柚皮素和柚皮苷在肿瘤放射治疗中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药产品技术领域，具体而言，涉及一种柚皮素（naringenin)和柚皮 苷（naringin)在肿瘤放射治疗中的应用，特别是制备肿瘤放射治疗增敏同时降低放射性 损伤的制剂的应用。
【背景技术】
[0002] 放射治疗（放疗）是肿瘤治疗中不可缺少的手段之一。在所有恶性肿瘤病人中， 大约60-70%的患者在其治疗过程中要接受放射治疗。有不少肿瘤可以通过放疗手段治愈， 如：早期的舌癌、鼻咽、喉癌、食管癌和宫颈癌的放疗治愈率为90%左右[Hogle WP, Semin Oncol Nurs, 22(4) :212-220,（2006)]。但是放疗在杀灭肿瘤的同时，会引起正常组织（包括 放射罩内正常组织及远处组织如骨髓）的非目标效应，这也是制约放疗疗效的主要原因。 尽管通过改善放疗设备，提高放疗精确度，配合使用放疗增敏剂及联合化疗等手段，仍未取 得满意的疗效。其主要原因是正常组织不能耐受放射性损伤，影响了放疗剂量的进一步提 高，严重者可能危及患者的生命。尤其在胸部肿瘤放疗中，如肺癌，食管癌，乳腺癌和纵膈肿 瘤的放射治疗，放射性肺损伤是临床上最常见并发症。
[0003] 放射性肺损伤一般表现为早期放射性肺炎和后期放射性肺纤维化两个阶段，这种 损伤不仅会降低局部肿瘤控制率，严重影响患者的生活质量，由此造成的呼吸衰竭是放射 性损伤的主要致死原因之一；不仅如此，放射性肺损伤引起的局部缺氧、炎症反应、血管再 生、局部微环境的改变以及免疫抑制等能促进肿瘤的复发、浸润和转移[van den Brenk，H. A et al，Br J Radiol, 47 (558) :p. 332-336,（1974)]。由此看来，临床上对放射性肺损伤的 治疗尤为重要，但是缺乏对放射性肺损伤的有效治疗药物，通常是经验性使用大剂量糖皮 质激素和抗炎药进行对症处理。这些措施不但没有提高放疗的治疗效果反而引起许多副反 应，如大量糖皮质激素的长期使用造成机体的免疫抑制有促进肿瘤复发和转移的风险。寻 找既能预防和治疗放射性肺损伤，又能降低或阻止肿瘤复发和转移的药物是肿瘤放疗亟待 解决的关键难题。
[0004] 通常认为放疗引起的效果主要是DNA损伤或者自由基的诱发发挥了杀伤肿瘤的 作用[Muruve DA et al, Nature, 452 (7183): 103-107,（2008)]，DNA 碎片及活性氧也诱发 了后续的炎症反应，激活的巨噬细胞合成和分泌大量炎症因子，如TNF-a、IL-10、IL-8 等，大量的TNF-a和纤维连接素共同形成初期的急性肺炎，同时还能促进成纤维细胞增 殖并分泌大量胶原；且肺照射造成肺毛细血管内皮细胞DNA断裂细胞死亡以及R0S/RNS 水平升高的氧化损伤会引起HIF的蓄积，加速肿瘤细胞HIF转录翻译并上调HIF的活性 [Lerman，0.Z.，et al.，Blood, 116 (18): 3669-3676,（2010)]。脉管内皮细胞（EC)由于缺氧 刺激产生大量的趋化因子SDF，与受体CXCR4结合，促使BMDCs被募集到炎症损伤和缺血 局部[Du, R.，et al.，Cancer Cell, 13 (3) : 206-220,（2008)]。大量研宄显示 BMDCs 对肿瘤 新生血管的形成和生长至关重要，这些微环境的变化为肿瘤的复发与转移提供了有利的条 件。
[0005] 放疗后经历了早期持续的免疫应答会引起慢性炎症，随后将开启组织重建及修复 过程，正常的组织修复，炎症细胞的浸润促使肌纤维母细胞转化，促进转化生长因子TGF- 0 及组织连接生长因子CTGF的大量分泌，TGF-0是一种多功能性的细胞因子，参与调控细胞 的增殖、分化及细胞外基质的分泌，是纤维化发生过程中最直接的细胞因子[Sime，P. J.，et al.，Am J Pathol, 153(3) :825-832,（1998).]。不过放疗后的组织修复过程与正常组织受 损的修复不同，放疗引起血管内皮细胞的功能失调，演变成血管病变，组织缺氧后产生不可 控的增殖期，最后导致放射诱发的晚期纤维化形成。
[0006]临床研宄表明：常用的糖皮质激素类药物如地塞米松，由于具有显著的免疫抑制 作用可有效缓解放射引起的早期肺炎，但最终会导致放疗效果的减弱并可加重放疗引起的 肺纤维化[Laura S.，et al.，Immunity, 42 (4)，767 - 777，（2015)]。另外一些研宄显示饮 食中具有显著抗氧化作用的黄酮，多酚类及维生素E等也具有明显的放射保护作用，但是 这些抗氧化剂对放疗的保护作用往往因为其添加后导致放射治疗作用的减弱[Sakamoto K，et al.，Br J Radiol.46(547):538 - 540,（1973)]或者促进了肿瘤的复发而最终放弃 [Prasad KN, et al.，Nutr Cancer. 26(1):11 - 19，(1996)]。
[0007] 现有的防治放射性肺损伤药品，对放射性肺损伤有一定保护作用，但往往会减弱 放疗的治疗效果，而这又是临床很难于取舍的问题。因此，临床急需既能够防治放射引起的 肺损伤，又不影响放疗效果的药物。
[0008] 黄酮类化合物（结构通式如式1所示）具有抗氧化清除自由基的作用，此类化合 物可以通过酚羟基与自由基反应生成较稳定的半醌式自由基从而终止自由基链式反应。国 内外学者均发现了黄酮类化合物中的大豆异黄酮如染料木素具有显著的抗氧化清除自由 基的作用，对放疗引起的损伤具有一定的保护作用，但在某些激素相关的肿瘤中染料木素 具有促进肿瘤的转移的作用。这一研宄发现对染料木素的未来临床应用可能受到诸多限制 [El Touny LH, et al. , Cancer Res. 69(8):3695-703, (2009)]〇
[0010] 式1 :黄酮类化合物结构通式。
[0011] 柚皮苷（结构如式2所示，naringin)又称柚苷、异橙皮苷等，分子式C27H32014， 分子量580. 53,主要存在芸香科植物葡萄柚、橘、橙的果皮和果肉中，也是中草药骨碎补、枳 实、枳壳、橘红的主要有效成分。
[0012]
[0013] 式2:柚皮苷结构式。
[0014] 柚皮素（naringenin，结构如式3所示）是柚皮苷的苷元，也是柚皮苷产生药 理作用的结构部分，分子式C15H1205,分子量272. 25,具有抗菌、抗炎解痉和利胆等作用 [12-14]，黄酮类结构及柚皮素和柚皮苷的结构式如下：
[0016]式3:柚皮素结构式。
[0017] 黄酮类化合物中的B环是其抗氧化清除自由基的主要活性部位，当该环存在临位 羟基时，抗氧化能力会大大提尚；2, 3位双键有利于B环失去电子后形成更稳定的自由基；4 位羰基可以与临位羟基形成氢键，是自由基中间体更稳定；3,5位羟基属于增效酚羟基。因 此，柚皮素及柚皮苷不具备大豆异黄酮等的显著抗氧化作用[Tufi6nM.J，et al.，Current Drug Metabolism,, 10, 256-271, (2009)]〇
[0018] 通过系统的研宄，我们前期发现柚皮素及柚皮苷通过调控TGF-0的分泌发挥 抗纤维化及肿瘤转移的作用[CN 101322700B;DuGJ，etal?，CancerRes 69(7):3205 -3212,（2009) ;Lou CJ，et al，PL0S one, 7(12)，e50956, (2012)]，与免疫相关的炎性细胞因 子的释放发挥其防治放射引起的肺损伤及肿瘤复发和转移，且不影响放射对肿瘤的治疗作 用。
【发明内容】
[0019] 本发明涉及黄酮类小分子化合物在对肿瘤放射性治疗增敏/增效的同时降低放 射性损伤方面的应用。
[0020] 本发明还涉及黄酮类小分子化合物在制备对肿瘤放射性治疗增敏/增效的同时 降低放射性损伤药物的应用。
[0021] 本发明还涉及黄酮类小分子化合物通过调控与免疫相关的细胞因子的释放的功 能，从而对肿瘤放射性治疗的增敏/增效及减少肺损伤方面的应用。
[0022] 本发明还涉及黄酮类小分子化合物在制备调控与免疫相关的细胞因子的释放的 制剂的应用。
[0023] 所述的黄酮类小分子化合物为：柚皮素、橙皮素、木犀草素、及芹菜素等，优选为柚 皮素或柚皮苷。
[0024] 所述的针对肿瘤的放射性治疗为临床适用的放射性治疗方法，例如，
[0025] 体外放射性治疗或体内放射性治疗；
[0026] 立体定向放射治疗；
[0027] 直接电