一种利用泰乐菌素碱生产泰地罗新的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于抗生素合成技术领域，特别是涉及一种利用泰乐菌素碱生产泰地罗新的方法。
【背景技术】
[0002]泰地罗新是国外公司英特威-先灵葆雅公司开发的最新动物专用的大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物。2011年3月8日，欧盟兽用药品委员会(CVMP))准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请，随后将会在欧盟国家相继批准上市。泰地罗新的CAS号为328898-40-4，分子式为C41H71N3O8，分子量734.02，熔点为192°C，溶于极性有机溶剂(如甲醇、丙酮等)，水中微溶。
[0003]泰地罗新是广谱抗菌药，对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有抗菌活性，对引起猪、牛呼吸系统疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、副猪嗜血杆菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜组织菌等。
[0004]泰地罗新与其他大环内酯类药物的作用机理相同，能与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成。在我国，目前大环内酯类药物使用较为广泛的是泰乐菌素和替米考星，这两种药物的使用虽然都取得了良好的效果，但随着使用时间的延长，很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这两种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。泰地罗新对牛、猪的呼吸道疾病具有十分明显的治疗效果，药效强于泰乐菌素、替米考星，而且具备动物专用、用量少、一次给药全程治疗、超长的消除半衰期、生物利用度高、低残留等众多优点，它的应用必将得到进一步扩展，因此，拥有良好的开发应用价值。
[0005]目前，关于泰地罗新的生产工艺尚无公开，国内外仿制药均处于研发与预研阶段；我国部分企业开展了泰地罗新合成工艺研宄，也仅仅处于研发阶段，且国内未见有文献报道。
【发明内容】
[0006]本发明的目的就在于提供一种利用泰乐菌素碱生产泰地罗新的方法。
[0007]为实现上述目的所采取的技术方案为:
一种利用泰乐菌素碱生产泰地罗新的方法，其特征在于其工艺步骤为:
1)将泰乐菌素碱溶于有机溶剂，得到泰乐菌素溶液；
2)在上述泰乐菌素溶液中加入哌啶，充分搅拌均匀并升温至50?70°C后采用流加法加入甲酸进行反应，得到产物A溶液；
3)在上述产物A溶液中加入纯化水，在pH3?5、温度30?50°C条件下进行水解，之后静置，液液分离，得到产物B的水溶液；
4)在产物B的水溶液中加入氢溴酸，在pH2?4、温度60?80°C条件下进行反应，得到产物C溶液； 5)产物C溶液调节至pH9?10，静置后固液分离，得到的湿固体产物C用纯化水水洗、干燥，得到水分含量小于2%的固体产物C ；
6)将固体产物C溶解于吡啶，依次加入三苯基磷和单质碘进行反应，反应时间结束后再依次加入淬灭剂纯化水、石油醚，充分搅拌，静置后液液分离，得到含有产物D的有机溶液，真空干燥得到固体产物D ;
7)将固体产物D溶解于哌啶，再加入三乙胺和甲酸进行反应，后真空干燥得到固体产物泰地罗新。
[0008]过程I)中，所述有机溶剂为二氯甲烷或醋酸丁酯或乙酸乙酯，其用量为:溶解Imol泰乐菌素所需的有机溶剂为1.2?1.5L。
[0009]过程2)和过程7)中，所述哌啶的用量比例为:Imol泰乐菌素中加入1.1?1.2mol的哌啶。
[0010]过程2)所述甲酸的用量为:lmol泰乐菌素中加入0.02?0.06mol的甲酸，反应时间60?80min。
[0011]过程3)中，所述纯化水的加入量为产物A溶液体积50?90%，水解时间30?60mino
[0012]过程4)中，所述氢溴酸的加入量为产物B的水溶液体积的50?60%，反应时间20 ?40min。
[0013]过程6)中，所述吡啶的用量为:lmol泰乐菌素中加入1.05?1.15mol的吡啶。
[0014]过程6)中，所述三苯基膦用量为:lmol泰乐菌素中加入1.10?1.20mol的三苯基膦，所述单质碘用量为:lmol泰乐菌素中加入0.52?0.62mol的单质碘，反应时间30?60mino
[0015]过程6)中，所述淬灭剂纯化水的用量为泰乐菌素摩尔数量的2?6倍；所述石油醚用量比例为:lmol泰乐菌素中加入1.5?2.0L的石油醚。
[0016]过程7)中，所述三乙胺用量为:lmol泰乐菌素中加入0.03?0.06mol的三乙胺；所述甲酸用量为:lmol泰乐菌素中加入0.2?0.6mol的甲酸。
[0017]所述pH用酸溶液或碱溶液调整，其中酸溶液为硫酸或盐酸，浓度控制在30?50%，碱溶液为氢氧化钠或碳酸氢钠，浓度控制在30?40%。
[0018]过程5)中，所述纯化水水洗所用水量为泰乐菌素摩尔数量的3?7倍。
[0019]过程6)和过程7)中，真空干燥控制参数为:真空度控制在-0.02?-0.1MPaj^度控制在60?80 °C，干燥时间为30?60min。
[0020]本发明的技术优势:
I本发明提供了一种有效生产泰地罗新的新方法。
[0021]2合成总收率在80%以上，有利于增强产品的国内外市场竞争力。
[0022]具体实施方法
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
[0023]下述实施例中的泰乐菌素碱来源:
首先采用弗氏链霉菌发酵生产的泰乐菌素发酵液作为起始原料，经过萃取、反萃取和精制脱色工艺得到泰乐菌素溶液，经碱化后固液分离得到泰乐菌素碱。
[0024]实施例1
1mol的泰乐菌素碱溶于二氯甲烷，得到泰乐菌素溶液20L。
[0025]泰乐菌素溶液中加入Ilmol哌啶，搅拌20min，升温至50°C，采用流加方法加入甲酸0.2mol，搅拌转速控制在60r/min，时间控制在60min，得到产物A溶液。
[0026]产物A溶液加入纯化水10L，用酸30%盐酸溶液调节pH至5，温度控制在30°C，搅拌转速控制在60r/min，水解时间控制在30min，得到产物B溶液。水解反应结束后，静置20min，然后液液分离，得到产物B的水溶液。
[0027]产物B溶液加入50%氢溴酸，调节pH至4，温度控制在60°C，搅拌转速控制在50r/min，时间控制在20min，得到产物C溶液。
[0028]产物C溶液用30%的氢氧化钠调节至pH9，静置20min后固液分离，得到湿固体产物C用纯化水水洗I次，用量为30L。水洗结束，进行干燥处理，温度控制在60°C，干燥结束，固体产物C中的水分含量为1.9%。
[0029]固体产物C溶解于10.5mol的吡啶，温度控制在40°C，搅拌转速控制在60r/min。首先加入Ilmol三苯基磷，其次加入5.2mol单质碘，时间控制在30min。反应时间结束，加入淬灭剂纯化水20L，搅拌lOmin。加入石油醚15mol，继续搅拌20min，搅拌结束，静置30min。静置结束，进行液液分离，得到含有产物D的有机溶液。采用真空干燥的方法，真空度控制在-0.02MPa，温度控制在70°C，干燥时间为30min。真空干燥结束，得到固体产物D。
[0030]固体产物D溶解于Ilmol哌啶，温度控制在40°C，搅拌转速控制在50r/min，分别加入0.3mol三乙胺和0.2mol甲酸，时间控制在120min。反应结束，进行真空干燥，真空度控制在-0.02MPa，温度控制在60°C，干燥时间为30min。干燥结束，得到固体产物泰地罗新8.13mol，摩尔总收率为81.3%。
[0031]实施例2
1mol的泰乐菌素碱溶于醋酸丁酯，得到泰乐菌素溶液30L。
[0032]泰乐菌素溶液中加入11.2mol哌啶，搅拌25min，升温至55°C，采用流加方法加入甲酸0.3mol，搅拌转速控制在65r/min，时间控制在65min，得到产物A溶液。
[0033]产物A溶液加入纯化水18L，用35%硫酸溶液调节pH至4.5，温度控制在35°C，搅拌转速控制在65r/min，水解时间控制在40min，得到产物B溶液。水解反应结束后，静置30min，然后液液分离，得到产物B的水溶液。
[0034]产物B溶液加入52%氢溴酸，调节pH至3.5，温度控制在65°C，搅拌转速控制在55r/min,时间控制在25min，得到产物C溶液。
[0035]产物C溶液用33%的碳酸钠调节至pH9.2，静置22min后固液分离，得到湿固体产物C用纯化水水洗I次，用量为40L。水洗结束，进行干燥处理，温度控制在65°C，干燥结束，固体产物C中的水分含量为1.8%。
[0036]固体产物C溶解于10.8mol的吡啶，温度控制在45°C，搅拌转速控制在65r/min。首先加入11.2mol三苯基磷，其次加入5.5mol单质碘，时间控制在38min。反应时间结束，加入淬灭剂纯化水30L，搅拌12min。加入石油醚16mol，继续搅拌25min，搅拌结束，静置37min。静置结束，进行液液分离，得到含有产物D的有机溶液。采用真空干燥的方法，真空度控制在-0.03MPa，温度控制在70°C，干燥时间为40min。真空干燥结束，得到固体产物D。
[0037]固体产物D溶解于11.2mol哌啶，温度控制在45°C，搅拌转速控制在55r/min，分别加入0.4mol三乙胺和0.3mol甲酸，时间控制在130min。反应结束，进行真空干燥，真空度控制在-0.03MPa，温度控制在65°C，干燥时间为35min。干燥结束，得到固体产物泰地罗新8.27mol，摩尔总收率为82.7%。
[0038]实施例3
1mol的泰乐菌素碱溶于醋酸丁酯，得到泰乐菌素溶液40L。
[0039]泰乐菌素溶液中加入11.5mol哌啶，搅拌30min，升温至60°C，采用流加方法加入甲酸0.4mol，搅拌转速控制在70r/min，时间控制在7