超极化气体在肺吸收氧气量的区域性变化的mri检测中的应用的制作方法

专利名称：超极化气体在肺吸收氧气量的区域性变化的mri检测中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对人体或动物体(例如哺乳动物、爬行动物或鸟类)进行磁共振成像的方法，通过该方法可以研究肺的功能以及如果需要的话还可以研究肺的形态。
特别是当内科医生在治疗患有肺部换气或灌注或气体交换的其它决定性因素异常的患者时，他们对肺的功能比较注意。对于正常的肺功能必需满足以下五个条件1．气体(空气)必需流进和流出肺；2．气体必需均匀地分布在肺中；3．气体必需通过在血液和肺泡腔之间的扩散进行交换；4．血液必需输送经过肺；以及5．在肺部中的血液的分布必需与在肺泡腔中的气体的分布相匹配(即，气体渗透到哪儿，血液应该流经哪儿)。
所有的涉及肺和气道的各种疾病都影响上述五种条件中一种或多种。
因此人们已经知道应用各种诊断技术研究肺换气和灌注。公知的常规技术有VQ成像，它涉及应用两种不同的放射性的药物，一种药物是研究灌注，而另一种药物是研究换气。
灌注剂通常为一种颗粒(例如，99mTc-大团聚体的蛋白素)，这种颗粒施加在肺上游的静脉内并停留在前毛细管小动脉中。
应用γ照相机记录图象并且应用该信号强度来检测在血流中的局部异常。
换气剂通常是一种放射性气体或气溶胶或悬浮微粒，例如133Xe、127Xe或81mKr或99mTc-DTPA气溶胶或99mTc-标记的碳颗粒。吸入该试剂并应用咖吗照相记录图象。应用信号强度和分布来检测气道梗塞或在换气中的区域性异常。
在换气和灌注图象(这些图象在不同时间中形成)之间存在不相符的地方，可以诊断不同的肺机能失调、疾病或异常，例如肺栓塞、胸膜积液/肺膨胀不全、肺炎、肿瘤/肺门腺肿大、肺动脉阻塞、AVM、CHF以及静脉内药物使用。异质灌注模式同样可以应用来诊断不同的疾病状态或病症，例如CHF、淋巴管的癌扩散、非形成血栓的栓塞、血管炎、慢性间质性非疾病以及原发性肺动脉高血压。缩减到一页肺的灌注可以用来诊断肺栓塞、肺发育不全、发育不全的肺(肺动脉狭窄)、Swyer-James综合病症、气胸、大量的胸膜积液、肿瘤、肺动脉肉瘤以及先天性心脏疾病的分流过程。
然而，VQ成像包含将患者暴露在时间上分开的两种成像程序中的两种放射性药物的辐射剂量中。清理所注入的微粒剂相对较慢，除了肺部以外该试剂还被吸入到其它的器官中。然而，对于患严重的肺动脉高血压的患者来说所注入的微粒可能产生急性右心衰竭。对于孕妇患者，包含在VQ成像中的辐射剂量对胎儿产生不符合要求的辐射量。
此外，由于上面所述的大多数用于诊断目的，常规的VG成像的分辨率并不满意。
因此需要一种能够确定肺功能但没有与VQ成像相关的缺陷的技术。
在磁共振(mr)成像中，检测来自非零自旋核(该非零自旋核具有非均衡的核自旋状态分布)的射频信号，并处理该信号以提供所研究的对象的图象。在常规的MR成像中产生检测信号的原子核为质子(通常为水质子)，并且通过将对象放在强磁场中(以增强在平衡状态中质子自旋态之间的总体差别)和将对象暴露在以质子拉莫尔频率的rf辐射脉冲下以激励自旋态跃迁并产生非平衡的自旋状态分布来实现非平衡的自旋状态分布。然而，平衡状态的最大偏差为通过将自旋态总体反相来实现，由于在可达到的磁场强度和温度之下在基态和受激励态之间的能量级之差很小，因此信号强度固有地很微弱。
已经研究出了一种可替换的方法，即对包含有非-零核自旋原子核(例如，通过光泵激、通过极化转移或通过在体外对核自旋施加比应用在mr成像装置中的磁场高得多的磁场)的成像试剂进行“超极化”(即，实现核自旋态总体差比平衡态总体差更大)、将该超极化的试剂施加在对象中以及当它们松弛回到平衡态时从超极化的原子核中检测mr信号。在这种超极化mr成像技术中，例如在WO95/27438中所描述，超极化材料通常是气体形式，例如3He或129Xe，因此可以通过吸入剂将它施加在肺部并应用所检测的mr信号来产生肺部的形态图象。
由于3He在肺部中松弛时间T1大约为10秒，因此应用快速成像技术在吸入超极化3He气体之后并在呼吸循环的任何所需的阶段(例如在屏气的过程中)从3He信号中产生肺部的形态图象是可行的。由于mr信号是从3He原子采集的并且氦在肺部是气相，所以所检测的图象基本只是进入肺部和在肺部中的气道。通过将超极化试剂作为在其它的气体或气溶胶(例如，空气、氮气或4He)之后或之前的试剂团来施加，可以将超极化试剂设置在人体中的气道或其它的充气的空腔的任何所需的截面中，例如可以将它填充到气管支气管树中，则所检测的图象基本只有肺泡腔的图象。
我们已经发现通过应用超极化试剂的松弛速率随时间的变化对吸入的超极化试剂mr成像并结合应用超极化气体对换气的局部和时间的分布进行成像能够有效地实施肺功能成像。
因此，从本发明的一个方面看，本发明提供一种检测在呼吸空气的动物(例如，哺乳动物(人类或肺人类)、鸟类或爬行动物)对象的肺部中吸入的氧气量的局部变化的方法，所说的方法包括将在诊断上有效剂量的气体超极化磁共振成像试剂施加在所说的对象的肺中，检测在所说的肺部中的所说的试剂的磁共振信号，确定在所说的肺部中至少一个研究区域中所说的信号的松弛速率(例如，T1松弛速率)的时间变化，以及从所说的变化中产生表示在所说的至少一个研究区域中的肺泡腔中的氧气浓度的定性或定量值或图象，以及如果需要的话产生作为例如生理过程的结果(例如，灌注的氧摄入量)的这种浓度的时间相关性。
在优选的实施例中，本发明的方法还包含产生在对象的肺的至少一部分中可取的是在肺的肺泡腔中超极化试剂的分布的时间和/或空间图象。
在进一步的优选实施例中，方法还包括在将第二mr试剂施加在对象的脉管系统中之后产生在对象的肺中至少一部分中的磁共振图象，可取的是该试剂影响质子松弛(同时该图象是一种质子mr图象)或更为可取的是该试剂包含非质子mr活性原子核(例如，19F、13C、31P、17O等)，在这种情况下来从这种非质子mr活性原子核的mr信号中产生mr图象。可取的是在第二试剂中的mr活性原子核与在超极化试剂中的原子核的不相同，除非应用第二试剂所产生的图象是在当肺部基本没有包含超极化试剂时产生的。
从在吸入没有空气的3He、屏气和呼气之后的完整的3He mr信号中还可以估计肺体积，在此呼气的体积直接测量，而保留的3He的剩余超极化可以从在屏气过程中所监测到的超极化值(信号强度)中外推出来。
在本发明的方法中，可取的是在至少部分mr信号检测周期中(可取的是至少1秒，更为可取的是至少5秒，进一步可取的是至少10秒，例如20秒至1分钟)，基本没有气体流进或流出肺部，例如存在一个屏气阶段，从至少在部分这种周期中所检测到的mr信号中得到出氧消耗量的指标。然而，在一种优选实施例中，本发明的方法还包含在有或没有屏气的阶段气体流进和/或流出肺部的过程中检测mr信号。这样，可以从所检测的mr信号中产生表示肺换气的空间或时间图像或其它指标。
因为所检测的mr信号从超极化试剂中得出，信号强度实际上独立于在mr成像仪中的磁体的基本磁场强度。因此可应用较低或较高的磁场机，例如0.05至3.5T。
通过


本发明的方法，在附图中附图1a和1b所示为3He mr图像，说明了氧气和翻转角对应用40ml的3He试剂团所获得的图像的影响；附图2所示为气道的3He mr图像；附图3所示为在吸气和屏气的过程中在气管中的3He mr信号强度，在此3He试剂团是估计的；附图4所示为局部FipO2相对FetO2的曲线(参见实例7)；附图5所示为FipO2的时间曲线(参见实例7)；附图6所示为Dn相对图像数量的曲线(参见实例3)；附图7所示为信号强度演变曲线(参见实例3)；附图8所示为信号相对图像数量的曲线(参见实例3)；附图9所示为信号强度的时间函数曲线(参见实例5)；附图10所示为PO2的时间曲线(参见实例6)；附图11所示为在吸入单一试剂团之后健康的志愿者的图像(参见实例9)；以及附图12所示为信号的时间曲线(参见实例9)。
本发明的方法包含应用气态的超极化mr试剂。一种气态试剂是指一种气体(比如，3He或129Xe)或处于气相中的颗粒试剂例如液滴或粉剂的浮质。在后一种情况中，可取的是气态载体是一种基本无顺磁性的气体比如氧气。超极化的试剂的极化度P通常为2至75％，例如10至50％。被超极化的mr活性(即，非零的核自旋)原子核可以是能够被超极化并以气态形式存在的任何mr活性原子核(即，元素或分子的形式，例如SF6)，并且该活性原子核是生理上可容受的。适当的原子核实例包括各种惰性气体、碳、氮气和氟的同位素；但是惰性气体例如He和Xe特别是3He最为可取。因此，尽管如上文所指出下文的讨论将依据3He-mr成像表述本发明，但是它可以延伸到其它的mr活性原子核的应用。
在稳定的状态中，在肺部的功能单元(例如肺泡毛细管单元)中的氧气的传输的特征在于符合质量守恒的关系通过气道进入肺泡毛细管单元的净氧气量等于离开在血液侧中的肺泡毛细管单元中的净氧气量。这可以以下式表示V′·(FIO2-FEO2)=Q·(CaO2-CvO2)(1)V′=换气量Q=灌注量FIO=部分吸入的氧气浓度FEO2=部分呼出的氧气浓度CaO2=动脉血中的氧气含量CvO2=混合静脉血中的氧气含量重新整理等式(1)得出如下的换气-灌注比率V′/QV′Q=CaO2-CvO2FIO2-FEO2----(2)]]>氧气含量以及部分氧气浓度都可以写作氧分压的函数，得出下式V′Q=k(PaO2-PvO2)(PIO2-PEO2)+f(PaO2-PvO2)---(3)]]>假设在整个肺泡毛细管单元中氧分压完全平衡，PaO2将等于PEO2V′Q=k(PEO2-PvO2)(PIO2-PEO2)+f(PaO2-PvO2)---(4)]]>k和f都取决于各种因素，比如大气压、氧在等离子体中的溶解度常数、氧合血红蛋白的分解曲线等，所有这些都是已知的。
直到现在，对整个的生物体还只能够在总体上对这些氧的传输过程进行定量的描述。
应用本发明人们能够局部地测量在肺部中的这些过程。该方法可以用于以较高的空间和时间分辨率测量局部换气、局部氧分压以及它的时程。
通过超极化气体的磁共振成像例如超极化3He气体的磁共振成像测量局部氧分压。
为此，可取的是应用快速MRI序列以便能够顺序地测量3He信号及其衰减，这种衰减取决于氧气和MR的采集(参见附图1a和b)。通过变化翻转角度和/或改变内扫描延迟来校正由MR序列引起的信号衰减。
由于死区的影响吸入到肺泡毛细管单元中的氧气浓度在一次吸气的过程中并不保持恒定。因此，基于死区的测定(从通过He的气道成像，参见附图2)从服用在嘴中的吸入浓度中可以计算平均吸气浓度，在吸入单一超极化气体的试剂团之后，通过对在气管以及与之平行的是在肺泡腔中的超极化信号的时间变化的定量分析可以测量局部换气量。基于质量守恒进行这种分析，质量守恒允许测定功能性残余气量和整个的和局部的连续死区。以快速脉冲序列(例如，时间分辨率＜150毫秒)和较低的翻转角(附图2和3)在几个呼吸循环中测量这些信号变化。
已知内肺泡氧气分压和平均吸入氧气分压，可以计算局部V′/Q比率；然后增入局部换气量计算局部灌注量。假设局部动脉PO2等于肺泡PO2，可以得到局部氧气吸入量。因此对于第一次，可以获得在肺中的局部氧气传输的完整状态。
应用在本发明中的优选的MRI序列是-对于氧分压测定，具有较小翻转角的短重复时间的梯度恢复回波序列(gradient-recalled echo sequences)；以及-对于换气量的测定，具有较小翻转角的超短重复时间(＜2毫秒)的梯度恢复回波序列或回波平面脉冲序列或应用较低翻转角和自由感应衰减的超快速序列。
基于3He-MR的PO2分析的理论将简要讨论如下纵向磁化的衰减以及以任何mr信号采集的信号强度符合如下函数Sn+1,a(r)=Sn*cosra (5)这里n是图象采集的数量，r是每所采集的图象的射频脉冲(线)的数量，而a是通过每个连续的射频脉冲施加到在采集的空间中的3He的核自旋极化上的翻转角。
同时信号强度(Sn)还按照指数函数开始衰减并达到(在给定的时间间隔Dt内)Sn+1Sn+1,Dt(t)=Sn*exp{-Dt/T1(t)}(6)通过3He的纵向自旋松弛时间T1测定这种衰减的时间常数，在顺磁的氧气分子中T1变短。
在体外的实验中，在包含了超极化3He的气体混合物中的氧气浓度[O2]和T1之间的关系已经建立如下T1(O2)=k/[O2]，这里k=2.27amagat*s；(7)在温度37℃下
(T1以秒计；[O2]以amagat计；1amagat=气体密度(2.68675×1013分子每cm3))采集和时间的综合作用导致了如下的衰减函数(对恒定的T1有效)sn+1(a,t)=sn*cosra*exp{-Dt/T1}(8)更一般地，在时间tn(n=0,1,…nmax)时所采集的图象n的信号表示为S(tn)=So(COSa)nrexp(-∫o2tn[O(t)]dt/k)---(8a)]]>因此必需从图象强度中得出两个值(翻转角和氧气浓度[O2(t)])。因此利用具有一个变化的参数的成像，例如在图象之间的时间间隔τ或RF幅值URF。这可以在两个不同的成像实验(“双采集”)中完成或在具有一种更复杂的序列的实验中完成(参见所附的实例)。因此可以同时量化两个值而不附加输入参数。
通过从在1mb下的亚稳态1s2S1直接光泵激并随后转换到适宜的压力1-6巴可以产生超极化的氦-3(3He)。Surkau等人在Nucl.Inst& Meth.A384:444-450(1997)中描述了可以用来产生在3.5×1018atoms/sec.的流量下具有超极化度P为至少50％或在8×1018atoms/sec.的流量下具有超极化度P为至少40％的3He。然后将超极化填充到玻璃圆筒中，例如这些圆筒由具有较低的铁含量并不含碳的玻璃制成。这些圆筒可以通过活栓封闭并传送到mr成像点，可取的是在磁体内，例如0.3mT的磁体。在这种情况下，3He的松弛时间(T1)高达70小时。
为进行3He mr成像，可取的是将超极化气体以试剂团的形式施加到应用单元中，通过该应用单元所研究的对象可以自由地呼吸或可替换的是通过人工换气维持换气。对于非人对象，至少可以优选应用人工换气装置，并且可取的是使其麻醉并使其松弛。对于可以自愿屏气的人，通常比较可取的是通过换气单元进行自由呼吸。这样，3He试剂团(通常为1至1000ml)可以在屏气周期中(通常为在吸气开始或在吸气结束时)控制在理想的点中。所应用的试剂团大小取决于肺的大小或对象的潮式呼吸的体积，因此它随着对象的尺寸或种类而变化。然而，比较合适的试剂团体积是潮式呼吸体积的2至50％，可取的是5至25％。
一旦吸气的3He试剂团进入气道，此后对健康/畅通的组织大约在1秒内进行快速肺泡填充。如果吸气之后跟随一周期(例如，1至60秒，在该周期中基本没有气流进或流出肺，比如屏气周期)，则3He-mr信号以大约10秒的松弛率逐渐衰减。然而松弛率在空间或时间上并不是恒定的。有三种重要的因素影响对此有影响进行mr成像所需的磁场变化引起的极化损失、在肺中存在的气态氧气造成的松弛增加引起的极化损失以及由于组织/气体边界造成的松弛增加引起的极化损失。如果在整个信号检测周期中都应用相同的成像序列，则在没有气体流进或流出肺的周期中这些因素的第一和第三因素为恒定；然而，由于生理过程(例如从在肺的肺泡腔中摄取氧气)引起3He填充的体积以及氧气浓度将发生改变。结果，在所研究的氧浓度下降的区域中，即使绝对信号强度继续降低但是3He松弛时间仍然随着时间增加。
虽然通过肺组织引起的松弛速率的增加对整个3He松弛速率的作用是次要的，但是由于不同组织或异常对松弛速率具有不同的影响，因此确实存在非均匀的影响。因此优选不仅仅通过参考模型估计氧气对松弛速率的作用，该模型与对象的肺部受到相同的磁场梯度变化。由于在3He分布并施加磁场的整个空间中存在的非均匀性造成应用模型同样是不可取的。因此，可取的是，通过至少在两种不同类型的信号产生(例如应用交错的不同序列)的过程中通过mr信号检测提起氧气对松弛速率的的贡献。因此，例如不同的序列包含不同的RF激励强度和/或不同的序列间隔(τ)。
理想的是使磁场的变化对松弛的作用最小以便延长周期，在该周期中可以检测到具有可接收的信号噪声比的信号。这通常应用在成像序列中的较小的翻转角(例如，小于7°，可取的是小于4°)实现，这样可以在吸入3He试剂团之后检测mr信号长达60秒。
对于3He-mr成像，由于超极化持续时间相对较短，并且因为研究松弛率随时间的变化，当然应用快速成像技术较适当，例如快速梯度回波技术或图像采集时间小于2秒(可取的小于1秒或更小)的其它技术。这些技术在本说明书的其它的地方也有记载。通过这种方式产生的图像具有小于20mm2的空间分辨率(即，体素大小)，这种分辨率远高于在常规的VQ成像中的闪烁扫描的换气图像。
在本发明的方法中的所研究的区域一般是肺泡腔，因此通常可取的是在相同的气体摄取量中3He试剂团之后跟有空气或氮气以冲洗经过气管支气管树和进入肺泡腔的中的3He。
如上所述，本发明的方法涉及产生换气图像，示出3He的空间和/或时间分布，由此使得在相同的成像过程中(与VQ成像不同)能够测定换气量和灌注量。在形态学水平上，通过辨别3He不能渗透、渗透很慢或比常规的浓度渗透更慢的区域就可以应用这种换气图像简单地识别气道梗阻。由于氧浓度在这些区域中异常地高或低，对于较慢渗透的肺泡腔通过3He松弛速率的时间函数还可以识别梗阻和相应的灌注不足、正常灌注或过多灌注。因此，虽然mr信号强度在最初异常地低，但是局部松弛速率可能异常地高或低。
因此，如果局部灌注量与局部换气量不相匹配，由于局部异常松弛速率，在肺的该部分中的氧气浓度将受影响，并且可通过本发明的方法测量。对于由于吸烟引起的肺疾病的患者这很重要。
还如上所述，3He成像还可以与应用或不应用对比试剂的灌注成像相结合，应用施加在脉管系统中的第二种成像试剂，例如，血库试剂比如聚合顺磁螯合体或超顺磁试剂，或者更可取的是由于它的氧气灵敏度应用19F碳氟化合物乳剂。在前一种情况下，成像将是质子成像，在后一种情况中是19F mr成像。然而，在这种方式中采集的灌注数据虽然相当于在VQ成像中采集的灌注数据，但是由于第二种成像试剂分布仅确定这样的肺部区域即血液流到该区域但不知是否是通过血液在这种区域中流动摄取氧气，因此它并不绝对等于在本发明的方法中产生的灌注数据。因此，从本发明的方法中得到的灌注数据提供肺功能的更全面的图像。
本发明的方法可以用作诊断肺部机能失调、疾病等的方法的一部分或实际上与治疗方法相结合来对付即预防或治愈肺部机能失调或疾病等，例如一种包含施加治疗药剂或外科的方法或一种上述的肺机能失调或疾病的诊断方法。这种方法形成了本发明的进一步方面，即应用3He(或其它的包含mr活性原子核的材料)制备应用在包含实施本发明的方法的治疗或诊断方法中所应用的磁共振信号成像试剂。
在此以引用的方式将这里所参考的文献都结合在本申请中。
通过参考下文非限制性的实例进一步说明本发明。
实例1本实例的目的是实现在肺内施加3He的单次呼吸单试剂团显像以分析活体内的3He的核自旋松弛并测定局部氧气浓度即[O2]和灌注引起的它的时间相关的变化。描述一种双采集技术，它也允许估计局部气体传输。
在这些检查中，MR信号源是较大的非平衡极化的3He。在1mb下从亚稳态1s23S1通过直接光泵激并随后压缩到常规的压力1-6巴实现这种极化。Surkau等人在Nucl.Instr & Meth.A384:444-450(1997)中描述了一种装置，该装置能够在3.5×1018atoms/s的流量下产生P＞50％和在8×1018atoms/s的流量下40％。气体填充到具有较长的松弛时间的玻璃圆筒中。医用的圆筒由具有较低的铁含量并且不含碳的“supremax玻璃”制成。它们的松弛时间高达70小时，可以用截止旋塞封闭并与填充系统隔离(disflange)。在专用的0.3mT导向磁场中从填充点转移到MR成像单元。为可重复地进行3He-MRI实验，使用一种应用系统。将在1巴压力下预先确定量的3He气体加入到呼吸系统的预定位置中。志愿者或患者通过应用单元自由地呼吸或通过具有控制压力的商用呼吸器维持换气。为研究麻醉或使之处于松懈的动物需要应用呼吸器进行换气。
吸入在活体内的3He的非平衡极化的松弛主要由NMR激励和出现氧气产生的。通过如下面的实验表明肺组织的松弛起次要作用。在换气的肺空间的二维分区中的极化度P的时间演变可以通过如下的速率方程描述。考虑到翻转角α和和氧分压PO，我们应用NMR通过公式ΓRF=-nmaxrln(cosα)/Ttot(12)(这里Ttot=测量的持续时间，nmax=最后图像的编号，r=每幅图像NMR激励数量)和应用氧气通过公式
Γ1(O2)=[O2(t)]/k定义时间平均松弛速率，在温度37℃下k=2.27amagat*s，参考299Kelvin[参见Saam等人，在Phys.Rev.A 52(1995)862-865]。由于在活体内氧气消耗改变了[O2]，因此[O2]是时间t的函数。通过交换率γ考虑与具有极化度P′的相邻的空间的气体交换(例如扩散)，并考虑极化差(P-P′)。假定只有由P′的壁接触和氧气产生松弛，则P的时间相关可以积分成Pn=POγ+ΓRF{ΓRFexp(-∫OtnΓo2(t)dt)exp(-(Γω+γ)tn)(cosα)nN+γexp(-∫OtnΓo2(t)dt)exp(-Γωtn)}]]>已经进行实验以研究在给定的参数下P(t)的时间相关性。对感兴趣的区域(ROI)中的信号强度进行平均和分析。由于信号噪声比总是大于＞3，按照Gudbjartsson等人的方法(MRM 34(1995)910-914)进行噪声强度校正。nth图像(n=0,1,…)的校正了噪声的信号An与Pn成比例。通过计算En=In(An/A0)对数据进行归一化和线性化。
可以对厚的和薄的分区进行成像(a)相等地激励在肺部中的所有的自旋。这样事情就简单多了，并且在实际应用中比较可取。在这种情况下，使气体交换的效果变得不明显，即每次(P-P′)≈0。在实验上，它可以通过应用2D技术的厚片层或覆盖整个吸入3He的空间的3D采集来实现。
(b)成像分区的空间V比周围空间V′更薄，在典型的成像序列的时间比例中周围空间V′存在扩散性接触。依据所包含的空间比率在这种γ和γ′比例下γ′=γ·V/V′。因此，如果V＜＜V′，则可以忽略γ′。
通过一简单的实例可以最好地说明双采集成像的思想。
考虑应用单一厚度的片层的一组图像(即，抑制扩散效应)。如果图像在等间隔的内扫描时间上采集(因此，tn=n·τ)En=-∫OntΓO2(t)dt+Nnln(cosα)[14]方法1采集第二组图像并保持τ，但加倍α。假设在两个序列中在给定的ROI中PO2和它的时间变化相等，则可以减去相应图像的En的值，得到En(α)-En(2α)N=nln(cosαcos2α)----[15]]]>如果将式[15]左手边绘制成相对于n的曲线，则ln(cosα/cos2α)以及α都可以从斜率中得出。在第二步中，校正任一数组的式[14]的翻转角的影响，并通过拟合求出ΓO2方法2应用相同的RF幅值但以不同的τ采集第二组图像。在这种情况下，减去相应的En，消去在式[14]中的(cosα)项ξ.(En(τ1)-En(τ2))=∫Onτ2PO2(τ)dt-∫Onτ1PO2(t)dt[16]因此，获得PO2的时间变化信息。通过校正等式[14]的这种松弛效应，可以计算由RF激励引起的去极化。实例2肺组织的壁松弛可以忽略。通过以不同的翻转角(方法1)双采集采样除氧的死猪肺来测量壁松弛的影响。在使心动停止之后立即通过应用纯氮气换气15分钟来冲洗掉氧气。随后，采集每组11幅图像的两个系列，在第一系列中RF幅值URF=10V，而在第二系列中URF=5V。为激励在整个肺空间体积中的3He自旋，在冠状方向上分区厚度为120mm。内扫描时间τ为7秒。检查在上端的左肺中的415的像素(6.5cm2)的ROI。将纵向松弛的时间常数T1=261(4)秒拟合到数据中。
这与可能剩余的大约10mb的氧气浓度相一致。因此应该将该值理解为壁松弛时间的下限。假定只有壁松弛，肺组织显示至少1/22厘米/小时的厘米/小时速率(假设球形肺泡的半径r=200μm)。这个值比大多数的未处理的玻璃表面的值更小(参见Hei等人在Phys.Lett.A201 337(1995)中)。它意味着无疾病的支气管-肺泡表面实际上没有包含原子团以及其它的顺磁中心。实例3在一种MRI设备(西门子图像扫描器(Siemens Vision scanner),B=1.5T，配备两发射/接收线圈中的一个，3He以48.44MHz共振)中使一个麻醉的猪(27公斤)正常换气(normoventilate)。在施加了a≈100cm3的3He试剂团、两系列的2D FLASH(TE＜4毫秒，TR11毫秒)之后，在屏气的过程中采集在水平方向的图像。预先确定RF激励强度U为10和20伏特，并应用1.5秒的间隔τ。分区厚度为20mm。对感兴趣的区域(ROI)的信号强度进行平均并进行分析。按照Gudbjartsson等人的方法(MRM 34:910-914(1995))进行噪声强度校正。对两个序列执行第一后处理，计算En=ln(An/A0)，这里“ln”表示自然对数函数。相关函数关系如下D(n)=En[10V]-En[20V]N=nln(cosαcos2α)---[17]]]>附图6说明了一种线性曲线(N表示所采集的图像的总数，n表示所考虑的图像数)。解方程(17)，确定翻转角α=3.4°。已知这个值，使信号强度的变化与在附图7中给定的图像数相适应。其它实验显示所提供的局部氧气分压的线性相关函数以在开始测量时的时间t、系数m和压力PO表示为p(t)=pO-mt。通过方法1，得出[O2]=0.108(3)amagat以及它的时间变化m=0.0026(5)amagat/s(参见附图8)。
如果氧气分压没有产生变化(m=0 amagat/s,PO=0.108amagat)，并且如果没有出现氧气松弛(m=0 amagat/s,PO=0amagat/s)，两种更理论化的曲线显示了时间变化。两种曲线表明，氧气分压都有极大的变化。与其它的分析相比较局部PO的较低的值好象是真实的，在这些其它的分析中对于这种激励强度产生相同的翻转角度。实例4在本实例中，如从具有不同的内扫描时间τ的双采集(方法2)中得出的一样，我们给出在活体内氧气测定的实例。使一个经麻醉的猪以房间的空气(氧气浓度为21％)进行受控制地换气。在注入3He试剂团之后，在无呼吸(≈50秒)的过程中以τ1=7秒采集8幅图像的一列，为确保重要的参数稳定在短暂的间隔之后，以τ2=1秒采集8幅图像的第二列。在两系列中RF的幅值都为10V，在冠状方向分区的厚度都为120mm。
从标准化的对数强度序列E1,E2…En中确定氧气密度ρO2(t)。如果假设ρO2的时间相关性是线性的则这种过程可以简化。
ρO2(t)=ρO-Rt,[18]在此R是氧气减少速率。
然后计算yn=ξEn(τ1)-En(τ2)n(τ2-τ1)=ρO-R(n2(τ1+τ2))---[19]]]>与公式[18]相比较表明，实验的数量Yn在平均时间tn=n(τ1+τ1)/2刚好等于所查究的氧气密度的数量Yn=ρO2(tn)[20]。
通过公式[20]在右肺的中部的ROI中获得ρO2(tn)的时间过程，该右肺包括89个像素并覆盖1.39cm2的面积。观察ρO2随时间的线性降低，由此确认该假设为一种后验假设。
到数据的线性拟合得到ρO=0.168(5)amagat和R=0.0034(2)amagat/s，同时x2为1.00p.d.f.。与生理上一致，发现在肺的功能性残余气量(FRC)中的氧气浓度比在吸入空气中的氧气浓度更低。
一旦测定了ρO2的时间变化，在公式[18a]中只有翻转角α仍然还保持为未知的参数。考虑到作为统计的强度和作为附加的系统误差ρO和R的不确定性，τ=1秒的系列产生=3.36(10)°,τ=7秒的系列产生=3.1(3)°。实例5在肺部中的气体传输现象对MR信号的影响依据等式[14]，当考虑扩散性和/或对流性气体传输时，肺内的3He极化的动态特性变化极大。当成像的分区比总的肺的体积薄时这是必然的情况。在本实例中，在水平方向上对猪肺的20mm的片层进行成像。在心动停止之后摄取图像以确保时间恒定的ρO2(即，m=0)。吸入的氧气浓度设定为(30±1)％。分别以10和20V的RF幅值采集每序列9幅图像的两序列。内扫描显示τ交替为1.2秒和1.8秒。在本实例中分析在左肺中的有510个像素的ROI。
在这种情况下过程如下。只要在所成像的分区和非成像的周围之间的极化差P-P′较小，则可以考虑忽略气体交换的影响，因此，在第一个3幅图像中大致P-P′≈0。因此与在实例3中相同的方式计算α和ρO。应用γ=0和减去的对数强度En(n=0,1,2)的线性拟合，对于10V的激励我们可以获得翻转角α=2.9(1)°。随后，拟合这些第一图像的翻转角校正强度以测定ρO=0.31(2)amagat。在第三步中，利用一次采集的这个数组以依据等式[14]拟合γ。
附图9描述了信号强度An(UHF=10V)的时间函数。上部曲线是以ΓRF=0.070s-1和ρO2=ρO=0.31amagat作为输入参数的拟合曲线。拟合结果γ=0.056(26)s-1。还示出了对于相同的翻转角和氧气浓度但γ=0的曲线。这些曲线清楚的趋势是在大约5秒之后数据点的不一致增加，然而，对于第一个三幅图像只检测到很小的差异，证明了所说的分析方法是正确的。实例6应用单次采集测定氧气浓度在本实例中，所成像的对象是体积为0.5升的橡胶袋。应用以0.4升的空气(O2的浓度为21％)冲洗的0.1升的3He试剂团，并应用该3He试剂团。
应用2D快速序列对厚度为12cm并覆盖袋的整个空间的分区在(西门子图像扫描器(Siemens Vision Scanner)，并且B=1.5T，配备发射/接收线圈，3He以48.44MHz共振)上进行成像。
应用单次成像序列实现参数变化，允许对翻转角和氧气浓度进行量化。
以UHF=5V、内扫描时间为2.6秒摄取7幅图像。此后，以UHF=20V、内扫描时间为1秒摄取6幅图像。
从最后6幅图像的ROI的强度拟合中确定翻转角，“猜测”初始氧气浓度。应用所获得的结果从第一个7幅图像的ROI的强度拟合中计算[O2]。通过重复这种处理2次提高精度。
结果对于20V的激励测定翻转角a为4.40(7)°。
测定氧气浓度为0.186(7)amagat，与在房间内的空气中的O2浓度一致。
由于对模型进行了成像，没有观测到氧气减少，参见附图10。实例7应用各种较小的翻转角的第一氧气测定程序超极化的3氦(3He)描述为用于换气的肺空间的磁共振(MR)X线断层成像的非放射性吸入对比试剂。在3He-MRI中，通过如下的方式不可恢复的破坏信号强度(1)在吸入的气体中出现顺磁性氧气和(2)MR图像采集本身。在临床实践中在整个肺部中测定局部肺内的[O2]作为吸入的氧气浓度(FIO2)、换气量的分布和氧气摄取量的总和。目的是应用氧气对3He的作用来显现在部分基础上对第一次MR中的局部肺内的[O2]。
动物和方法在配备有调谐到48.4MHz的亥姆霍兹(Helmholtz)发射和接收线圈的1.5T的MRI设备中使8个麻醉的健康的猪(28±2kg)正常换气。连续地测量血液动力学的参数和末端涨落的[O2]。
干预3He试剂团的大小的变化、用于MR-图像采集的RF幅值(10V和20V)的变化、末端涨落的[O2](0.16,0.25,0.35和0.45)的变化，以及在使心动停止之前和之后比较肺内的[O2]。
应用特别是由我们组设计的专用应用设备，参见PCT/EP98/07516(副本在此存档)，在开始吸入潮式气量时施加3He试剂团(高达45％的被极化)。在随后的无呼吸的过程中，应用二维的FLASH序列采集气道和肺的连续的3He图像(图像的采集时间=1秒；TR=11ms/TE=4.2毫秒；1.5秒的内图像延迟)。
对不同的干预分析在肺部截面中的所感兴趣的不同区域中的MR信号强度的衰减。通过比较应用两种不同的翻转角＜7°所采集的图像序列将RF激励对信号强度的衰减的影响从氧气的影响中分开。
结果施加单次呼吸单试剂团3He允许可再现地显示气道和肺部。可以可再现地应用体积在20ml和100ml之间的试剂团(40ml:39±4ml；100ml:100±4ml；n=25)。采集包含信号噪声比＞3的区域的图像以分析信号衰减函数；这可以以在单3He试剂团之后的高达10幅的后续图像来实现。超极化的3He的T1表明与我们在活体外已经发现的与周围[O2]类似的关系。在两个连续的图像内进行信号分析，这两个连续的图像以已知的FetO2采集，并能够测定由于MR采集(分别为10V或20V)引起的极化损失。考虑这种影响，对所产生的独立地采集的图像序列的分析估计局部[O2]。分析在所确定的ROI的二维3He图像中的MR信号衰减，得出局部肺内部[O2]的值，该局部肺内部[O2]的值与在使心动停止之前的终末呼出的[O2](r=0.94；p＜0.001，附图4)以及在没有灌注过程中的吸入氧气浓度紧密相关。
结论这种研究表明a)可再现地显示在肺部中的少量的3He,b)在活体内确认Saam等人在Phys.Rev.A52,862(1995)中所描述的氧气-T1的关系，c)在与患者相关的换气器中所应用的氧气浓度范围中局部肺内的[O2]的基于MR的非浸入式分析的可行性，以及d)以所测量的终末呼气氧气浓度3He-MR-测定的重要的相关关系。当超极化的3He分布在专用的玻璃单元中(超极化的一半时间＞80小时)时，技术上的需求限制在对所使用的MR扫描器和专用的3He-线圈的光谱学选择上，这种方法的早期的传播可以预料。新技术可以深入到在肺部中的局部O2的交换。此外，通过这种非浸入式的技术人和动物的研究需要说明在病理状况下在O2分布和交换的分析中的空间和时间分辨率。
附图5所示为应用如在本实例中的前面所描述的不同的翻转角的双采集方法在雄性志愿者的肺中的氧气浓度的时间过程的分析结果。可以得出在屏气(0.189)开始时初始的氧气浓度和在呼吸暂停的过程中(0.01/秒)所计算的氧气浓度减少。实例8
通过光泵激对3He气体进行超极化到大约40-50％。12位志愿者和10为pneurologic患者从压力为3巴、体积为300ml的玻璃圆筒中吸入这种气体。在西门子1.5T的临床扫描器上(调整到发射器频率为48.4MHz，并应用亥姆霍兹发射/接收RF线圈)应用3D梯度恢复回波成像序列(gradient-recalled-echo imaging sequence)在屏气的过程中执行3He-MRI。应用小于5°的翻转角。
在定量的研究中，在正常的志愿者身上以0.8,16,42，和55秒的间隔采集更快的重复3D图像(TR=Sms,TE=2ms)。从这5幅图像中，可以得出两个局部翻转角和局部T1，并分别依据衰减速率ΓRF和ΓRELAX确定重复RF脉冲和纵向松弛的影响。对于持续时间T并包括翻转角为Ф的N个脉冲的脉冲串通过下式给出ΓRFT=[cos(φ)]N(15)另一方面，纵向松弛的作用取决于绝对时间，而不取决于RF脉冲的持续时间。因此通过应用非线性图象时序序列，可以分解两种影响并且可以局部地确定翻转角和T1。
应用超速2D序列最后的研究在吸气、屏气和呼气的过程中每隔一秒产生图象。
结果所有的志愿者和8/10患者都能够进行所需的吸气。一个患者患有幽闭恐怖症和1个患者不能维持25秒的屏气。中心气道一直可见。志愿者显示均匀的信号强度；具有阻塞性肺病和/或肺炎的患者显示特征性的非均匀的信号强度，特别是对机能失调者。
翻转角校正证实了所估计的1-2°的翻转角。在正常的肺部中得出T1为32±3秒。在模型中，与在1分钟的时间周期中发射RF脉冲相比，忽略纵向松弛(这与所预期的10小时的T1值相一致)。
应用快速的2D序列，可以看到在正常的肺中吸气过程具有小于1秒的时程(提供“瞬时”均匀的信号)。呼气导致了较慢的信号变化。呼气影响降低了的信号可以从通过发射RF脉冲持续破坏极化的过程中清楚地识别，并考虑对肺残气体积的估计。
结论吸入的超极化的3He的3He-MRI提供了一种对肺换气进行成像的手段。应用动态的MRI可以检查肺填充和换气梗阻。定量特别是局部的3He的T1的定量提供一种评价局部生理参数比如PO2的方法。在本实例中描述的肺的较慢的3He-MRI的简单的定量的方法提供了一种能够提供局部函数和生理信息的模态。实例9超快速换气扫描材料和方法应用TR/TE/α=2.0ms/0.7ms/1.5°的超快速梯度回波脉冲序列以48.44MHz采集肺部的冠状图像。以128ms的时间分辨率获得160个投影图像序列。对五个健康的志愿者(自主呼吸)在应用大约300ml的3He的单试剂团之前、之中以及之后进行成像。在本发明的(5)式的基础上通过RF激励对信号强度进行去极化校正。在附图11示出了志愿者在吸入单试剂团(285ml)超极化氦-3之后在时间0秒、0.13秒、0.26秒、0.65秒、1.17秒、1.95秒、3.77秒和6.37秒的图像。而同时附图12示出了在附图11的肺的右侧上的气管和软组织中的信号-时间曲线。阴影区表示呼气区间(从该图的位置上确定)，它被吸气区间(没有阴影)断开。在吸气的第一阶段中，3He信号出现在气管中。它在呼气循环的过程中出现。在肺泡腔中的被延迟的信号增加之后，由于T1松弛、通过RF脉冲的去极化以及由于呼入和呼出空气引起3He信号降低。
结果在这些梯度恢复图像中没有观察到敏感性假象。观测在气管中、在主干和直到第四级的末梢支气管中以及在肺泡腔中的3He试剂团的分布。时间分辨率为130ms，空间分辨率为2.5mm×4.4mm。在肺部中检测单试剂团的3He的信号长达20秒。在肺部中的峰值信号噪声比为11.7±7.7。虽然在气管中的试剂团信号的时间峰值为260ms，但是在肺软组织中它相当长(910ms)。
结论通过对超极化的3He气体的单一试剂团的超快速成像可以显示吸气、在肺泡腔中3He的分布以及呼气的每个阶段。这种方法可以以比常规方法更好的时间分辨率和空间分辨率局部分析肺功能。
权利要求
1．一种检测在呼吸空气的动物对象的肺部中吸收的氧气量的局部变化的方法，所说的方法包括将在诊断上有效剂量的气体超极化磁共振成像试剂施加在所说的对象的肺中，检测在所说的肺部中的所说的试剂的磁共振信号，确定在所说的肺部中至少一个研究区域中所说的信号的松弛速率的时间变化，以及从所说的变化中产生表示在至少一个研究区域中的氧气浓度的定性或定量值或图象，以及如果需要的话还产生这种浓度的时间相关函数。
2．如权利要求1所述的方法，其中所说的超极化试剂包括3He。
3．如权利要求1所述的方法，其中在至少1秒的周期中实施所说的磁共振信号的检测，在该周期中基本没有气体流进或流出肺部。
4．如权利要求1所述的方法，其中所说的研究区域包括肺泡腔的区域。
5．如权利要求1所述的方法，其中还产生包括所说的研究区域的至少一部分肺的时间和/或空间的mr图像。
6．如权利要求5所述的方法，其中从来自所说的超极化试剂的磁共振信号中构造所说的时间和/或空间图像。
7．如权利要求5所述的方法，其中从来自磁共振活性原子核的磁共振信号中构造所说的时间和/或空间图像，该活性原子核是在一种被控制在所说的对象的脉管系统或肺中的进一步的磁共振成像试剂中。
8．如权利要求7所述的方法，其中所说的进一步试剂包括一种19F碳氟化合物。
9．如权利要求1所述的方法，其中在至少两种不同类型的磁共振成像序列中检测所说的磁共振信号。
10．如权利要求9所述的方法，其中所说的序列类型的差别在于磁共振信号激励辐射的强度。
11．如权利要求9所述的方法，其中所说的序列类型的差别在于该序列时序。
12．如权利要求9所述的方法，其中所说的类型的序列是交错的。
13．如权利要求1所述的方法，其中在具有图像采集时间小于2秒的成像序列中实施磁共振信号的检测。
14．如权利要求1所述的方法，其中在叠加了小于7°的翻转角的成像序列中实施磁共振信号的检测。
15．如权利要求1所述的方法，其中将所说的超极化试剂作为一种试剂团施加。
16．如权利要求1所述的方法，其中将所说的超极化试剂作为一种体积在1至1000ml的试剂团施加。
17．如权利要求1所述的方法，其中应用具有在0.05至8T可取的是0.05至3.5T范围中的基本磁场强度的mr成像器来检测所说的磁共振信号。
18．如权利要求1所述的方法，其中所说的超极化试剂包括129Xe。
19．如前面任一权利要求所述的方法，其中所说的的图象的采集时间在次秒(subsecond)的范围。
20．如前面任一权利要求所述的方法，其中所说的图象通过从如的方法组中选择任的一方法产生梯度恢复回波成像(gradient-recalled-echo imaging)、平面回波成像、涡轮式自旋回波(turbo-spin-echo)成像以及基于投影的成像技术。
21．如前面任一权利要求所述的方法，其中考虑测定功能性残余气量、死区以及局部换气量。
全文摘要
本发明提供一种检测从呼吸空气的动物的对象中的肺部吸收的氧气量中的局部变化的方法,所说的方法包括将在诊断上有效的剂量的气体超极化磁共振成像试剂控制在所说的对象的肺中、检测所说的肺中的所说的试剂的磁共振信号、测定在所说的肺中的至少一个所感兴趣的区域中的所说的信号的松弛速率的时间变化以及从所说的变化中产生表示在至少一个所感兴趣的区域中的氧气浓度的定量或定性值或图象,如果需要的话还产生这种浓度的时间相关性。
文档编号G01R33/28GK1305591SQ9980722
公开日2001年7月25日 申请日期1999年4月9日 优先权日1998年4月9日
发明者N·维勒, A·德宁格尔, B·埃贝尔勒, M·埃贝尔特, T·格洛斯曼, W·黑尔, H·U·考克佐尔, L·劳尔, K·马克斯塔勒, T·罗伯茨, W·施雷贝尔, R·瑟考 申请人:医疗物理有限公司