专利名称:四唑衍生物盐酸盐的制备的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，并涉及2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4.1’-环戊烷]-5-酮的新形式(下文称厄贝沙坦)及其制备方法。
技术问题厄贝沙坦或2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4.1’-环戊烷]-5-酮是血管紧张素-II受体的拮抗剂或所谓的受体AT-1和AT-2。通过厄贝沙坦代替血管紧张素II与这些受体结合，血管紧张素-II的血管收缩作用被抑制，因此厄贝沙坦用作抗高血压药。根据现有技术制备的多晶型物A形式的该化合物以稳定且不吸湿针状结晶形式结晶，它可被贮存并掺入药物制剂中而没有任何分解。然而，它们的缺点是在制备药物制剂中操作它们时需要非常小心，因为厄贝沙坦的A形式静电很强，并易于聚集在容器如筛子的壁上、聚集在压片机或研磨机中。
静电问题在WO 99/67236或EP 1089994中部分地得到解决，其中请求保护具有修饰特性的厄贝沙坦的特殊晶体形式。该晶体形式的厄贝沙坦晶体的长度和宽度比在1∶1至10∶1之间，优选在1∶1至5∶1之间，并且其电容率为0至-10nC/g。其制备方法的特征在于使A形式的晶体的悬浮液经历温度波动或机械剪切，这在制药工业中是复杂、不易控制且不易重复的方法。
因此，仍需要用于制备静电性(electrostaticity)较小的厄贝沙坦的改良方法，从而避免上述缺点，并制备具有适于工业规模制备药物制剂的纯度和静电性的厄贝沙坦。
通过本发明解决了这些问题。
背景技术：
EP 0 454 511 B1中描述了厄贝沙坦的合成。在EP 0 708 103以及文章Bernhart，C.A；Perreaut，P.M.，Ferrari，B.P.等人A new series ofimidazolonesHighly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensin IIreceptor antagonists，J.Med.Chem.1993，36，pp.3371-80中称，根据EP 0 454511 B1的方法制备了A形式。
在EP 0 708 103中请求保护厄贝沙坦的晶体形式A和B的制备方法，晶体形式B和含有其的药物组合物。以前曾称，该基础专利或文章的A形式的晶体是针状的，不吸湿并且不分解。然而，提到了很大的问题，因为它们静电很高因而非常易于聚集在容器和装置壁上。如果厄贝沙坦的结晶采用含水低于10％的溶剂，则形成A形式，如果溶剂系统含水高于10％，则形成B形式。对于后者，发现其静电较小并且具有与A形式相同的稳定性，而且不转化成前者。据称pH不可低于2-3，否则厄贝沙坦B就不沉淀。B形式是厄贝沙坦的互变异构形式，其中氢原子位于四唑环中的N2原子上。这在文章Acta Cryst，1998，C54，p.808-810中也得到了证实，在该文章中公布了X射线结构。
在文章J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1998，pp.475-481中称，厄贝沙坦的A形式在pH＝2的盐酸水溶液中的悬浮液在室温下36小时后转化成B形式。在pH2-8的水中，A形式转化成B形式。在更高pH下，厄贝沙坦溶解并形成盐。相反的过程，即B形式至A形式的转化并不发生。
在WO 99/67236或EP 1089994中请求保护具有修饰特性的特殊晶体形式的厄贝沙坦，其中晶体的长度和宽度比在1∶1至10∶1之间，优选在1∶1至5∶1之间，并且其电容率为0至-10nC/g厄贝沙坦。除了该特殊的晶体形式以外，还请求保护其制备方法和含有其的药物组合物。该方法的特征在于使A形式的晶体的悬浮液经历温度波动或机械剪切，这在制药工业中是复杂并且不易重复的方法。由此发生向具有上述修饰特性的特殊晶体形式的转化。
WO 03/050110公开了厄贝沙坦的新的无定形形式及其制备方法，所述方法包括将晶体形式A或B在室温下溶解在由卤代烷烃和醇组成的溶剂混合物中，接着蒸发溶剂获得干燥无定形厄贝沙坦。
US 5,541,209公开了厄贝沙坦用于治疗和预防心律失常的用途和由碱溶液制备厄贝沙坦的钠和钾盐。作为可能的药学可接受的盐，除了碱金属盐如钠或钾盐以外，还提及了胺盐如trometramol盐、氨基酸盐如精氨酸和赖氨酸盐以及与酸的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐和萘-2-磺酸盐。
图1表示厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐的X射线粉末衍射图；图2表示厄贝沙坦的晶体无水盐酸盐的X射线粉末衍射图；图3表示厄贝沙坦的无定形无水盐酸盐的X射线粉末衍射图。
发明内容本发明涉及厄贝沙坦盐酸盐的新的明确的水合物形式，其由X射线粉末衍射图和红外光谱表征，并且含有3分子水和2分子盐酸结合于2分子厄贝沙坦。所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐由pH值低于1.2，优选pH值在1.0至0.5之间的厄贝沙坦的水悬浮液或溶液制备。通过分两步缓慢加热所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，首先加热至温度约120℃，接着加热至温度约120℃至约160℃，形成厄贝沙坦的晶体无水盐酸盐。整个加热持续超过1小时，优选超过3小时。通过快速加热所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其持续短于1小时，优选短于20分钟，形成厄贝沙坦的无定形形式的无水盐酸盐。
用作原料的厄贝沙坦可以是任何形式，例如它可以在反应溶液中，为粗品形式，在滤液中，为无水、溶剂合物或水合物形式，为无定形形式或为任何已知的晶体形式或它们的混合物形式。
令人惊讶地，我们已发现由酸化至pH值低于1.2的水悬浮液或溶液，厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐沉淀。通过制备这种盐，以对工业规模的工作中使用而言适宜的经济和容易的方式避免了厄贝沙坦的不便的静电性，这种新的形式非常稳定，即使在更长的加热时间和更高的温度下也不分解。
在下文中描述了该方法的优选实施方案。
具体实施方式本发明涉及厄贝沙坦盐酸盐的新的明确的倍半水合物形式，其由X射线粉末衍射图和红外光谱表征，含有3分子水和2分子盐酸结合于2分子厄贝沙坦。实施厄贝沙坦盐酸盐的倍半水合物由酸化至pH值低于1.2，优选pH值在1.0至0.5之间的厄贝沙坦的水悬浮液或溶液制备。
本发明还涉及厄贝沙坦的无水盐酸盐，其如下制备分两步缓慢加热所述厄贝沙坦盐酸盐的倍半水合物形式，首先加热至温度约120℃，接着加热至温度约120℃至约160℃。通过快速加热厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其持续短于1小时，优选短于20分钟，形成厄贝沙坦的无定形形式的无水盐酸盐。
X射线粉末衍射图用衍射仪Phillips PW 3040/60 X’Pert PRO记录；CuKα辐射0.1541874nm。
用于本申请中的以下缩写“s”和“m”意为“s”涉及30％至100％的强相对强度，“m”涉及10％至30％的中等相对强度。
2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-环戊烷]-5-酮盐酸盐的倍半水合物形式由以下数据表征典型的X射线粉末衍射图由以下2-θ值和强度指示表示表1[°2Th.] 强度指示6.98 m7.47 m8.24 s11.01 s12.87 s13.18 s13.97 s14.81 s
14.96 s15.3 s16.30 s17.39 s17.78 s18.30 m19.06 m20.06 s21.02 s21.57 m22.12 s22.53 s22.94 s23.39 s23.59 s24.67 m26.54 s26.97 s27.52 m28.47 m28.90 m29.43 m2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-环戊烷]-5-酮盐酸盐的倍半水合物形式优选由以下2-θ值表征7.47，8.24，11.01，15.33，17.39，22.53，23.39，26.54。
2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-环戊烷]-5-酮盐酸盐的无水晶体形式由以下数据表征典型的X射线粉末衍射图由以下2-θ值和强度指示表示表2[°2Th.] 强度指示8.16 m
10.20 s10.39 s11.61 s12.38 s12.81 s13.00 s15.74 s16.23 s17.48 s18.22 m18.78 m20.40 s21.83 s22.08 s22.38 s22.71 s23.22 s23.79 m24.38 m24.69 s24.84 m25.25 m25.55 m25.79 s27.07 m28.78 m29.03 m2-丁基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]螺[2-咪唑啉-4，1’-环戊烷]-5-酮盐酸盐的无水形式优选由以下2-θ值表征10.39，11.61，12.38，12.81，15.74，17.48，20.40，21.83，22.08，22.38，23.22和25.79。
IP谱在PERKIN ELMER FT-IR Spectrometer SPECTRUM1000上记录。
用作制备所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐和无水形式的厄贝沙坦盐酸盐的原料的厄贝沙坦可以是任何形式的，例如它可以在包含于反应溶液中时使用，以粗品形式使用，在含有几种溶剂的滤液中使用，或者以无水或任何溶剂合或水合形式使用，以无定形形式或任何已知晶体形式或它们的混合物使用。
根据本发明制备和描述的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐和厄贝沙坦盐酸盐的无水形式还可被用于制备厄贝沙坦的其它多晶型物或无定形形式或它们的混合物。
将任何已知形式的厄贝沙坦或其盐以任何比例悬浮或溶解在水中，优选比例为1∶5至1∶15(w∶w)。该方法可以在0℃至回流温度之间的温度，优选室温下进行。
为了获得更均匀的悬浮液，可以加入降低表面张力的化合物，优选加入辅助溶剂如醇或其它水溶性有机溶剂，其加入量优选不超过总体积的10％。
用HCl，优选用其水溶液形式将厄贝沙坦的悬浮液或溶液酸化至pH值低于1.2，优选pH值在1.0至0.5之间。盐酸的浓度必须足够高以获得这样的pH。在上述pH下搅拌所述悬浮液，优选长达5小时，温度在0℃至50℃之间，优选为室温。将滤出的产物在50℃至室温的温度下真空干燥1至5小时。
分离的产物为厄贝沙坦盐酸盐的倍半水合物。可结合于一分子厄贝沙坦的水量可为5.5％至7.0％，优选为6.2％至6.4％的水。
通过分两步缓慢加热所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，首先加热至约120℃，接着加热至约120℃至约160℃，形成厄贝沙坦的无水盐酸盐。整个加热持续超过1小时，优选超过3小时。通过快速加热厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其持续短于1小时，优选短于20分钟，形成厄贝沙坦的无定形形式的无水盐酸盐。
以两种加热或干燥方式，样品中的水量均逐渐由起始量(高达7％)降低至最终的厄贝沙坦盐酸盐的无水状态。因此，也可能分离含水量在0％至7％之间的厄贝沙坦盐酸盐的样品。
作为本发明目的的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐和无水盐酸盐可用于与药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂、添加剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、溶剂或溶剂合物一起制备药物组合物。
所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、锭剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、软膏剂或糖衣丸等形式，并且可以含有人工调味剂、甜味剂等，其在合适的固体或液体载体或稀释剂中或者在用于制备注射溶液剂或混悬剂的无菌介质中。
现在通过以下实施例例示本发明，这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1在室温下将厄贝沙坦(1.5g)悬浮在水(15mL)中，并向其中加入甲醇(1.5mL)。随后用1M HCl将该悬浮液酸化至pH0.8，为此使用6.8mL该溶液。将该悬浮液在室温下搅拌2小时，此后过滤出沉淀。将产物在50℃真空干燥器中干燥1小时，并分离厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐(1.58g)。
IR(特征峰)1760，1639，1513，1323，943，741cm-1。
NMR相应于厄贝沙坦水(KF)6.25％厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐的元素分析厄贝沙坦*HCl*1.5 H2O的计算值61.03％C，6.56％H，17.08％N测定值60.79％C，6.70％H，17.02％N实施例2将厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐(3.25g)在烧瓶中于鼓入氮气下缓慢加热至120℃。将其加热3小时。随后在1.5小时内继续加热至160℃。当达到该温度时，停止加热，并冷却沉淀物。
分离厄贝沙坦的无水晶体盐酸盐。
IR(特征峰)1774，1627，1518，1329，1070，756cm-1。
NMR相应于厄贝沙坦厄贝沙坦盐酸盐的元素分析厄贝沙坦*HCl的计算值64.58％C，6.29％H，18.07％N测定值64.27％C，6.38％H，17.96％N实施例3在鼓入氩气过程中，将所述烧瓶在油浴上加热至160℃。接着向其中加入厄贝沙坦HCl*1 1/2水(3g)，并将其温和搅拌15分钟。该物质溶解，并使熔化物缓慢冷却至室温直至其固化。粉碎该产物并分离无定形无水厄贝沙坦HCl。
T＝120-147℃IR(特征峰)1773，1627，1509，1321，1065，758cm-1。
NMR相应于厄贝沙坦
权利要求
1.厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其特征在于其含有2分子盐酸和3分子水结合于2分子厄贝沙坦。
2.厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其由图1的X射线粉末衍射图表征。
3.厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其由X射线粉末衍射图中的以下2-θ值表征6.98，7.47，8.24，11.01，12.87，13.18，13.97，14.81，14.96，15.33，16.30，17.39，17.78，18.30，19.06，20.06，21.02，21.57，22.12，22.53，22.94，23.39，23.59，24.67，26.54，26.97，27.52，28.47，28.90和29.43。
4.厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其优选由以下2-θ值表征7.47，8.24，11.01，15.33，17.39，22.53，23.39和26.54。
5.厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其特征在于其在IR谱中在1760，1639，1513，1323，943，741cm-1处具有特征峰。
6.厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐，其特征在于根据卡尔·费歇尔测定方法，其含有5.5％至7.0％，优选6.2％至6.4％的水。
7.厄贝沙坦的盐酸盐，其含有0％至7％的水。
8.厄贝沙坦的盐酸盐，其含有1分子盐酸结合于1分子厄贝沙坦。
9.厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式，其含有1分子盐酸结合于1分子厄贝沙坦。
10.厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式，其由图2的X射线粉末衍射图表征。
11.厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式，其由X射线粉末衍射图中的以下2-θ值表征8.16，10.20，10.39，11.61，12.38，12.81，13.00，15.74，16.23，17.48，18.22，18.78，20.40，21.83，22.08，22.38，22.71，23.22，23.79，24.38，24.69，24.84，25.25，25.55，25.79，27.07，28.78和29.03。
12.厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式，其优选由以下2-θ值表征10.39，11.61，12.38，12.81，15.74，17.48，20.40，21.83，22.08，22.38，23.22和25.79。
13.厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式，其特征在于其在IR谱图中在1774，1627，1518，1329，1070，756cm-1处具有特征峰。
14.厄贝沙坦的盐酸盐的无水无定形形式，其含有1分子盐酸结合于1分子厄贝沙坦。
15.厄贝沙坦的盐酸盐的无水无定形形式，其由图3的X射线粉末衍射图表征。
16.厄贝沙坦的盐酸盐的无水无定形形式，其特征在于其在IR谱图中在1773，1627，1509，1321，1065，758cm-1处具有特征峰。
17.权利要求
1至6的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐的制备方法，其特征在于将厄贝沙坦在水中的悬浮液或溶液用HCl酸化至pH值低于1.2，并接着搅拌，直至厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐沉淀。
18.权利要求
17的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐的制备方法，其特征在于向所述厄贝沙坦在水中的含水悬浮液或溶液中加入降低水表面张力的化合物，接着用HCl将其酸化至pH值低于1.2，优选酸化至pH值为1.0至0.5，并在0℃至回流温度的温度下，优选在室温下搅拌几小时，直至厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐沉淀。
19.权利要求
18的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐的制备方法，其特征在于所加入的降低水表面张力的化合物选自醇。
20.权利要求
17的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐的制备方法，其特征在于，将沉淀的厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐在真空和50℃至室温的温度下干燥1至5小时。
21.厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式的制备方法，其特征在于将所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐分两步缓慢加热，首先加热至温度约120℃，接着加热至温度约120℃至约160℃，其中整个加热持续超过1小时。
22.权利要求
21的厄贝沙坦的盐酸盐的无水晶体形式的制备方法，其中整个加热的持续时间优选超过3小时。
23.厄贝沙坦的盐酸盐的无水无定形形式的制备方法，其特征在于将所述厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐快速加热至约160℃，其中整个加热持续短于1小时。
24.权利要求
23的厄贝沙坦的盐酸盐的无水无定形形式的制备方法，其中整个加热的持续时间优选短于20分钟。
25.药物组合物，其含有权利要求
1至16的一种或多种盐酸盐和药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂、添加剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、溶剂或溶剂合物。
26.权利要求
25的药物组合物，其为片剂、胶囊剂、锭剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、软膏剂或糖衣丸。
27.权利要求
25和26的药物组合物，其用于治疗高血压和心脏衰弱。
28.权利要求
1至16的一种或多种盐酸盐或权利要求
25和26的药物组合物在制备治疗高血压或心脏衰弱的药物中的用途。
专利摘要
本发明涉及厄贝沙坦的倍半水合物盐酸盐和厄贝沙坦的无水盐酸盐。用作制备所述厄贝沙坦盐酸盐原料的厄贝沙坦可以是任何形式的，例如它可以在包含于反应溶液中时使用，以粗品形式使用，在含有几种溶剂的滤液中使用，或者以无水或任何溶剂合或水合形式使用，以无定形形式或任何已知晶体形式或它们的混合物使用。
文档编号A61K31/415GK1993354SQ20058002569
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月29日
发明者西尔沃·祖潘契奇, 马泰·斯姆尔科利, 雷娜塔·杰克塞 申请人:新梅斯托克尔卡·托瓦纳·兹德拉维尔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan