗法的耐受性。CLL细胞和基质细胞之间相互作用的破坏是CLL化学疗法的另一个目标。
[0016]除了急性和慢性分类外，还基于导致该病症的细胞将赘生物分为前体或周围赘生物。参见，例如，美国专利公开N0.2008/0051379，该专利的公开内容以其全部内容作为参考并入本文。前体赘生物包括ALL和成淋巴细胞性淋巴瘤并且在它们分化为T细胞或B细胞前在淋巴细胞中发生。周围赘生物是在已分化为T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的那些。这些周围赘生物包括(但不限于)B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和非洲淋巴瘤。在95%以上的CLL病例中，无性扩增属于B细胞系。参见“癌症:肿瘤学原理和实践(Cancer:Principles&Practice of Oncology)，，(第 3 版)(1989)(第 1843-1847页)。在不到5%的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。尽管有这些分类，然而，正常造血作用的病理损伤是所有白血病的标志。
[0017]多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞癌。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折、贫血、感染及其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，尽管造成多发性骨髓瘤的准确原因仍是未知的。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中高蛋白水平，其包括(但不限于)M-蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白。Μ-蛋白是单克隆蛋白的缩写(也称为副蛋白)，它是骨髓瘤浆细胞所产生的特别异常的蛋白并且可以存在于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液和尿液中。
[0018]包括骨痛在内的骨骼症状是临床上最显著的多发性骨髓瘤症状。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，其导致钙从骨中析出，从而导致溶骨病变；血钙过多是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，它可以防止细胞凋亡或骨髓瘤细胞死亡。在诊断时，50%的患者具有放射性可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病、贫血、高血粘度、感染和肾功能不全。
[0019]熟知骨髓基质细胞支持多发性骨髓瘤疾病发展和对化学疗法的耐受性。多发性骨髓瘤细胞和基质细胞之间相互作用的破坏是多发性骨髓瘤化学疗法的另一个目标。
[0020]脊髓发育不良综合征(MDS)是指一组不同的造血干细胞病症。MDS的特征在于形态和成熟受损的细胞髓(脊髓发育不良)、周围血液血细胞减少症和发展为急性白血病的变化的风险(从而导致无效血细胞产生)。参见The Merck Manual953(第17版，1999)和List等人，1990，J Clin.0ncol.8:1424。在美国专利公开N0.2004/0220144中描述了使用免疫调节化合物的MDS的治疗，该专利的全部内容作为参考并入本文。
[0021]实体瘤是异常组织块，它可以但通常不含囊肿或液体区域。实体瘤可以是良性的(非癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体瘤通过形成它们的细胞类型来命名。实体瘤类型的实例包括(但不限于)恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和未知的原发性癌。一般施用于患有多种类型或阶段的实体瘤的患者的药物包括(但不限于)celebrex、依托泊苷、环磷酰胺、多西他赛、apecitabine、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或它们的组合。
[0022]尽管在初始疗法后实现完全缓解的患者具有良好的治愈机会，但是不起反应或复发的那些患者中有不到10%的患者实现了治愈或持续超过3年的反应。参见Cerny T等人，Ann 0ncol2002;13Suppl4:211-216。
[0023]已知利妥昔单抗能够除去正常的宿主B细胞。参见，M.Aklilu等人，Annals of0ncologyl5:1109-1114, 2004。尽管这种疗法广泛使用，但是使用利妥昔单抗的B细胞减少的长期免疫学作用以及在淋巴瘤患者中重新组成Β细胞混合物的特征仍未明确定义。参见，Jennifer Η.Anolik 等人，Clinical Immunology,第 122 卷，第 2 期，2007 年 2 月，第139-145 页。
[0024]用于患有复发性或难治性疾病的患者的方法主要依赖于实验治疗以及随后的干细胞移植，这可能不适合表现状态较差或老年患者。因此，仍非常需要可以用于治疗NHL患者的新方法。
[0025]已经明确确定了癌症和改变的细胞代谢之间的联系。参见，Cairns，R.A.等人，Nature Rev.,2011, 11:85-95。对肿瘤细胞代谢及其相关遗传变化的了解可以导致鉴别改善的癌症治疗方法。同上。例如，已经将通过提高的葡萄糖代谢的肿瘤细胞存活和增殖与PIK3途径相联系，借此肿瘤抑制基因(如PTEN)中的突变激活肿瘤细胞代谢。同上。AKT1(也称为PKB)通过与PFKFB3、ENTro5、mT0R和TSC2 (也称为马铃薯球蛋白)之间的多种相互作用来刺激与肿瘤细胞生长有关的葡萄糖代谢。同上。
[0026]转录因子HIF1和HIF2主要负责细胞对通常与肿瘤有关的低氧条件的反应。同上。一旦激活，HIF1促进肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，HIF1的抑制可以减缓或逆转肿瘤细胞代谢。HIF1的激活已与PI3K、肿瘤抑制蛋白质(如VHL)、琥珀酸脱氢酶(SDH)和延胡索酸水化酶相联系。同上。致癌转录因子MYC也与肿瘤细胞代谢，具体地糖酵解相联系。同上。MYC还通过谷氨酰胺代谢途径促进细胞增殖。同上。
[0027]AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)起代谢检查点的作用，为了增殖肿瘤细胞必须克服该代谢检查点同上。已鉴别了几种抑制肿瘤细胞中AMPK信号的突变。参见，Shackelford, D.B.&Shaw, R.J.，Nature Rev.Cancer, 2009，9:563-575。已将 STK11 鉴别为与AMPK作用有关的肿瘤抑制基因。参见，Cairns, R.A.等人，Nature Rev.，2011，11:85_95。
[0028]作为肿瘤抑制剂的转录因子p53在细胞代谢调控中还具有重要作用。同上。肿瘤细胞中P53的丧失可以是肿瘤细胞代谢中向糖酵解途径改变的重要原因。同上。作为化疗的另一个可能目标的0CT1转录因子可以在调节肿瘤细胞代谢中与p53配合。同上。
[0029]丙酮酸激酶M2 (PKM2)促进细胞代谢改变，这通过支持细胞增殖赋予癌细胞代谢优势。同上。例如，已发现表达PKM2超过PKM1的肺癌细胞具有这种优势。同上。临床上，已在多种癌症类型中将PKM2鉴别为过表达。同上。因此，PKM2可以是肿瘤早期检测的有用的生物标志物。
[0030]具体地，在成胶质细胞瘤和急性髓细胞性白血病中，已将异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2中的突变与肿瘤发生相联系。参见，Mardis, E.R.等人，N.Engl.J.Med.，2009，361:1058-1066 ；Parsons, D.ff.等人，Science, 2008，321:1807-1812。[0031]随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人、老年人或是过度暴露在阳光中的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法、治疗和组合物，所述癌症患者包括(但不限于)那些淋巴瘤、NHL、多发性骨髓瘤、AML、白血病和实体瘤患者。
[0032]多种其他疾病和病症还与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征。例如，增加或不受调控的血管生成与多种疾病和医学病况有关，其包括(但不限于)眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、潮红(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症疾病、过敏性疾病、纤维化、关节炎和自身免疫性疾病。这些疾病和病况的实例包括(但不限于):糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病变；角膜移植排斥；新生血管型青光眼；晶状体后纤维组织形成和增殖性玻璃体视网膜病变。
[0033]因此，可以控制和/或抑制不希望的血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α )产生的化合物可用于治疗和预防多种疾病和病况。
[0034]2.2炎性疾病
[0035]炎症在宿主防御和免疫介导性疾病的发展中起基础作用。通过复杂的事件(包括化学介质(例如，细胞因子和前列腺素)和炎性细胞(例如，白血球))级联，对损伤(例如，创伤、缺血和外来颗粒)和感染(例如，细菌或病毒感染)起反应来引起炎性反应。炎性应答的特征在于血流提高、毛细血管渗透性提高和吞噬细胞的流入。这些事件在损伤或感染位点处导致肿胀、发红、发热(热方式改变)和脓形成。
[0036]细胞因子和前列腺素控制炎性应答，并且它们以有序和自我限制级联释放到血液中或影响组织。细胞因子和前列腺素的释放提高了流向损伤或感染区域的血流，并且可以导致发红和发热。这些化学物质中的一些造成液体渗漏到组织中，从而导致肿胀。这种保护过程可以刺激神经并导致疼痛。当在相关区域中发生有限的时间段时，这些变化以对身体有益的方式起作用。
[0037]肿瘤坏死因子a (TNF-a )是主要通过单核吞噬细胞对免疫刺激因子起反应而释放的细胞因子。TNF-a能够提高大多数细胞代谢过程，如分化、招募、增殖和蛋白水解降解作用。在低水平时，TNF-a提供了抗感染剂、肿瘤和组织损伤的保护。但TNF-a还在多种疾病中起作用。当施用于哺乳动物或人时，TNF-a导致或加重了炎症、发烧、心血管影响、出血、凝血和与急性感染和休克状态期间所见的那些类似的急性期反应。提高的或无限制的TNF-a的产生涉及多种疾病和医学病况，例如，癌症，如实体瘤和血液传播的肿瘤、心脏病，如充血性心力衰竭；和病毒性、遗传性、炎性、过敏性和自身免疫疾病。
[0038]腺苷3’，5’ -环化一磷酸(cAMP)还在多种疾病和病况中起作用，如(但不限于)哮喘和炎症及其他病况(Lowe 和 Cheng, Drugs of the Future, 17 (9)，799-807，1992)。已表明炎性白血球中cAMP的升高抑制了它们的激活以及后续炎症介质(包括TNF-a和NF-κ Β)的释放。cAMP水平的提高还导致呼吸道平滑肌的松弛。
[0039]炎性应答中体液和细胞免疫元素之间微妙、均衡的相互作用使得能够除去有害物剂并起始损伤组织的修复。当这种微妙、平衡的相互作用受到破坏时，炎性应答可以导致正常组织的显著损害并且可以比引起该反应的原始损害更有害。在不受控制的炎性反应的这些情况下，需要临床干预来防止组织损伤和器官功能障碍。疾病(如牛皮癣、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、哮喘、变应性或炎症性肠病)的特征在于慢性炎症。炎性疾病(如关节炎)、相关关节炎病况(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎和牛皮癣关节炎)、炎症性肠病(例如，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、脓毒病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和慢性阻塞性肺病、慢性炎症性肺病也是普遍的并且是疑难疾病。提高的或无限制的TNF-α的产生在炎性应答中起着重要作用并且在炎性疾病的动物模型中它们的拮抗剂的施用阻断了慢性和急性应答。
[0040]关节炎是全身性自身免疫病，它可以表示与身体关节损害有关的一组病况。存在100种以上不同形式的关节炎。最常见的形式是骨关节炎(退行性关节病)，并且其他关节炎形式是类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和相关自身免疫疾病，如狼疮和痛风。类风湿性关节炎的特征在于关节的慢性炎症。滑液组织和液体均被炎性细胞侵入，从而导致细胞因子的产生。τ细胞和单核细胞浸润关节表现出1型和2型免疫应答标志物激活的提高。
[0041]牛皮癣关节炎是影响皮肤、关节、以及腱、韧带和筋膜插入位点的慢性炎症性关节炎病况° Gladman, Current Opinion in Rheumatology, “Current concepts in psoriaticarthritis, ”2002，14:361-366 和 Ruddy 等人,Rheumatology,第 2 卷,第 71 章，第 1071 页，第6版，2001。牛皮癣关节炎一般与牛皮癣有关。同上。约7%的牛皮癣患者发展出牛皮癣关节炎。The Merck Manual, 448 (第17版，1999)。牛皮癣关节炎可以以多种临床类型出现。有五种一般的牛皮癣关节炎类型:远端指间关节炎、破坏性关节炎、不能与类风湿性关节炎区分的对称性多发性关节炎、不对称性寡关节炎和脊椎关节病。Ruddy等人，第1073页。在60-80%的患者中，牛皮癣似乎早于牛皮癣关节炎的发生。偶尔地，关节炎和牛皮癣同时出现。关节病可以在皮疹之前。
[0042]牛皮癣是在皮肤上出现的慢性全身性自身免疫病。有五种类型的牛皮癣:斑块型、点滴型、反转型、脓疱型和红皮病型。最常见的形式是斑块型牛皮癣，它通常观察为出现在顶部第一层表皮上的红色和白色鳞状片。然而，一些患者没有皮肤学症状。在斑块型噬菌斑中，皮肤在这些位点快速积累，从而使其具有银白色形态。斑块型牛皮癣通常发生在肘和膝盖皮肤上，但是可以影响任何区域，包括头皮、手掌和脚底以及生殖器。与湿疹相反，牛皮癣很可能出现在关节外侧。该病症是慢性复发性病况，其严重程度从较少的局部片至覆盖全身。手指甲和脚趾甲经常受到影响(牛皮癣性甲营养不良)并且可以视为单独的症状。牛皮癣还可以导致关节炎，称为牛皮癣关节炎。在牛皮癣中，一种假设是T细胞激活，迁移至真皮并触发细胞因子(具体地，TNF-a )的释放，这导致了炎症和角化细胞的快速增殖。
[0043]2.3化合物
[0044]以提供可以安全有效地用于治疗与TNF-a的异常产生有关的疾病的化合物为目标，已进行了多种研究。参见，例如，Marriott, J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.，2001，1 (4): 1-8 ；G.ff.Muller 等人，J Med Chem.，1996，39 (17): 3238-3240 ；和G.W.Muller 等人，Bioorg&Med Chem Lett.，1998，8:2669-2674。一些研究集中在根据它们通过LPS刺激的PBMC有效抑制TNF- α产生的能力所选的一组化合物。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.，1999，58: (Suppl I) 1107-1113。这些化合物不仅显示出有效的 TNF-α 抑制，而且显示出LPS诱导的单核细胞IL10和IL12产生的显著抑制。LPS诱导的IL6也受这些化合物的抑制，尽管是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效刺激物。同上。
[0045]用于本文所提供的方法的化合物包括(但不限于)均授权于G.ff.Muller等人的美国专利第6281230号和第6316471号中所述的取代的2-(2，6- 二氧哌啶_3_基)邻苯二酰亚胺和取代的2-(2，6- 二氧哌啶-3-基)-1-氧异吲哚。本文所公开的其他具体的化合物属于美国专利n0.6395754、6555554、7091353、美国专利公开第2004/0029832号和国际专利公开N0.第W098/54170号中所公开的一类异吲哚_酰亚胺，以上每篇专利作为参考并入本文。
[0046]沙利度胺、来那度胺和玻马利度胺已在多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液疾病(如脊髓发育不良综合征)患者中显示出了显著的反应。参见Galustian C等人,Expert OpinPharmacother.，2009，10:125-133。这些药物显示出广泛的活性，其包括抗血管生成性、促炎细胞因子的调节、T细胞的共刺激、NK细胞毒性的提高、直接的抗肿瘤效果和干细胞分化的调节。
[0047]例如，作为新近诊断的患者中、化疗或移植失败的晚期疾病患者中以及复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中多发性骨髓瘤治疗的重要选择，出现了沙利度胺和来那度胺。已经批准来那度胺与地塞米松结合以用于治疗先前接受了至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。玻马利度胺也可以结合地塞米松施用。美国专利公开N0.2004/0029832A1公开了多发性骨髓瘤治疗，该专利公开以其全部内容并入本文。
[0048]本文所提供的另一种化合物是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6-二酮(“化合物B”)，其具有以下结构:
[0049]
【权利要求】
1.一种出于对施用沙利度胺、来那度胺、玻马利度胺或3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物预测临床反应、监测临床反应或监测患者的顺应性的目的，基于癌症中 CRBN 表达水平或 DDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4或NF κ B的表达水平选择一组癌症患者的方法；其中，所述癌症患者是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大Β-细胞淋巴瘤、黑素瘤或实体瘤患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症患者是多发性骨髓瘤患者。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症患者是非霍奇金淋巴瘤患者。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中DDB1的表达水平。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中DDB2的表达水平。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中GSK3B的表达水平。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中CUL4A的表达水平。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中CUL4B的表达水平。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中ΧΒΡ-1的表达水平。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中FAS1的表达水平。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中RANBP6的表达水平。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中DUS3L的表达水平。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中PHGDH的表达水平。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中ΑΜΡΚ的表达水平。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中IRF4的表达水平。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于所述癌症中NFk Β的表达水平。
17.—种基于CRBN基因中突变的存在或出现，鉴别或监测多发性骨髓瘤患者对沙利度胺、来那度胺、玻马利度胺或3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮疗法的耐受性的方法。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述CRBN基因的突变是编码区c.7450CA中的单核苷酸多态性，导致CRBN的DDB1结合域内蛋白质中氨基酸的变化249D>YD。
19.一种选择对使用沙利度胺、来那度胺、玻马利度胺或3- (5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6- 二酮、其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的治疗起反应的一组癌症患者的方法；其基于CRBN表达水平或患者T细胞、B细胞或浆细胞中DDB1、DDB2、GSK3B、⑶L4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4 或 NFk B 的表达水平，目的在于对施用沙利度胺、来那度胺、玻马利度胺或3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物预测临床反应、监测临床反应或监测患者对给药的顺应性。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述癌症患者是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、黑素瘤或实体瘤患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述癌症患者是多发性骨髓瘤患者。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述癌症患者是弥漫性大B-细胞淋巴瘤患者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述弥漫性大B-细胞淋巴瘤是激活的B-细胞样亚类。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，选择一组癌症患者的方法基于患者T细胞、B细胞或浆细胞内CRBN或IRF4的表达水平。
25.一种免疫特异性结合至CRBN中表位的分离抗体，其中，所述表位具有氨基酸序列SEQ ID ΝΟ:1。
26.根据权利要求25所述的分离抗体，其中，所述抗体是多克隆的。
27.一种免疫特异性结合CRBN的抗体，其中，所述抗体包含具有SEQ ID NO:5或SEQ IDN0:9中所示氨基酸序列的重链。
28.一种免疫特异性结合CRBN的抗体，其中，所述抗体包含具有SEQ ID N0:7或SEQ IDNO: 11中所示氨基酸序列的轻链。
29.—种包含具有SEQ ID NO:5中所示的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID N0:7中所示的氨基酸序列的轻链的分离抗体。
30.一种包含具有SEQ ID N0:9中所示的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO: 11中所示的氨基酸序列的轻链的分离抗体。
31.利用根据权利要求25所述的抗体来测量患者肿瘤或宿主细胞中CRBN表达水平的方法，所述方法用于对施用沙利度胺、来那度胺、玻马利度胺或3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)_哌啶-2，6- 二酮、或其立体异构体、或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物的疗法的预测临床反应、监测临床反应或监测患者对给药的顺应性或监测对所述疗法的耐受性的发展。
【文档编号】G01N33/574GK103688176SQ201280032778
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年4月27日 优先权日:2011年4月29日
【发明者】彼得·谢弗, 安东尼娅·洛佩兹-吉罗纳, 托马斯·O·丹尼尔, 阿尼塔·甘地, 德里克·曼迪 申请人:细胞基因公司