一口气多参数呼气一氧化氮测量装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 涉及呼气一氧化氮测量设备。
【背景技术】
[0002] 呼气一氧化氮作为气道炎症的标志物用于哮喘等呼吸病的检测分析已经获得 医疗界充分肯定。美国胸腔协会和欧洲呼吸协会在2005年联合制定与公布了进行该测 量的标准化方法（"ATS/邸S Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Low Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005")，2011 年提出了其临床应用指南（An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of exhaled Nitric Oxide Level(FeNO) for Clinical Applications),该些标准与指南用来指导如何进行检测与将检测结果用于哮 喘等呼吸病的诊断与疗效评价。
[0003] 由于呼气N 0与呼气流速有关，且容易受到鼻腔气的干扰，因而ATS/ERS推荐的 标准化呼气一氧化氮测量方法用于测量下呼吸道的炎症，要求在呼气压力大于等于5cm水 柱的条件下，在50ml/s的固定呼气流速下进行单次持续呼气10砂(或儿童6砂)，选择 50ml/s的呼气流量主要考虑的是在该流量下，呼气NO的贡献主要来源与气道，且呼气控制 较容易。
[0004] 呼气中的一氧化氮来源于肺泡及气道，如果能区分不同区域的NO浓度，可W评估 出升高或者降低的NO分泌是发生在哪个病理区域，具有更广泛的临床参考价值。
[0005] 关于稳态肺泡气浓度在临床方面的意义，化gman (J. Breath Res. 6 (2012) 047103)对2012年W前的100多篇文献进行评述，它与一些疾病的的关系可简要归纳如 下：
[0006] 1)哮喘深度诊断：支气管炎症Caw。不变而Jaw升高，毛细支气管炎症化WD升高；
[0007] 2)哮喘治疗治疗方案选择；吸入激素治疗对毛细支气管炎症无效而应采取口服激 素治疗；
[0008] 3)慢阻肺与吸烟病人；慢阻肺病人Caw。较正常组高，而吸烟对测试者的化W不明 确；
[0009] 4)系统性硬皮病；系统性硬皮病患者中得间质性肺病（ILD)者Caw。明显升高（W 10. 8ppb作切点，特异性可达96%，Caw。可作为ILD的标志物；
[0010] 5)肺泡炎；Csn。升局而J不变；
[0011] 6)肺纤维化；Caw。升高；
[0012] 7)肝肾功能综合症；Caw。升高（8. 3卵b VS 4. 7ppb)。
[0013] 有关呼气一氧化氮检测方法方面的文献很多，对现有各种测量方法，化gman (J. Breath Res. 7 (2013) 017104)做了相对全面及客观的介绍。Ca^不能直接测量，必须通 过一定的生理模型推演计算得到，目前有关呼气NO的模型主要有H个，分别为；二室模型、 H室模型及卿趴模型，可W分析H个与流量无关的参量；稳态肺泡浓度、气道壁扩散量(或 最大气道壁通量）和气道壁浓度，其中具有轴向扩散的卿趴模型被认为能够对肺中流量相 关的NO产量提供良好描述。
[0014] 两室模型（2CM)是最简单的呼出气一氧化氮生理模型，它认为呼气一氧化氮浓度 (Cew。）由两部分构成，分别来自于肺泡区和气道区如图1所示)，取决于H个根据流量变化 的参数：来源于气道壁的NO总流量（最大气道壁通量Jaww。，pl/s)，NO在气道的扩散能力 值awNO, pl*s^l*pptri)，和稳态下的肺泡气浓度（Caw。，ppb)。最大气道壁通量Jaww。(pl/s) 和呼气流速F成反比；Caww指气道壁NO浓度。
[0015] 各参数间满足关系如下关系式：
[0016] Ce^o 二 Cai%o+(〔％〇-〔助％。）X ecp ( - Daw方〇/F) (1)
[0017] 当VE 乂蝴awNO ml/s或50 ml/s (健康人）时，该方程可简化为：
[001 引 C民狐，P - Cci,仰 + (Caw,仰-淹口）X ￡?(1 此.，抑/F 0)
[0019] -般来说，Caw<2% CaWw，且 J' aWw=Da%) *Ca%)，W上方程可简化为
[0020] C巨NO二C因龙口夺/肌，,怖/F 做
[0021] 由此，通过对不同呼气流量（F)下的Cew。浓度的测定，可W求得肺泡气浓度化WD， 最大气道壁通量Jaw。
[0022] 通常在100?500ml/s呼气流量范围内采用（3)式线性模型进行分析，可计算Caw。 及Jaww。两个参数，而对更宽的呼气流量，如10?500ml/s，采用（1)式非线性模型进行分析， 可计算获得Caw。、JawN。、Caww。及Daw W。四个参数。
[0023] 该模型能解释呼气一氧化氮浓度随呼气流量而变化的规律，实验数据也与理论值 基本吻合，因而关于Jaww与化W。的测量，大部分工作都基于该模型而展开，通用的方法是控 制不同的呼气流量进行多次呼气，测量不同流速下的呼气NO值，然后根据（1)或（3)式进行 计算。
[0024] 分析文献中关于Caw。、Jaww及Ce W。的测量结果，不同的数据处理方法计算得到的 Caw。、Jaww并不存在显著的差异，各种数据处理方法也基本等效。一般认为正常成人稳态肺 泡气浓度Caw-般在1. 0?5.化pb间，Jaw N。在420?1280pl/s范围内（/ 4口公7化口如7 91: 2173-2181，2001)。
[002引在50ml/s的呼气流速下持续呼气4?10s相对来说容易实现，更低的流速巧日10ml/ S的呼气流速至少需要恒定流速呼气20砂）及较高的呼气下(下呼气阻力较大）持续呼气 都会较为困难，为此，2001年George团队提出了 一种一 口气变流量测量技术他通过 连续调控呼气流量(从300ml/s到50ml/s)，测量并记录呼气流量及及时跟随的呼气NO浓 度变化关系，根据两室模型计算Jaww。及化W。。但直到2006年化uno才第一次设计实验 对多口气变流量及一口气变流量方法的一致性进行了评价（Respiratcxry化ysiology & Neurobiology 153 (2006) 148 - 156)，通过对实验数据进行Bland Altman统计分析，认为 两种方法对Jaww及化W。的测量结果是一致的，同时认为一口气变流量方法更为简单便捷。
[0026] 但由于该技术对传感器响应时间要求较高（<200ms)，目前只有化学发光仪满足该 时间分辨的要求，利用低成本但响应较慢的电化学NO传感器无法满足该要求。
【发明内容】
[0027] 实现所述一口气变流量测量方法对传感器的响应速度要求较高，只有化学发光仪 能满足该时间分辨的要求，但化学发光分析仪成本较高，维护困难，而且在较快流速下呼气 NO值较低，已接近化学发光仪检测下限，因而数据质量得不到保证，测量误差较大。
[0028] 本发明的思路是通过气路设计将采样及测量过程分开，利用细长管(保证在呼气 采样及分析测量时气体在其中的流动为活塞流）在呼气过程中W较快速度同步收集部分不 同呼气时间(流速）下的呼气气体，在分析时W较低流速将细长管内收集的气体通过入传感 器进行分析测量；通过气路设计及对采样及测量时的气体流量比例的控制使传感器记录的 NO浓度曲线与呼气流量(时间）曲线相对应，从而实现利用慢响应的电化学传感器实现对快 速变化的呼气NO浓度的测量。
[0029] 要实现上述方法，在测量装置设计及测量方式上需要考虑并解决几个关键问题， 具体为：
[0030] 1呼气流量控制
[0031] 如何保证受试者在一定时间范围内持续呼气并保证其呼气流量按我们希望的规 律变化？
[0032] 关于该一点，本发明的解决方案是将流量传感器与流量控制器组合成一个流量自 动反馈控制系统，受试者持续呼气时，流量传感器测量呼气流量，并将数据传输给流量控制 器，所述流量控制器将该数据与预设的目标流量进行比较，并及时调整呼气管路的通径(流 量过大时将通径调小，流量过小时将通径调大)，其反馈调节速度小于100ms，该样通过对呼 气流量的快速测量及对管路通径的及时调整基本能保证呼气流量按预先设定的流量变化 规律变化，如在6?10砂内，呼气流量从300ml/s线性下降到20ml/s。
[0033] 一种对呼气流量变化方式的控制是使其线性衰减，如在6?10砂时间内使其从 300ml/s线性下降到20ml/s,当然呼气流量的上下限可根据实际需要调整。控制呼气流量 线性变化的一大优点是算法模型较为简单，前述理论公式是在该条件下得出的。
[0034] 当然也可W控制呼气流量W指数或其它任何方式变化，与呼气流量线性变化所不 同的是算法处理上的不同，W线性或指数等方式规律变化的流量在算法上可公式化求解， 而当呼气流量变化没有规律时，求解较为复杂，数值积分算法可能是不可避免的选择。
[00巧]2采样方式设计：
[0036] 将呼出气体全部收集下来进行分析测量，还是仅收集分析其中的一部分？
[0037] 为了减少样品室体积，同时简化同步算法，本发明采用的方法为用一高流量的粟 在呼气的同时将呼出气的一部分W恒定流速抽入细长气室中。该样就能保证不同呼气时间 段的气体在细长气室中的分布是均匀的。
[00測 3样品存储：
[0039] 待分析气体存储在气室中，所述气室的结构为一细长管路，目的是为了保证在采 样及分析过程中气体在气室中的流动满足活塞流的条件。
[0040] 4测量分析：
[0041] 测量分析时通过粟驱动样品室内的气体恒定的流速流动，并记录整个测量过程的 曲线，如果已知采样及分析时气体流量的比例及时间同步点，就能将传感器的测量曲线与 呼气流量测量曲线关联起来，做出传感器响应值与呼气流量间的关系图。
[0042] 采样与分析时气体的流量比越大，对传感器响应时间的要求越低，如二者的比例 为10:1，则可用响应时间为10砂的传感器测量呼气1砂内NO浓度的变化情况。采样与测 量分析所用气体流量的大小选择取决于传感器的响应时间及测量所需的时间分辨率，对呼 气NO分析，采样与分析流量比可控制在5?20倍。
[0043] 5同步方法：
[0044] 呼气采样时W较高流速