专利名称：肝纤维化或肝硬化的改进诊断的制作方法
技术领域：
本发明涉及肝纤维化或肝硬化的改进诊断方法，该方法通过在一个个体上(尤其是那些患有与明显或严重的纤维化或硬化有关的疾病的个体)将用于诊断肝纤维化的至少一种血液检测和至少一种物理方法组合来实现。本发明的方法涉及被称为SF或C指数的评分，可选地，涉及它们的组合。
背景技术：
肝活检是用于诊断病人的肝疾病的传统方法。然而，由于肝活检是侵入性的而且昂贵，近十年里，作为肝活检的替代方法，肝纤维化的非侵入性活检受到了相当的关注。第一代简单的血液纤维化检测将常规的间接血液标记组合到简单比率中，例如APRI (5)或近期的FIB-4(6)。第二代计算检测通过逻辑回归将间接和/或直接纤维化标记组合起来，例如 Fibrotest (7)、ELF 评分(8)、FibroMeter (9)、Fibrospect (10)禾口 Hepascore (11)。例如，W003073822描述了用于诊断肝疾病及其严重性的非侵入性方法，该方法通过测量特定变量的级别并将所述变量组合到数学函数中以提供评分来实现，其中，特定变量包括生物变量和临床变量，评分通常被称为“纤维化评分”。W003073822的方法也可用于监测肝疾病的治疗效果或状态。肝纤维化的另一种非侵入性诊断方法是使用物理方法，例如用于收集应用于纤维化诊断的数据的超声显像弹性测定法(12)，例如“肝硬度评估(LSE) ”。在Friedrich-Rust 等人近期发表于"Gastroenterology” (2008,134 :960-974)的题为"Performance of Transcient Elastography for the Staging of Liver Fibrosis :A Meta Analysis，，的文章中，证实了用于肝纤维化分期的“瞬时弹性测定法”。最终，血液纤维化检测已被组合到按序算法中以增加诊断准确度并限制肝活检 (13-16)的比率。这些按序算法通常基于步进诊断，其包括第一步的血液检测；然后是用于不确定情况的剩余灰区的肝活检。然而，这些多步骤按序算法的临床应用是困难的。此外，20% -50%的病人仍然需要肝活检。
发明内容
本发明的诊断目标可以是-纤维化分类〇显著纤维化，定义为Metavir级彡2或Ishak级彡3〇严重纤维化，定义为Metavir级彡3或Ishak级彡4〇硬化，定义为Metavir级=4或Ishak级彡5-纤维化的量，如纤维化面积，即与整个肝组织相比，纤维化组织的表面，或者纤维化的三维量，即与整个肝组织相比，纤维化组织的体积，-纤维化的定量构造，由分形维数反映，如Kolgomorov的分形维数。本领域内解决这些诊断技术问题的技术人员知道肝纤维化早期和精确诊断的可靠方法的确认是一种不间断的过程，并知道存在对于继续提高肝纤维化的诊断和提高肝疾病或状况的监测的重要的医疗需求。此外，由于肝活检的价格和侵入性，也存在对于降低肝活检需要的要求。本领域技术人员的技能(即其能力)领会到诊断方法以根据纤维化发展程度正确将检测的个体分类。目前，本领域内技术人员习惯于一方面实施组合有血液标记和临床标记(例如年龄、性别等)的血液检测，而另一方面实施成像方法。血液检测和成像方法被认为具有其特定的优点，并且本领域内技术人员根据患者的Metavir级使用血液检测或成像方法。申请人:意外地认识到组合来自血液检测的评分以及成像方法透露的数据，导致了一个具有极高诊断性能(准确度)的评分。当实施本发明时，发明人第一次比较了成像数据(例如肝硬度评估)和5次血液检测的诊断准确度，并将其准确度与其同步组合的准确度相比较，无论是在具有肝疾病或状况(参见实施例幻的不同病因的众多患者中，还是在相同病因的患者中，例如在患慢性丙型肝炎的患者(参见实施例1)中均进了这种比较。在申请人构思出本发明时，本领域内技术人员并不具有来自血液检测的评分和来自成像方法的数据的组合是否有利的信息。这种组合的统计评估，例如，通过AUROC(接收者操作特征之下的区域)之间的差(即曾使用的组合敏感性和特异性的主要诊断信息)，还从未在本发明之前的时间使用过。肝硬度评估(LSE)是作为来自成像方法的有利的数据的实例。LSE在诊断硬化方面具有良好的准确度，但LSE在早期纤维化阶段的再现性很差。出于该原因，LSE主要用于诊断肝硬化。对于早期的纤维化阶段来说，血液检测已经展现出其比LSE具有较高的再现性和准确度。令人惊奇的是，申请人发现组合来自血液检测的诊断信息和来自成像方法的数据，特别是但不限于Fibroscan 或ARFI数据(例如LSE数据)，提供了若干优点和意料之外的准确度，这导致可以诊断从显著纤维化到严重纤维化的肝纤维化和硬化。申请人:也建立了第一算法，称为昂热SF-算法(Angers SF-algorithm)，其组合来自血液检测的评分和成像数据，优选地Fibroscan数据，其在本申请的优先权日之时，申请人已知的替代方法中的最好方案，其优点例如很准确的分类和低肝活检需求，反映为低肝活检/准确率。本发明因此涉及非侵入性方法，该方法涉及数学函数(例如二进制逻辑回归)得到的评分，该数学函数组合了血液检测评分和成像(优选地Fibroscan)数据，从而高准确度地估计个体中是否存在纤维化或纤维化的严重性。本发明所列的同步组合兼具血液检测和成像方法的优点，在消除这些方法的缺点后，由此显著地提高肝纤维化的单次诊断准确度。1、在一种实施方式中，本发明的方法包括多次重复(至少两次)该方法，从而得到至少两个评分。在该实施方式中，本发明的方法也可包括在另一步骤中，组合上述的至少两个评分(即，通过组合血液检测评分和成像(优选地Fibroscan)数据的数学函数，例如二进制逻辑回归，得到的两个评分)，所述组合在基于诊断可靠区间(参见实施例1的表5) 的算法中实现。实施该另一步骤产生了三个新的用于纤维化的非侵入性诊断的评分/分类，称为F > 2-指数、F ^ 3-指数、F4指数。实施该另一步骤具有高的工业利益，并具有增加的准确度。因此，本发明还涉及一种方法，其中，通过数学函数组合至少一种血液检测和来自诊断肝纤维化的至少一种物理方法的组合至少被执行两次，由此产生的至少两个评分在基于诊断可靠区间的算法中被组合。本发明的方法改进了诊断准确度并显著地减少了算法中的活检需求。因此，本发明涉及一种在个体上诊断肝病理是否存在和/或其严重性和/或监测对肝病理的根治性治疗的效果的方法，包括至少一种血液检测和来自诊断肝纤维化的物理方法的至少一个数据的组合，该数据选自由医学成像数据和临床测量结果组成的群组，其中，医学成像数据包括超声成像弹性测定(如Fibroscan 或ARFI)数据，通过数学函数进行所述组合。根据第一实施方式，医学成像数据是LSE数据。根据另一实施方式，如本领域内技术人员已知的用于诊断纤维化的有用数据一样，临床测量结果是脾脏测量结果，尤其是长度。本领域内技术人员已知这种数学函数。数学函数优选地是二进制逻辑回归。更具体地，本发明的方法包括a)根据个体的血液样本，执行评分，评分选自由APRI、FIB-4、Hepascore, Fibrotest 和 FibroMeter 组成的群组，b)执行诊断肝纤维化的物理方法，以收集与纤维化相关的数据，以及c)将评分和来自物理方法的数据组合在数学函数中，数学函数优选地是二进制逻辑回归，然后产生用于在个体上诊断肝病理是否存在和/或其严重性和/或监测对肝病理的根治性治疗的效果的新评分。在优选实施方式中，组合是同步组合。同步组合是通常通过二进制逻辑回归将步骤a)的数据和步骤b)的数据组合成新评分的一步组合。同步组合按如下进行血液检测的结果和来自物理方法的数据(优选地来自 Fibroscan 或ARFI，例如LSE数据)在第一步中被记录。然后，其值被计算以获得组合评分。申请人:意外地注意到，源自实施本发明的方法的评分证实了肝疾病或状况的存在与否或其严重性，其优选地源自血液检测和来自物理方法的数据(优选地LSE数据，优选地通过超声成像弹性测定)的同步组合，该方法具有改进的准确度并因此降低了按序算法中活检的需求(为诊断显著纤维化活检需求 20%，为诊断硬化活检需求 10% )0根据本发明，本发明的方法的准确度高于75 %，优选地80 %到99 %，更优选地85 %到95 %，甚至更优选地在大约90%左右。准确度意味着被正确分类的患者的数量。优选地，肝疾病或状况为显著波多间隔(porto-s印tal)纤维化、严重波多间隔纤维化、小叶中心纤维化、硬化、窦周纤维化；纤维化由于酒精原因或非酒精原因而产生。根据一种实施方式，个体是患有慢性丙型肝炎的患者。根据本发明的一种实施方式，血液检测是选自由APRI、FIB-4、Hepascore, Fibrotest 和FibroMeter 组成的群组中的评分。FibroMeter 是优选的。APRI是基于血小板和AST的血液检测。FIB-4是基于血小板ASAT、ALT和年龄的血液检测。HEPASC0RE是基于透明质酸、胆红素、α 2_巨球蛋白、GGT、年龄和性别的血液检测。
FIBR0TEST 是基于α 2_巨球蛋白、结合珠蛋白、载脂蛋白Al、总胆红素、GGT、年龄和性别的血液检测。FIBR0METER 是一组血液检测，其内容依赖于慢性肝病的成因和诊断目标，具体参
见下表
权利要求
1.一种在个体上诊断肝病理的存在和/或肝病理的严重性和/或监测对肝病理的根治性治疗的效果的方法，其产生评分，该方法包括至少一种血液检测和由诊断肝纤维化的物理方法产生的至少一个数据的组合，所述数据选自由医学成像数据和临床测量结果组成的群组，所述组合通过数学函数执行。
2.如权利要求1的方法，包括a)从个体的血液样本执行评分，评分选自由APRI、FIB-4、Hepascore,Fibrotest 和 FibroMeter组成的群组，b)执行诊断肝纤维化的物理方法，以收集与纤维化相关的数据，以及c)将评分和由物理方法产生的数据组合在数学函数中，数学函数优选地是二进制逻辑回归，然后产生用于在个体上诊断肝病理的存在和/或肝病理的严重性和/或监测对肝病理的根治性治疗的效果的新评分。
3.如权利要求1或2的方法，其中，医学成像选自超声成像，尤其是多普勒超声成像、 弹性测定超声成像和测速超声成像；IRM;和MNR，尤其是MNR弹性测定或测速。
4.如权利要求1-3中任一项的方法，其中，医学成像测量肝的硬度。
5.如权利要求1-4中任一项的方法，其中，临床测量结果选自由脾脏长度测量结果组成的群组。
6.如权利要求1-5中任一项的方法，其中，肝疾病或状况为显著波多间隔纤维化、严重波多间隔纤维化、小叶中心纤维化、硬化、窦周纤维化；纤维化由于酒精原因或非酒精原因而产生。
7.如权利要求1-6中任一项的方法，其中，其中血液检测是选自由APRI、FIB-4、 H印ascore、Fibrotest 和FibroMeter组成的群组的评分。
8.如权利要求1-7中任一项的方法，其中，数学函数是逻辑回归，优选地是二进制逻辑回归。
9.如权利要求1-8中任一项的方法，其中，个体是患有慢性丙型肝炎的患者。
10.如权利要求1-9中任一项的方法，其中，利用数学函数的、至少一种血液检测和由诊断肝纤维化的物理方法产生的至少一个数据的组合至少执行两次，并且至少两个结果评分被组合在基于诊断可靠区间的算法中。
全文摘要
本发明涉及一种在个体上诊断肝病理的存在和/或肝病理的严重性和/或监测对肝病理的根治性治疗的效果的方法，其产生评分，该方法包括至少一种血液检测和由诊断肝纤维化的物理方法产生的至少一个数据的组合，所述数据选自由医学成像数据和临床测量结果组成的群组，所述组合通过数学函数执行。本发明还涉及一种方法，其中，利用数学函数的、至少一种血液检测和由诊断肝纤维化的物理方法产生的至少一个数据的组合至少执行两次，并且至少两个结果评分被组合在基于诊断可靠区间的算法中。
文档编号G06F19/00GK102334122SQ201080009537
公开日2012年1月25日 申请日期2010年2月26日 优先权日2009年2月26日
发明者J·布尔西耶, 保罗·卡乐斯 申请人:昂热大学, 昂热大学中央医院