6-烷氧基茚并喹啉酮类化合物及其制备方法和用图_2

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用于限制 本发明的范围。下列实施中注明具体条件的实施方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商 所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0029] 实施例1 3-甲氧基-6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-9-甲氧基-ILY-茚并[l,2-c]喹啉-11-酮 (表1中化合物11)的合成:
(1) 7-甲氧基-3- (4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸的合成 将6-甲氧基靛红(12 g, 68. 12 mmol)、对甲氧基苯乙酸(18. 14 g, 119. 2 mmol)和醋酸 钠(2. 79 g,34. 06 mmol)在研钵中充分混匀后加入250 mL的三口烧瓶中,待反应温度升至 170 °C时,反应物呈现熔融状态,在该温度下搅拌反应约3 h,TLC (乙酸乙酯:石油醚:甲酸 =5:5:2d)监测,反应完全,趁热状态下加入适量配好的饱和NaOH溶液,将反应物转移至烧 杯中,待反应物充分溶解于饱和NaOH溶液后,过滤,取滤液用二氯甲烷洗涤后,用稀HCl调 pH值到5-6之间,过滤,取滤液,再将滤液用稀HCl调pH值到1,大量乳白色固体析出,过滤, 水洗滤饼三次,取滤饼,烘干,得乳白色固体5. 53 g,收率为25%。
[0030] 1H NMR (300 MHz, DMSO) S : 11. 58 (s,1H),8. 41 (s,1H),7. 53 (t,/= 8. 5 Hz, 3H), 7.31 (d, /=8. 5 Hz, 2H), 6.81 (d, /=2. 4 Hz, 1H), 6.73 (dd, /=8.9, 2. 5 Hz, 1H), 3. 80 (s, 6H). (2) 2-氯基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-酰氯的合成 取250 mL单口烧瓶,称量2 g, 5. 52 mmol的7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-2-氧 代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸放入烧瓶中,再量取约25 mL的三氯氧磷。放入120 °C的油浴锅 中加热40 min,TLC (乙酸乙酯:石油醚:甲酸=5:5:2d)监控,反应完全,待冷却后,分批逐次 加入之前配好的碎冰中并充分搅拌,橙色固体析出,过滤,水洗3遍,烘干,过柱(石油醚:二 氯甲烷=4:1)分离,得白色纯品1. 64 g,收率为91. 2%。
[0031] 1HNMR (300 MHz, CDCl3) S : 8. 16 (d,/= 8. 3 Hz, 1H),7. 87 (t,/= 8. 3 Hz, 2H), 7. 80-7. 63 (m, 1H), 7. 50 (d, / = 7. 7 Hz, 2H), 7. 35 (d, / = 8. I Hz, 2H). (3) 6-氯-3, 9-二甲氧基-ILY-茚并[l,2-c]喹啉-11-酮的合成 取中间体2-氯基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基基苯基)喹啉-4-酰氯(I. 5 g, 4. 6 mmol) 于250 mL单口烧瓶中,加入适量的二氯甲烷至化合物完全溶解,冰浴下搅拌,再将研碎的三 氯化铝(2. 45 g,18. 4 mmol)缓慢加入反应液中,冰浴搅拌I h后,移至室温搅拌过夜,TLC (石油醚:二氯甲烷=2:1)监控反应完全。减压蒸干反应液后反应瓶中呈黑色固体,向单口 反应瓶中加入适量的冰水,橙黄色固体析出,过滤,取滤饼烘干,得橙黄色纯品1.47 g,收率 为 98. 2%。
[0032] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) S 8. 67 (d,/= 9. 0 Hz, 1H),7. 99 (d,/= 8. 4 Hz, 1H), 7. 31 (d,J=11. 2 Hz, 3H), 7. 01 (d,J=8. 6 Hz, 1H), 3. 95 (s, 3H), 3. 89 (s, 3H). (4) 6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-3, 9-二甲氧基-I W-茚并[l,2-c]喹啉-11-酮的 合成 在100 mL的三口烧瓶中,称取过量的N,N-二甲胺基乙醇约15 mL在80°C加热的情况下 分批加入(91 mg,3. 99 mmol)的钠丝,待金属钠与N,N-二甲胺基乙醇反应完全后,再将中 间体6-氯-3, 9-二甲氧基-IW-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮(500 mg,1. 33 mmol)加入反 应液中,加热反应约8 h左右,TLC (二氯甲烷:甲醇=18:1)监控,反应完全。用水将反应液 转移至分液漏斗中,用二氯甲烷萃取4遍(100 mLX 4),再将二氯甲烷相用饱和食盐水水洗 5遍(100 mLX 5),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,过柱(二氯甲烷:甲醇=40:1 ),得纯品235. 8 mg,收率为41. 5%。
[0033] 实施例 2-20 重复实施例1,不同点在于:使用的原料不同,从而制得的化合物1,2, 6, 7, 11-26。具 体如下: (1)将3-溴-6-氯-9-甲氧基-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N,N-二甲胺 基乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物1,2。
[0034] (2)将3-溴-6, 9-二氯-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N,N-二甲胺基 乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物6, 7。
[0035] (3)将6-氯-3,9-二甲氧基-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮与3-二甲胺 基-1-丙醇反应合成化合物12。
[0036] (4)将3-甲氧基-6-氯-9-氯-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N, N-二 甲胺基乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物13, 14。
[0037] (5)将6-氯-3, 8-二甲氧基-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N, N-二甲 胺基乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物15, 16。
[0038] (6)将3-溴-6-氯-8-甲氧基-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N, N-二 甲胺基乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物17, 18。
[0039] (7)将6-氯-9-甲基-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N,N-二甲胺基乙 醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物20, 21。
[0040] (8)将3-溴-6-氯-9-甲基-ILY-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N, N-二甲 胺基乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物22, 23。
[0041] (9)将3-甲氧基-6-氯-9-甲基-IW-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮分别与N, N-二 甲胺基乙醇,3-二甲胺基-1-丙醇反应合成化合物24, 25。
[0042] (10)将6-氯-3,9-二甲氧基-ILY-茚并[l,2-c]喹啉-11-酮与N, N-二甲胺 基乙醇反应约14 h合成化合物19。
[0043] (11)将6-氯-9-甲基-ILY-茚并[l,2-c]喹啉-11-酮与N, N-二甲胺基乙醇反 应约14 h合成化合物26。
[0044] 实施例21 6_(2-氨基乙氧基)-9-氯-IW-茚并[l,2-c]喹啉-11-酮(表1中化合物27)的合 成
步骤1-5.重复实施例1,不同点在于:使用的原料不同,从而制得化合物27。具体如 下: (1)将苯胺与水合三氯乙醛、盐酸羟胺反应可合成中间体肟基-N-苯基乙酰胺。
[0045] (2)将肟基-N-苯基乙酰胺在甲磺酸催化下反应可合成中间体靛红。
[0046] (3)将靛红与对氯苯乙酸、醋酸钠反应可合成中间体3-(4-氯苯基)-2_氧 代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸。
[0047] (4)将3- (4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-羧酸与三氯氧磷反应可 合成中间体化合物2-氯基-3- (4-氯基苯基)喹啉-4-酰氯。
[0048] (5)将2-氯基-3-(4-氯基苯基)喹啉-4-酰氯与三氯化铝反应可合成中间体化 合物6, 9-二氯-IW-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮。
[0049] (6)在完全干燥的双口烧瓶中加入60%分散于石錯油的氢化钠(61mg, 1. 52 mmol),再将现蒸的15 mL的二氧六环以及2-羟基乙胺(74. 52mg,L22 mmol)加入,在90°C 加热搅拌1小时后,再将中间体6, 9-二氯-1L7-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮(300 mg,
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