急性肾损伤的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种预测和治疗急性肾损伤的方法。
【背景技术】
[0002] 急性肾损伤（AKI)为屯、肺转流术（CPB)的常见的严重并发症。AKI是新的或恶化的 肾功能不全，W肾小球滤过率（GFR)相对急剧减少为特征，通常伴随排尿量的减少（Mehta 等人，2007,JVaseSurg. 46(5) : 1085 ;作者回复1085)。AKI最常发生于任何原因引起的短 暂性低血压发作之后，但也可响应肾毒素或放射造影剂而发生。AKI的临床表现（clinical picture)可在5%-7%的全部住院患者中被发现，且在复杂手术的情况下可W更常见。根 据定义，AKI发生于多达3%-40%的屯、肺转流术（CPB)之后的成人中。在经历作为屯、脏手 术并发症的AKI的那些患者中，死亡几率从相对轻度病例的4倍增加至相对肾衰竭的大于 15倍。在1% -5%的病例中需要肾替代疗法的严重AKI与高达70%的死亡率相关联。
[0003] (PB相关的AKI的发病机制是复杂且多因素的，且包括若干损伤途径；减少的肾血 流量、脉动流的损失、体温过低、动脉粥样硬化栓塞和全身性发炎反应。该些损伤机制可能 在不同时间W不同强度起作用且很可能起协同作用。在目前的临床实践中，通常通过使用 各种AKI定义系统，例如RIFLE(风险期、损伤期、衰竭期、丧失期、终末期）或AKIN(急性肾 损伤网络）炬ellomo2005IntensiveCareMed. 33(3):409-13.电子版 2006 年 12 月 13 日； Bagshaw等人，200823 (5) : 1569-74.电子版2008年2月15日）测定血清肌酢的增加来诊 断急性肾损伤（AKI)。然而，由于若干原因，血清肌酢在肾功能急性变化期间是不可靠的指 标。首先，血清肌酢浓度可能直至损失了约50%的肾功能时才变化。其次，血清肌酢直至达 到稳态时才能准确反映肾功能，而达到稳态可耗时数日。最后，血清肌酢水平受若干非肾因 素（例如年龄、性别、人种、血管内容积、肌肉代谢、药物和营养）影响。所有该些原因造成 AKI诊断的显著延迟且在此时，显著肾损伤已发生，可能是部分或完全不可逆的炬agshaw 等人，2007,化rr化inhitCare. 13化）：638-44.)。已基于术前风险因素提出用于预测严 重AKI的各种临床演算法，产生肾脏替代理论（RRT)，但用于较低程度肾损伤的早期诊断的 客观测试并不是广泛可用的。
[0004] 需要评估生物标记物的临床效用，该些生物标记物可允许在血清肌酢升高之前可 靠地早期预测在(PB期间和之后AKI的发生。鉴别该些生物标记物的能力将有助于在极早 时间点对AKI患者的急性肾衰竭进行风险分层并预测其持续时间，并进而提出有效预防或 治疗策略。
【发明内容】
[000引 当前，尚无在例如屯、肺转流术仰B)的屯、脏手术之后迅速（0-48小时）诊断术后 期间急性肾损伤（AKI)的方式。本发明不仅允许在例如(PB的屯、脏手术之后早期预测AKI， 而且本发明的生物标记物首次可进一步用于对AKI的严重性等级进行分类，使得能够对经 预测有发展AKI的风险者施用适当的治疗干预。
[0006] 在一方面中，本发明包括一种评估在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤（AKI)的损 伤严重度的方法，其包含：
[0007] 测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的来自表1和/或表2 的一或多种标记物；
[0008] 基于来自表1的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评 分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLEI/F的风险；和
[0009] 任选地，若该对象未确定为有发展RIFLEI/F的风险，则进一步基于选自表2的一 或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定 该对象有发展RIFLER的风险，或若该风险评分低于该预定截止值，则确定该对象无发展 AKI的风险。
[0010] 在一个实施例中，测量来自表1的两种、=种、四种或四种W上生物标记物，W确 定对象是否有发展RIFLEI/F的风险。在另一个实施例中，测量来自表2的两种或S种生 物标记物W确定该对象是否有发展RIFLER的风险。在另一实施例中，测量来自表1和表2 的两种或两种W上的生物标记物，W确定该对象是否有发展RIFLEI/F或RIFLER的风险 或者无发展AKI的风险。
[0011] 可用于确定对象是否有发展RIFLEI/F的风险的单一标记物和组合的实施例显示 于表14中。可用于确定对象是否有发展RIFLER的风险的组合的实施例显示于表15中。 其他组合的实施例显示于表3中。
[0012] 在另一方面，本发明包括一种评估在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤（AKI)的损 伤严重度的方法，其包含：
[0013] 测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的TFF3;
[0014] 基于该生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截止值相 比较时指示该对象是否有发展RIFLEI/F的风险。
[0015] 在另一方面，本发明包括一种评估在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤（AKI)的损 伤严重度的方法，其包含：
[0016] 测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的A1-微球蛋白；
[0017] 基于该生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截止值相 比较时指示该对象是否有发展RIFLEI/F的风险。
[0018] 在另一方面，本发明包括一种评估在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤（AKI)的损 伤严重度的方法，其包含：
[0019] 测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个选自W下的 生物标记物；比-18、脱抑素C、NGAL、TFF3、凝聚素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；
[0020] 基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分当与预定截 止值相比较时指示该对象是否有发展RIFLEI/F、RIFLER的风险或者无AKI的风险。
[0021] 在另一方面，本发明包括一种评估在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤（AKI)的损 伤严重度的方法，其包含：
[0022] 测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个选自W下的 生物标记物；比-18、脱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素和A1-微球蛋白；
[0023] 基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分指示该对象 是否有发展RIFLEI/F的风险。
[0024] 在另一方面，本发明包括一种评估在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤（AKI)的损 伤严重度的方法，其包含：
[0025] 测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至少一个选自W下的 生物标记物；TFF3、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白；
[0026] 基于一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中该风险评分指示该对象 是否有发展RIFLER的风险或者无发展AKI的风险。
[0027] 在另一方面，本发明包括一种诊断或预测在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤 (AKI)的发展的方法，其包含测量在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的至 少四个选自W下的生物标记物：比-18、脱抑素C、NGAL、TFF3、聚集素、B2-微球蛋白和Al-微 球蛋白；其中该些水平指示AKI或预测AKI的发展。
[0028] 在另一方面，本发明包括一种诊断或预测在屯、脏手术之后对象中急性肾损伤 (AKI)的发展的方法，其包含测量W下任意一项：
[0029] 在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的TFF3和至少一个选自W下 的生物标记物JL18、脱抑素C、NGAL、聚集素、B2-微球蛋白和A1-微球蛋白，其中该些水平 指示AKI或预测AKI的发展；
[0030] 在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的A1-微球蛋白和至少一个 选自W下的生物标记物；IL18、脱抑素C、NGAL、聚集素、B2-微球蛋白和TFF-3,其中该些水 平指示AKI或预测AKI的发展；或
[0031] 在屯、脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的聚集素和至少一个选自W 下的生物标记物；IL18、脱抑素C、NGAL、A1-微球蛋白、B2-微球蛋白和TFF-3,其中该些水 平指示AKI或预测AKI的发展。