6-烷氧基茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类6-烷氧基茚并喹啉酮类化合物及其制 备方法、组合物。本发明还涉及该类化合物在用于制备抗肿瘤药、抗病毒药或抗真菌药中的 用途。该类化合物对人肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺 癌、中枢神经系统癌症等多种肿瘤细胞均表现出良好的广谱抑制活性。
【背景技术】
[0002] 据世界卫生组织报告，2012年全球癌症患者和死亡病例都在不断增加，在肝癌、食 道癌、胃癌和肺癌等恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。其中，肺癌仍是 最普遍和最致命的的癌症，2012年约新增180万患者并导致150万人死亡，中国约占此类病 例的1/3以上。
[0003] 拓扑异构酶I (Topoisomerase I, Topl)是传统的抗肿瘤药物祀点，该酶参与DNA 复制、转录、重组、修复的全过程，多种肿瘤细胞尤其是肺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌等Topl 的含量明显高于正常细胞。
[0004] Topl抑制剂主要是Topl "毒剂"，而不是Topl酶催化活性的抑制剂，这是因为 Topl-DNA切割复合物在药物的作用下，会转变成DNA损伤形式。其具体过程是：在亲核性进 攻形成酪氨酰-DNA磷酸二酯键（Topl-DNA切割复合物）过程中，抑制剂嵌入到该Topl-DNA 切割复合物中，从而形成Topl-DNA-抑制剂的三元复合物。该三元复合物的稳定存在，阻止 了正常DNA解旋过程中的再连接环节，从而导致了 DNA复制过程受阻，并进而导致肿瘤细胞 的凋亡。喜树碱是经典的Topl抑制剂，其衍生物拓扑替康、伊利替康现已经被FDA批准上 市，但是该类化合物存在如：体内代谢不稳定、对Topl突变的细胞产生耐药性，以及具有多 药耐药性等缺点。
[0005] 为了克服喜树碱类Topl抑制剂的不足,非喜树碱类Topl抑制剂已经成为目前研 究的热点。目前的研究主要集中在美国普渡大学Cushman课题组研究的茚并异喹啉酮类 Topl抑制剂。经研究，茚并异喹啉酮类化合物具有如下优势：（1)该类化合物是人工合成 的，并且化学性质稳定；（2)该类化合物与Topl-DNA的结合位点不同于喜树碱，这也就表明 其具有不同的肿瘤细胞基因靶点；（3)该类化合物所形成的Topl-DNA-药物的三元复合物 相比与喜树碱所形成的更加稳定，这也就克服了喜树碱类药物临床作用需要延长滴注时间 的缺陷；（4)该类化合物基本上不是ABCG2和MDR-I的底物，这也就使其克服了多药耐药的 性质。目前，NSC 725776, NSC 724998已经入临床I期研究，显示了良好的治疗潜力。
[0006] 研究表明，作用机制相同而结构类型不同的化合物，有望具有不同的抗肿瘤谱。为 了寻找更好的Topl抑制剂，特别是针对中国人发病率较高的肺癌、肝癌、乳腺癌等的有效 药物，仍然有必要寻找新型的Topl抑制剂。在前期研究中，本课题组设计、合成了一类茚并 喹啉酮骨架的Topl抑制剂，显示了较好的抑酶和细胞毒活性，特别是对Topl上关键功能残 基Arg364突变的细胞系，仍然显示了良好的抗肿瘤活性。继续围绕该类化合物进行结构优 化研究，本研究发现了活性更好的化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是为了提供一类新型茚并喹啉酮类化合物或其药学上可接受的盐。本 发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。
[0008] 在本发明的第一方面，提供了一种通式（I)所示的茚并喹啉酮类化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物： (I)
式中， Ri为下列基团中的任一类：a)氢；b) C1-8的直链或支链烷氧基；c)卤素； R2、私独立地为下列基团中的任一类：a)氢；b) C1-8的直链或支链烷基；b) C1-8的 直链或支链烷氧基；d)卤素； R4为_ (CH丄R5,其中m为2-4, R5可为饱和或不饱和的含氮杂环或-NR6R7，其中R6、R 7分 别独立地为下列基团中的任一类：a)氢；b) C1-8的直链与支链的烷基。
[0009]在另一优选例中，如上所述的化合物，R1为甲氧基或溴中的任一种。
[0010] 在另一优选例中，如上所述的化合物，R2为甲基、卤素、甲氧基或氢中的任一种。
[0011] 在另一优选例中，如上所述的化合物，R3为甲氧基或氢中的任一种。
[0012] 在另一优选例中，如上所述的化合物，R4的m为2-3, R5可为饱和或不饱和的5-6 元含氮杂环或-NR6R7，其中&、馬独立地为下列基团中的任一类：a)氢；b) C1-8的直链与支 链的烷基。
[0013] 在另一优选例中，所述化合物为化合物1-31。
[0014] 在本发明的第二方面，提供了一种组合物，它含有安全有效量的本发明第一方面 所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上接受的载体。
[0015] 在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
[0016] 在本发明的第三方面，提供了第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制 备抗肿瘤药、抗真菌药或抗病毒药物中的用途。
[0017] 在另一优选例中，所述的肿瘤为非小细胞肺癌、乳腺癌或肝癌。
[0018] 在本发明的第四方面，提供了第一方面所述的化合物的制备方法，包括下列步 骤：在惰性溶剂中，碱性条件下，将式（II)化合物与R 4OH进行反应，从而形成式（I)化合 物：
式中，&、R2、R3、R4的定义如上所述。
[0019] 在另一优选例中，所述反应在碱性条件（例如，在碳酸钠、碳酸钾、和/或氢化钠等 碱存在下）下进行。
[0020] 在另一优选例中，反应时间为0? 5-24小时。
[0021] 在另一优选例中，所述的惰性溶剂包括：DMF、DMSO或其组合。
[0022] 在另一优选例中，式（II)化合物可以由取代靛红和各种取代的苯乙酸在醋酸钠 存在的条件下高温缩合，继而在POCl 3中氯代，最后在AlCl3催化下发生关环反应。
[0023] 本发明涉及的药用组合物，含有安全有效量的上述目标化合物及药学上可接受的 载体。可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、 混悬剂、或注射剂。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体 或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散 的粉末、颗粒或悬浮液（含有如约〇. 05-5%悬浮剂）、糖浆（含有如约10-50%糖）、和酏剂 (含有约20-50%乙醇），或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射 溶液或悬浮液形式（在等渗介质中含有约0.05-5%悬浮剂）进行非肠胃给药。例如，这些 药物制剂可含有与载体混合的约〇. 01-99%，更佳地约为0. 1%-90%(重量）的活性成分。
[0024] "安全有效量"指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安 全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
[0025] "药学上接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它 们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指代是组合物中各 组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可 接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤 维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石粉，固体 润滑剂(如硬脂酸钠、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)，多元 醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温类)、润湿剂(如十二烷基磺酸钠)，着 色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
[0026] 本发明的化合物，经抑酶活性测试，发现均是Topl抑制剂。鉴于文献报道Topl抑 制剂除具有抗肿瘤活性外，还具有抗病毒及抗真菌活性。因此，本发明的化合物，也会具有 抗病毒及抗真菌活性。
【附图说明】
[0027] 图1茚并喹啉酮类化合物的结构通式。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，仅用于说明发明而不