专利名称：：用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置的制作方法用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置本发明属于用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置的领域。褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是一种由松果体合成并分泌的激素。所述激素在成年人体内的确切功能尚未得到认定。在健康的年轻成人体内，褪黑素的分泌在夜间睡眠期间表现为一个宽脉冲，其分泌总量为大约每晚25-30吗，在凌晨两点左右将产生大约70pg/ml的峰值血浆浓度。褪黑素被分泌到血流当中，同时也可能被分泌到脑脊液(CSF)内。终末血浆消除半衰期大约为45分钟；分布体积大约为40升；褪黑素的代谢清除率大约为1升/分钟。褪黑素周期与活动/休息(睡眠)周期的关系并不清楚，但是人们相信褪黑素至少部分组织着正常的睡眠模式。目前，己经存在通过向人体提供褪黑素来治疗航空旅行之后产生的与时区的变化相关的"时差"现象的做法(Arendt等人(1987)Ergonomics30:1379-1393;美国专利No.4600723和No.4665086)。也存在向患有帕金森病(Anton-Tay等人(1971)LifeSciences10:841-850)、癫痫症(Anton-Tay等人，同上)或季节性情感障碍(Wirz-Justice等人(1990)，J.Psychiat.Res.24(2):129-137)的患者提供褪黑素的做法。人们曾经尝试将褪黑素用作丧失了同步的盲人的睡眠一清醒组织剂(Arendt等人(1988)Lancetpp772-773;Folkard等人(1990)Ne腦scienceLett.113:193-198;Sack等人(1987)，"TemporalDisorderinHumanOscillatorySystems",Eds.L.Rensing等人，Springer-Verlag，Heidelberg,第219-224页;Sack和Lewy(1988)Am.PsychiatricAssoc.141Ann.Meeting,Montreal,Quebec)。曾经获得了改进的睡眠周期定时。口服褪黑素曾经被提供给失眠症患者(Waldhouser等人(1990)Psychopharmacology100:222-226;Arendt等人(1991)Lancet337:1121-1124)。褪黑素降低了开始入睡之前的清醒时间，降低了睡眠潜4伏期和醒的次数。整个睡眠效率得到了提高，并且改善了第二天的情绪、内驱力、警惕性和反应时间。大部分已发布的研究都与这样一种假设一致，即，褪黑素具有温和的镇静和催眠特性，其可以是人体内的天然的促睡眠和组织睡眠的信号。此外，有报导指出褪黑素能够降低青光眼的眼内压，抑制乳腺癌(美国专利No.4855305;Barch等人(1991)Cancer67:1681-1684)，有效地治疗经前期抑郁(美国专利No.4945103;Parry等人(1990)Arch.Gen.Psychiatry47:1139-1146;Yen等人(1990)Arch,Gen.Psych.47:1139-1146)，用于影响人的避孕(PCT申请WO90/14084)，以及避免婴儿猝死综合征(Wurtman等人(1990)ForensicScienceIntemtl.45:171-180)。但是，特别地由于褪黑素还是一种内源性的化合物，因而事实表明取得最佳的剂量往往是很困难的，因而经常发生剂量不足和/或过剂量的问题。这至少部分原因在于触发人体内的褪黑素的合成代谢和分解代解的昼夜P律。因此，本发明的目的在于提供一种用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置，其适用于大多数能够对变化，尤其是生物机能随着时间的变化做出响应的应用。这一目的是通过根据本发明的权利要求1所述的装置而实现的。相应地，提供了一种用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置，包括a)测量机构，其在至少21个测量周期内测量患者的至少一个身体参数；b)调节机构，其根据所述测量机构的测量数据调节和/或改变褪黑素的剂量；c)递送装置，其用于向需要治疗的人和/或所述装置的使用者递送褪黑素。术语"调节和/或改变"具体是指和/或包括为了达到所期望的睡眠模式和/或间隔而调节和/或改变褪黑素的剂量。通过这样做，能够针对本发明的范围内的大多数应用实现下述优点的至少其中之一-对于处于本发明的范围内的各种各样的应用而言，不需要执行任何5必须在开始治疗之前进行分析的较长时间的初始测量。对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，这样能够加速治疗进程，从而提供更早的开始;-对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，所能够注意到的副作用更少；-对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，可以提高治疗剂量，以提高疗效；-对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，根据患者的内源性的激素产物自动调整药物量；-对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，所述药物量逐渐收敛于所期望的结果(即，睡眠间隔)。根据本发明的优选实施例，所述至少一个身体参数包括体温、核心体温、皮肤表面温度、活动度、褪黑素水平、皮质醇水平、心率、呼吸频率。根据本发明的优选实施例，所述调节机构调节和/或改变褪黑素的剂量，从而达到选定的日间/夜间活动度比率。对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，在大多数情况下，这一比率被证明大约是100:5到100:20。根据本发明的优选实施例，所述装置还包括标准化机构，其用于从所述测量机构测量的数据当中生成至少一条标准化曲线。术语"标准化曲线"具体是指和/或包括根据从测量周期导出的数据，可以通过下述等式计算所述标准化曲线Z=(x-平均(x))/标准偏差no0。/。其中X(也可写为Xt)是身体参数，平均(X)是Xt在规定时期内的数学平均。应当注意，通常X既可以具有正值，也可以具有负值。但是，对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，在第一身体参数包括活动度的情况下，按照下述说明计算所述标准化曲线取得平均日间活动度，取得实际的平均(例如，在10到30分钟的间隔内测得的)活动度，并用所述实际平均活动度除以所述平均日间活动度。根据本发明的优选实施例，将褪黑素的日剂量和/或某一时段内的褪黑素剂量设置为前一剂量+A褪黑素[Am]，其中，所述前一剂量是前一天的日剂量或前一时段的剂量，其中，根据所述测量机构的数据每隔一时段，至少每14天，优选至少每周，但是最优选每天(或者针对下一时段)改变和/或设置所述Am。应当注意，术语"根据......改变和/或设置"并不代表仅基于所述测量机构改变Am;但是，根据所述优选实施例，在改变和/或设置Am时要将所述测量机构的数据考虑在内。根据本发明的优选实施例，Am为^50昭/天，优选S40吗/天。经证明其最适合本发明的范围内的各种各样的应用。根据本发明的优选实施例，IAm12最大剂量变化Ammax的0%并且^最大剂量变化Am^x的80。/。。经证明，对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，这样做能够避免由过高的Am引起的"过剂量"。根据本发明的优选实施例，将Am设为Am^[Amma^(比率画a)/(l-a);r0.8并且^[Amax被黑素氺(比率-a)/(l-a)]承1.2其中，Am目x是褪黑素的最大剂量变化(优选^5(^g/天，更优选^40^ig/天)，比率是夜间和日间活动度之间的实际比率，而a是所期望的夜间和日间活动度之间的比率($0.25，对应于100:25的日间活动度/夜间活动度，但是优选so.io)。根据本发明的优选实施例，当在至少一个测量周期内，优选在至少5个测量周期内所述比率和a的差别SO.l(g卩l比率-al^U)，优选$0.05时，降低所递送的褪黑素的量。对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，这样做有可能使调节平滑，从而达到预选的比率，并且在(例如)睡眠时相延迟综合征的治疗当中限制在内原性产物起作用的时候进行褪黑素的递送。根据本发明的优选实施例，所述的褪黑素的日减少为每天S前一天的剂量的20°/。并且每天2前一天的剂量的5%，直到m(褪黑素剂量)S2.5吗/天，优选Sl.O吗/天为止。经证明在本发明的各种各样的应用的范围内，这一范围是最为有效的，同时能够降低复发的概率。根据本发明的另一实施例，在逐渐降低褪黑素日剂量的同时，仍然采用所述测量机构，而且一旦l比率-al不再^).1，所述调节机构就会启动。根据本发明的优选实施例，当褪黑素剂量落到2.5)ig/天以下，优选落到7l.Opg/天以下时，就将所述剂量设为零。根据本发明的实施例，所述装置还包括用于存储有关褪黑素日剂量、分布曲线和/或活动度的数据的存储机构。经证明其对于本发明的范围内的各种各样的应用是有利的。根据本发明的实施例，所存储的数据只能由使用者读取，根据本发明的另一实施例，所存储的数据能够被使用者和/或诸如医生的其他人读取。根据本发明的实施例，在剂量给药量超过某一预置的阈值和/或褪黑素疗效低于某一其他阈值时，采用所述存储数据停止褪黑素的递送。根据本发明的实施例，可以采用所存储的数据提供这样的信息，艮P，在装置缓慢降低了褪黑素的日递送量之后，已经停止了对褪黑素的递送。根据本发明的优选实施例，所述褪黑素的递送是按照药物递送分布曲线发生的。经证明，对于本发明的范围内的各种各样的应用而言，这样做能够避免或者至少减少由人体内的褪黑素的分解代谢机制带来的问题和/或效率低下。根据本发明的优选实施例，所述药物递送分布曲线包括提高递送阶段，其中，所递送的褪黑素的量的提高幅度为每小时2褪黑素日总剂量的1%，并且^褪黑素日总剂量的12%,优选每小时是褪黑素日总剂量的5%，并且^褪黑素日总剂量的10%。根据本发明的优选实施例，所述药物递送分布曲线包括1小时内的褪黑素最大递送k褪黑素日总剂量的10%，并且^褪黑素日总剂量的30%。根据本发明的优选实施例，所述药物递送分布曲线包括递送降低阶段，其中，所递送的褪黑素的量的降低幅度为每小时2褪黑素日总剂量的1%，并且S褪黑素日总剂量的12°/。，优选为每小时是褪黑素日总剂量的5%并且^褪黑素日总剂量的10%。根据本发明的优选实施例，所述调节机构能够将需要治疗的人和/或所述装置的使用者提供的信息考虑在内。这样的信息可以包括但不限于使用者对其自身的睡眠模式的判断、所期望的睡眠间隔和/或关心需要治疗的人的状态的医生的信息。根据本发明的优选实施例，所述装置包括用于输入来自需要治疗的人和/或所述装置的使用者的数据的输入机构。这些输入机构可以包括但不限8于按钮或按键、用于与(例如)医院或医生的诊所内的计算机通信的接口和/或用于无线通信的机构。根据本发明的优选实施例，所述递送装置包括药膏(patch)或类似于药膏的构造。经证明，其对于各种各样的应用都很有利，尤其是对患DSPS或其他有更多地具有暂时性质的综合征的使用者和/或患者而言。根据本发明的不同的优选实施例，所述递送装置包括植入物或者类似于植入物的构造。经证明，其对于各种各样的应用都很有利，尤其是对患有慢性睡眠障碍，例如，与阿尔茨海默症有关的慢性睡眠障碍的使用者和/或患者而言。本发明还涉及一种用于实现药物的控制释放的方法，其包括的步骤a)在至少21个测量周期内测量患者的至少一个身体参数；b)根据所述测量机构的测量数据调节和/或改变褪黑素的剂量；c)将褪黑素递送给需要治疗的人和/或所述装置的使用者。可以将根据本发明的装置和/或方法用于各种各样的系统和/或应用当中，其中的一者或多者列举如下-用于对褪黑素进行自动调整和/或递送的医学装置；-时差治疗装置。前述部件以及所要求保护的部件和在所描述的实施例中根据本发明所要采用的部件相对于其尺寸、形状、材料选择和技术概念不受任何特殊的例外的影响，因而能够在不受任何限制的情况下应用相关领域内已知的选择标准。通过从属权利要求、附图以及下文中对按照示范性的方式示出了根据本发明的褪黑素治疗的一个例子(即，剂量变化)的相应附图、表格和实例的说明公开了本发明的目的的附加细节、特征、特性和优点。图1示出了四条相对于时间的活动度曲线图，其分别示出了在褪黑素治疗之前的那一天、褪黑素治疗的第1天和第2天的活动度以及所期望的理想化活动度曲线("第x天")；图2示出了三条相对于时间的活动度曲线图，其分别示出了褪黑素治疗之前的那一天的活动度(与图3中相同)、褪黑素治疗的第3天的活动度以及所期望的理想化活动度曲线("第X天"，与图1中相同)；图3示出了三条相对于时钟时间的褪黑素递送曲线图，其分别示出了褪黑素治疗的第1天到第3天的三条药物递送分布曲线；图4示出了在手表内实现的根据本发明的第一实施例的递送装置的示意性局部剪切侧视图5示出了大约沿图4的n-n线获得的图4所示的装置的顶视图；图6示出了根据本发明的第一实施例的方法的实现的流程图。图1示出了四条相对于时间的活动度曲线图，其分别示出了在褪黑素治疗之前的那一天、褪黑素治疗的第1天和第2天的活动度以及所期望的理想化活动度曲线("第x天")，根据本发明的一个实施例，借助所述曲线图改变褪黑素的日剂量。应当指出，图1和图2中的数据点已经在每小时进行平均了(因而，每小时给出一个数据点)。所期望的睡眠时期被设定为从23:00到7:00，但是，在治疗之前，活动度曲线明显发生了偏移，其活动大约持续到3:00，并且在大约11:00又升高(所采用的这一数据来自于患有睡眠时相延迟综合征(DSPS)的人)。图2还示出了第3天的活动度曲线。明显可以看出，在治疗的第三天基本上已经很好地近似出所期望的理想化曲线(第x天)。在下文的表I中给出了图l和图2的数据。表I:标准化的平均每小时的活动度时钟时间治疗之前第l天第2天第3天第X天7&儒10690937478J婦8810110096952,10375741071052，789795108104"力09311010810610323，1131041071270睛10210510807，1069664410<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>请注意，第3天的递送开始时间比第1天和第2天递送开始时间早1个小时。图4示出了在手表10内实现的根据本发明的第一实施例的递送装置1的示意性局部剪切侧视图。通过正视图示出了表壳10的上部，通过剪切视图示出了下部(即，由附图标记40-60表示的部分)。所述装置(除了表壳10外，表壳10还包括用于所述装置的传感器和计算单元)l包括药物忙存器40，可以通过几个可控的阀门50将褪黑素从所述药物贮存器40递送至使用者和/或需要治疗的人的皮肤100。此外，装置1还配备有位于药物贮存器40附近的防滑材料60，以确保药物贮存器40和皮肤IOO之间的接触。应当指出，如果不采用阀门50，也可以采用其他机构来递送褪黑素。根据本发明的一个实施例(附图中未示出)，所述装置采用电泳提供褪黑素的有源递送。图5示出了大约沿图4的II-II线近似的图4所示的装置的顶视图。从图5可以看出，表壳10配备有几个输入机构20a、20b(这里具有按钮的形式)，以设置(例如)所期望的睡眠间隔。图6示出了根据本发明的第一实施例的方法的实现的流程图。从图6中可以看出，首先递送褪黑素(表达为框"按照规定的剂量和定时递送褪黑素")，并测量活动度("测量活动度")。活动度的测量可以发生在褪黑素的递送时y以及在递送之后(由"反向箭头"指示)。接下来，通过比较机构比较夜间和日间活动度。这一比较机构还将夜间和日间活动度之间的期望比率和/或所需要的睡眠间隔的可能设置考虑在内。在不必调整褪黑素剂量的情况下(流程图中的"否"路径)，继续保持褪黑素的剂量和定时不变。在必须调整褪黑素的剂量的情况下，考虑褪黑素剂量的最大剂量以及初始的褪黑素剂量的可能设置计算褪黑素剂量和/或定时的变化。根据这一变化(Am)计算新的褪黑素剂量和定时。上述实施例中的具体元件和特征的组合只是示范性的；显然可以设想采用本申请以及通过引用而并入的专利/申请中的其他教导与这些教导进行交换和替换。如本领域技术人员将认识到的那样，在不脱离要求保护的本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员能够想到文中描述的内容的变更、修改和其他实现。相应地，上述说明只是为了举例，而并非意在做出限制。本发明的范围由权利要求及其等同要件界定。此外，在说明书和权利要求中采用的附图标记不限定所要求保护的本发明的范围。权利要求1、一种用于自动调整褪黑素的剂量和/或递送褪黑素的装置，包括a)测量机构，其在至少≥1个测量周期内测量患者的至少一个身体参数；b)调节机构，其根据所述测量机构的测量数据调节和/或改变褪黑素的剂量；c)递送装置，其用于向需要治疗的人和/或所述装置的使用者递送褪黑素。2、根据权利要求l所述的装置，其中，所述至少一个身体参数包括体温、核心体温、皮肤表面温度、活动度、褪黑素水平、皮质醇水平、心率、呼吸频率。3、根据权利要求1或2所述的装置，其中，将褪黑素的日剂量设置为前一剂量+A褪黑素[Am]，其中，前一剂量是前一天的日剂量，其中，根据所述测量机构的数据每隔一时段，至少每14天，优选至少每周，但是最优选每天(或者针对下一时段)改变和/或设置Am。4、根据权利要求1到3中的任何一项所述的装置，其中，Am为3(Vg/天，优选^40jig/天。5、根据权利要求1到4中的任何一项所述的装置，其中，将Am设置为Aii^[Am丽承(比率-a)/(l-a)]承0.8并且^[Amax被黑素承(比率陽a)/(l-a)]承1.2其中，Amm^是褪黑素的最大剂量变化，比率是夜间和日间活动度之间的实际比率，而a是所期望的夜间和日间活动度之间的比率。6、根据权利要求1到5中的任何一项所述的装置，其中，当在至少一个测量周期内，优选在至少5个测量周期内所述比率和a的差别S0.1(即，l比率-abO.l)，优选S0.05时，降低所递送的褪黑素的量，降低的量优选为每天S前一天的剂量的20%并且每天^前一天的剂量的5%，直到m(褪黑素剂量)S2.5pg/天，优选^1.0叱/天为止。7、根据权利要求1到6中的任何一项所述的装置，其中，所述褪黑素的递送是按照药物递送分布曲线发生的。8、根据权利要求l到7中的任何一项所述的装置，其中，所述调节机构能够将需要治疗的人和/或所述装置的使用者提供的信息考虑在内。9、一种用于实现药物的控制释放的方法，包括如下步骤a)在至少21个测量周期内测量患者的至少一个身体参数；b)根据所述测量机构的测量数据调节和/或改变褪黑素的剂量；c)将褪黑素递送给需要治疗的人和/或所述装置的使用者。10、一种结合了根据权利要求1到8中的任何一项所述的装置和/或根据权利要求9所述的方法的系统，其用于一项或多项下述应用当中-用于对褪黑素进行自动调整和/或递送的医学装置；-时差治疗装置。全文摘要本发明涉及一种用于褪黑素治疗的装置，该装置涉及根据对患者或者装置使用者的身体参数的测量而调节日剂量的调节机构。文档编号G06F19/00GK101516255SQ200780033877公开日2009年8月26日申请日期2007年9月4日优先权日2006年9月13日发明者G·朗戈埃斯,H·C·克里金森,M·P·B·范布吕根,P·A·J·阿克曼斯,V·P·约尔丹诺夫申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司