用于从过程容器汲取液体的装置和方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于从过程容器汲取液体的装置和方法。本发明还涉及一种包括 用于从过程容器汲取液体的装置和用于处理汲取的液体的装置的系统。
【背景技术】
[0002] 在分析测量技术中，例如在工业化学、生物技术、制药和食品技术过程中、在实验 室和在环境监测中使用自动或半自动分析测量系统。这些通常设计成预处理待分析的液体 样品（可选地，添加了试剂），使得在样品中存在分析物时，借助于物理方法，例如光学方法 可检测的化学反应发生。样品的分析物含量可以例如通过利用来自辐射源的电磁辐射（例 如可见光）照射液体样品来确定，并且反射的辐射在与样品相互作用之后被合适的接收器 接收。接收器产生测量信号，该测量信号取决于接收的辐射的强度且样品的分析物含量可 以从测量信号得出。
[0003] 例如，为了对于工业应用或在实验室中以自动方式使用分析方法，期望提供以自 动方式执行必要的分析方法的合适的自动或半自动分析测量系统。这种装置从例如DE 10 2009 029305 AUDE 10 2011 11007011 AUDE 10 2011 075 762 AUDE 10 2011 003 615 A1 和 DE 10 2011 005 957 A1 是已知的。
[0004] 在待分析的液体样品被供应到分析器之前，样品通常被预处理，例如，通过过滤进 行预处理。为此，可以使用自动或半自动样品预处理装置。
[0005] 在许多情形中，待分析的液体样品从过程容器（例如介质承载管或反应容器）汲 取。例如，反应容器可以是生物反应器或发酵罐。通过环境的容器的微生物污染和容器含 量通常必须被防止用于在生物过程中在实验室中使用的过程或用于工业应用。因此，在这 样的过程中需要无菌取样。而且，化学过程通常需要在取样期间和取样之后被保护免于化 学再污染。
[0006] D. Kuystermans、Mohd A.、M. Al-Rubeai 的文章 "Automated flow cytometry for monitoring CHO cell cultures (用于监测CHO细胞培养物的自动流式细胞仪）"， Methods (方法）56 (3)，2012,第358-365页，指出用于在生物反应器中的生物过程的更好监 控和控制的（准）实时测量的自动取样同时防止生物反应器的污染的重要性。这在经受 (现行）药品生产管理规范（cGMP)指导的应用中具有特定重要性。该文章阐述了某些商业 可利用的取样装置，对这种商业可利用的取样装置的应用性在这种cGMP应用中尚未说明。
[0007] 国际专利申请W02010/108091A2描述了包括取样管线的自动取样装置，取样管线 连接过程容器，将利用一个或多个样品容器从过程容器汲取样品。液体样品通过能够双向 操作的取样管线传输。在该过程中，栗意图将液体样品时时往回冲洗到样品容器。取样管 线和样品容器被气密密封。开到取样管线内的通风管道具有除菌过滤器，使得没有未除菌 的物质可以进入取样管线。整个取样装置应被除菌。
[0008] 然而，该取样装置的缺点是不想要的（特别是未除菌的物质）由于将汲取的液体 往回运输到过程容器内的选择引起的进入过程容器的潜在危险。例如，如果取样装置还没 有成功地除菌，则该危险存在，或者取样装置具有允许未除菌的物质渗透到取样管线内的 泄漏。
[0009] 德国专利申请DE 10 2006 19 242 A1公开了具有可除菌的取样阀的取样装置和 用于将样品供应到各种分析器的输送系统。取样阀设计成固定在生物反应器的标准发酵罐 适配器上。其具有指定容积的样品室、前密封元件和后密封元件，其中所述前密封元件经由 连接轴朝向生物反应器内侧打开且同时后密封元件抵住样品室密封。在关闭阀之后，后密 封元件释放至附接的输送管线的路径。
[0010] 尽管DE 10 2006 19 242 A1中描述的装置很适合于工业过程中的应用，但是其用 途在实验室中小的发酵罐中，尤其是在过程开发中是有问题的，因为小的发酵罐通常不具 有合适的标准发酵罐适配器来将装置连接到发酵罐。此外，类似于W0 2010/108091 A2中 公开的装置，该装置不具有在取样阀或相关管线没有除菌的情况下防止生物反应器污染的 安全机构。
[0011] 德国专利申请DE 102 46 262 A1公开了用于经由借助于负压的过滤膜从填充有 介质（特别是发酵罐）的容器汲取液体样品的取样装置，其中布置在样品探针内的过滤膜 由作为无菌边界的材料制成，并且其中气体供给管线和样品排放管线布置在过滤膜的无菌 边界侧。
[0012] 为了在排放管线中输送液体，通过栗将负压施加到它。如此传递到排放管线内的 液体进一步通过引入过压气体（例如压缩空气）经由供给管线来运输，其中气体在进入样 品探针之前穿过除菌过滤器。洗涤液体可以经由供给管线在过滤膜的后边界内时时地传送 到排放管线。洗涤液体由栗运输。在洗涤过程之后，压缩空气在过滤膜的后边界内穿过供 给管线引导到排放管线以在液体样品再次从容器汲取之前移除洗涤液体。
[0013] 在由DE 102 46 262 A1公开的装置的操作期间，洗涤液体和压缩空气在过滤膜 的无菌边界处到达容器。此处的缺点是与疏水压缩空气相反，亲水性洗涤液体可以很好地 穿透同样亲水的过滤膜。通过这种质量传递，可能的是，洗涤液体稀释介质，因此影响分析 物含量或者介质与洗涤液体一起被排放，这也可以影响生物过程。而且，在膜中泄漏的情形 中，或者在包含膜的取样探针内的情形中，此处如果洗涤液体和压缩空气由于在管中的泄 漏或除菌过滤器的故障而被污染，非除菌的物质穿透到容器内也可能不被排除。
【发明内容】
[0014] 因此，本发明的目的是提出一种装置，其意图从过程容器汲取液体并且保护过程 容器的内含物被保护免于污染，比现有技术已知的抵抗污染和/或再污染一特别是在装置 中发生的化学或生物污染一的一般装置达到甚至更大程度，并且该装置可以连续地监测 该保护措施的维持。
[0015] 该目的通过根据权利要求1的用于从过程容器汲取液体的装置和根据权利要求 13的用于操作装置的方法来实现。本发明还涉及根据权利要求20的包括用于从过程容器 汲取液体的装置和用于处理移除的液体的装置的系统以及根据权利要求27的用于操作这 种系统的方法。
[0016] 用于从过程容器汲取液体的本发明装置，包括：
[0017] 第一接受器，其用于接收从所述过程容器汲取的液体；
[0018] 第一液体管线，其将所述过程容器与所述第一接受器连接，并且具有能够连接到 所述过程容器的第一端和通向所述第一接受器的第二端；以及
[0019] 至少一个第一阀组件，其布置在所述第一液体管线的第一端和第二端之间，并且 适合于选择性地阻断或允许液体穿过所述第一液体管线的输送，
[0020] 其中，所述装置包括至少一个压力传感器，所述至少一个压力传感器与所述第一 接受器连接，特别是用于检测所述第一接受器内的压力，和/或布置在所述第一液体管线 的第二端，
[0021] 其中，所述装置设计成在第一操作模式中从所述过程容器向所述第一接受器输送 液体，
[0022] 以及其中，所述装置设计成在第二操作模式中阻断液体从所述过程容器向所述第 一接受器的输送，其中，所述装置设计成使得，在所述第一操作模式和所述第二操作模式两 者中并且只要所述第一液体管线的第一端与所述过程容器连接并且只要所述过程容器必 须被保护免于污染，在所述第一液体管线的第一端的压力pJP所述第一液体管线的第二端 的压力？2之间存在大于或等于零，尤其是大于预定的可允许最小值的压差pi_p2。
[0023] 过程容器此处和下面指的是包含特别是可以是例如在生物或生物化学过程中使 用或产生的介质的待监测的介质的容器。过程容器例如可以是由钢制成的大型生物反应器 或发酵罐、由一次性膜或玻璃本体制成的生物反应器或发酵罐，特别是用于实验室应用或 过程开发的发酵罐，或者承载介质的管或软管管线。优选地，容纳在过程容器中的介质要被 保护免于污染，特别是化学或生物污染的化学、生物或生物化学过程的过程介质。
[0024] 过程容器和接受器可以设计成封闭容器，其可选地经由除菌过滤器与压力均衡开 口或与压力换能器，例如气体压力调节器，连接，气体压力调节器设计成控制和/或调节在 容器中的每一个中的压力至可预定的值。
[0025] 待汲取的液体可以是基本上无颗粒的液体或者也可以是包含颗粒的液体。例如， 颗粒可以是细胞、细胞成分或细胞团块。
[0026] 布置在第一液体管线的第一端和第二端之间并且设计成选择性地阻断或允许穿 过第一液体管线输送液体的第一阀组件将液体管线分成从过程容器开始直到阀组件的第 一部分和从第一阀组件直到第一接受器的第二部分。阀组件在此和下面指的是提供阀功能 的组件，即使能或停用液体或气体管线。其可以包括至少一个阀，即，其可以由单个阀形成 或者包括一个或多个阀。除阀之外，阀组件还可包括具有其它功能的另外的部件。这允许中 断液体从过程容器的移除，其中在第一液体管线的第一端和第二端之间存在的压差，即，在 第一液体管线的第一端的压力Pl和第一液体管线的第二端的压力p2之间形成的压差pi-p, 大于零或者允许的最小值，甚至在液体的移除中断时，即第一液体管线被阀组件阻断时，只 要液体管线的第一端连接到过程容器并且只要过程容器必须被保护免于污染。
[0027] 在第一液体管线的第二节段内侧的至少汲取的液体介质通过在包括布置在第一 液体管线的第一端和第二端之间的至少一个第一阀组件是第一液体管线的第一端和第二 端之间的压差Pl_P2大于零或大于或等于特别是在装置的第一操作模式和第二操作模式 中正的允许最小值，即，在两种操作模式中在第一液体管线的第一端的压力 Pl大于在第一 液体管线的第二端的压力P2，而穿过第一液体管线的第二部分从过程容器输送到第一接受 器。这确保介质，特别是在第一液体管线的第二部分内汲取的液体，即在第一阀组件和第一 接受器之间延伸的液体管线的部分中汲取的液体，被输送离开过程容器并且不返回到过程 容器。因此，过程容器的化学或生物污染被有效地防止，即使其在与第一接受器持续接触并 且因此由于第一接受器或第一液体管线的第二部分或相关部件的泄漏或缺乏除菌而更易 于污染的第一液体管线的第二部分中发生。
[0028] 允许的最小值可以，特别是，除了零。为了设定压差的允许的最小值，在第一液 体管线的第一端和第二端占主要的流体静压压力和在第一接受器和过程容器中各自的气 体压力是至关重要的。在没有开始考虑在容器i中占主要的气体压力的情况下，一般分 析得出压差ApHydrail，其由于如图la中示出的在通向具有液体的容器i的液体管线的端 部的占主要的流体静压压力作用，并且由穿过存在于液体管线中的液体柱的流体静压压力 PHydr。,Lel她g,i和穿过在管线的端部和容器中的液体表面之间在容器i中管线外侧的液体柱 的流体静压压力PHydro.BeMlfer.i之间的差引起：
[0029]
[0030] 如果第一容器，例如提到的过程容器1，和第二容器，例如第一接受器9,通过液体 管线2连接，如图lb中不出的，则有效的流体静压压差ApHydroeff.由ApHydro,i和ApHydro,^ 间的差引起。
[0031]ApHydroeff.一八P Hydro, 1_八PHydro, 2 (2)
[0032] 气体压力pG1也在第一容器中占主要以及气体压力pG2在第二容器中占主要。在 连接到所述过程容器1(第一容器）的液体管线的第一端占主要的压力Pl*pei和ApHydroil 之间的差给定，而在连接到所述第一接受器9 (第二容器）的液体管线的第二端占主要的压 加2相应地由P(；2和ApHydro2之间的差给定。如果确保了第一容器中的气体压力pS1和有 效的流体静压压差ApHydrarff.之间的差大于第二容器中的气体压力pe2，则在第一液体管线 的第一端和第二端之间的压差，即Pl_P2，大于零或者大于或等于特别是在装置在其第一操 作模式和第二操作模式中操作期间正的允许最小值：
[0033] Pg「八PHydro eff.〉PC2⑶
[0034] 压差的允许的最小值可以具体规定为用于调节压差的设定点。允许的最小值优选 地对于第一操作模式和第二操作模式是相同的。然而，可以对于第一操作模式和第二操作 模式规定不同的允许最小值。
[0035] 另外的安全性通过与第一接受器连接和/或布置在液体管线的第二端的压力传 感器提供。基于由该传感器产生的测量信号，可以监测在液体管线的第一端和第二端之间 的压差。因此，压力传感器的测量信号特别是可以用于检测泄漏，例如，第一接受器的泄漏、 液体管线或布置在液体管线中的阀组件的泄漏。这可以通过操作