A.在1000 ml的干燥三颈瓶中，加入13. 5ml(0. 16mol)草酰氯，降温至-78°C，将溶于100mlDCM的22ml(0. 31mol)干燥的DMSO缓慢加入反应瓶中，维持该温度继续搅拌30min 后，滴加溶于30mlDMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇 64.5g(0. 133mol)，滴加完毕继续搅拌lh，然后滴加IlOml三乙胺，加毕继续维持低温反应 半小时。升至室温加入400ml水，静置分层，分出二氯甲烷层，水层继续用二氯甲烷萃取，合 并二氯甲烷层后依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减 压旋干得到浅黄色固体56. 4g，收率：88%，纯度：97%.
[!^+(6 + :483;? NMR (500 MHz, CDCl3) S 8.48 (dd，/= 7.5，1.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 4H), 7.99 -7.86 (m, 8H), 7.84 (dt, / = 7. 3, 1.4 Hz, 2H), 7.63 (d, / = 5.6 Hz, 4H), 7.44 -7.28 (m, 10H), 7.28 (d, / = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.12 (s, 6H) 0
[0026] B?在1000ml的干燥三颈瓶中，加入12ml (0. 142mol)草酰氯，降温至-50°C，将 溶于100mL环己烷的21ml (0. 295mol)干燥的DMSO缓慢加入反应瓶中，保证该温度滴加 溶于25ml DMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇57. 2g (0. 118mol)，滴加毕，在-50°C继续搅拌Ih后，滴加入90ml N'N-二异丙基乙胺，加毕继续 搅拌反应半小时。升至室温加入300ml水，静置分层，环己烷萃取水层，合并有机层后依次 用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压旋干得到浅黄色固 体 42. 6g，收率：75%，纯度：92%。
[0027] C.在500ml的干燥三颈瓶中，加入8ml (0. 095mol)草酰氯，降温至-60°C，将溶于 80ml四氢呋喃的12. 8ml (0. 180mol)干燥的DMSO加入反应瓶中，保证低温搅拌30min后， 滴加溶于18ml DMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇38. 3g (0. 079mol)，加毕继续反应lh，加入滴加入90ml N' N-二甲基乙胺，加毕继续搅拌反应半 小时。升至室温加入200ml饱和食盐水,搅拌30min后，静置分层，四氢呋喃萃取水层,合 并有机层后依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶液、水洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压旋 干得到浅黄色固体30. 5g，收率：80%，纯度：94%。
[0028] D.在500ml的干燥三颈瓶中，加入IOml (0. 118mol)草酰氯，降温至-60°C，将溶 于80ml DCM的16ml (0. 191mol)的DMSO缓慢加入反应瓶中，保证低温搅拌30min后，滴 加溶于22ml DMSO的（6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇38. Og (0. 078mol)，15min滴加完毕，在-60°C继续搅拌Ih后，加入滴加入100mll，2-环己二胺， 30min滴加完毕。在-60°C继续搅拌25min后，升至室温加入300ml水，搅拌30min后，分得 二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，依次用1%的盐酸溶液、5%的碳酸钠溶 液、水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到浅黄色固体30. 6g，收率：81%，纯度： 92%。
[0029] 实施例4 1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-( 1-萘基）-1-苯基-2-丁醇（ I)的制备
A?向干燥的250ml的三颈瓶中，依次加入镁粉2g (0? 083mol)和适量干燥THF，缓慢 滴加溶于50ml干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷8g (0. 052mol)，保持反应体系微沸，加毕 升温至回流反应0. 5h，再缓慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-I-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮23g (0. 048mol)，滴加毕继续回流反应lh。降温至0°C，滴加饱和氯化铵100ml，过 滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过 滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体22.6g，收率：85%，纯度98%.
[M+H]+ : 556;1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8 8.07 (d,J= 2.9Hz, 2H), 8.04 -7.83 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 -7.22 (m, 2H), 7.22- 7.13 (m, 4H), 4.34 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (d, /= 15.6 Hz, 7H), 2.10 (s, 1H)。
[0030] B?向干燥的IL的三颈瓶中，加入镁粉7. Ig (0? 296mol)和适量干燥THF，缓慢滴 加溶于150ml干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷30g (0. 197mol)，保持反应体系微沸，加毕 升温至回流反应0. 5h，再缓慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮86g (0. 178mol)，滴加毕继续回流反应lh。降温至0°C，滴加饱和氯化铵350ml，过 滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过 滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体87g，收率：88%，纯度98%。
[0031] C.向干燥的IL的三颈瓶中，加入镁粉5. 0g(0. 208mol)和适量干燥THF，缓慢滴加 溶于100mL干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷21. Ig(0? 138mol)，保持反应体系微沸，加毕 升温至回流反应0. 5h，再缓慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮44. 3g (0. 092mol)，滴加毕继续回流反应lh。降温至0°C，滴加饱和氯化铵250ml， 过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体41.8g，收率：82%，纯度98%。
[0032] D.干燥的IL的三颈瓶中，加入镁粉4.Og (0? 166mol)和适量干燥THF，缓慢滴加 溶于100mL干燥THF的N，N-二甲氨基溴乙烷16.7g(0? llOmol)，保持反应体系微沸，加毕 升温至回流反应0. 5h，再缓慢滴加2- (6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯 基乙酮44.5g (0. 092mol)，滴加毕继续回流反应lh。降温至0°C，滴加饱和氯化铵250ml， 过滤除去不溶物，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压挥干溶剂得到类白色的固体35.4g，收率：80%，纯度96%。
【主权项】
1. 一种贝达喹啉消旋体（I )的制备方法，其特征在于：目标物由以下路线制备：即以化合物3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II)为起始原料，其与金属镁在 有机溶剂中反应制备得到格氏试剂化合物，再将1-萘甲醛(III)滴入其中，回流反应 制得2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇（IV);化合物 (IV)在有机碱存在下发生swern氧化反应得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙酮（V);化合物（V)与N，N-二甲氨基乙基溴化镁(VI) 发生格氏反应得到贝达喹啉消旋体（I)。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉 (II)由以下方法制备：即3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉与溴代试剂NBS在催化剂邻苯二甲酰（BPO)的催化 下发生苄位的溴取代反应得到3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（II )。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基 喹啉（II)在无水无氧条件下与金属镁在有机溶剂中发生反应制备生成格氏试剂化合物的 有机溶剂选自乙醚或四氢呋喃。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-?-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙醇（IV)发生Swern氧化反应采用的有机碱选自三乙 胺，Ν' N-二异丙基乙胺，Ν' N-二甲基乙胺，1，2-环己二胺中的一种或多种。5. 根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于：SWern氧化反应的溶剂选自四氢呋 喃，二氯甲烷或环己烷中的一种或几种混合。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于=Swern氧化反应的温度-50°C - -78°C。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述2-(6-溴-2-甲氧基喹 啉-3-基）-1-(萘-1-基）-2-苯基乙酮（V)与二甲氨基乙基溴化镁的摩尔比为1:1. 1-1. 5。
【专利摘要】本发明涉及一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法，属于医药技术领域。其步骤包括：(1)起始原料3-溴苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)与金属镁在THF中反应制备格氏试剂，然后将1-萘甲醛(Ⅲ)加入制备好的格氏试剂中，回流反应得到化合物(Ⅳ)“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇”；(2)使化合物(Ⅳ)发生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(化合物Ⅴ)；(3)化合物(Ⅴ)与格氏试剂(Ⅵ)发生格氏反得到贝达喹啉消旋体(I)。本发明方法路线简捷，反应条件温和、成本低、收率高，适合于工业化生产应用。
【IPC分类】C07D215/227
【公开号】CN105175329
【申请号】
【发明人】翁明君, 王忠玉
【申请人】重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年6月10日