074] (Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基）-4-[[2-(7_ 氧代 _6,7_ 二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡 啶-5-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯胺（I-I)
[0075]
[0076] 步骤a:6_羟基-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-5, 7 (6H)-二酮的合成
[0077]在250mL茄形瓶中加入2,3_吡啶二羧酸酐（5g，33. 56mmol)，盐酸羟胺（2. 80g， 40. 27mmol)，冰醋酸100mL，119°C回流反应5h，TLC检测反应完全。减压浓缩反应液，倒入 50mL水中，有固体析出，抽滤，烘干滤饼，得到白色固体1. 3g，收率33. 6 %。1H-NMR(300MHz， DMS0-d6) 8 11. 〇〇 (s, 1H) ,8. 95 (d,J= 3. 6Hz, 1H) ,8. 24-8. 26 (m, 1H), 7. 77 (m, 1H).ESIMS： [M+H]+：165. 14.
[0078] 步骤b:(Z)-2-(7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]_吡啶-5-亚甲基）乙酸乙 酯的合成
[0079] 在50mL封管中加入6-羟基-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-5, 7 (6H)-二酮（lg， 6. 09mmol)，无水DMF20mL，丙块酸乙酯（716mg，7. 31mmol)，三 丁基勝（246. 06mg， I. 2mmol)，氮气保护下室温搅拌0. 5h，升温至150°C搅拌5h。TLC监测反应完毕，将反应液 倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取（50mLX3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，柱层析分离，得 白色固体 57311^，收率43.2%。111-匪1?(3001抱，0150-(16)5 10.80(8，111)，8.90((1(1，了1 = 1.47Hz，J2= 4. 89Hz，lH)，8.26 (dd，J1= 1.47Hz，J2= 7. 71Hz，lH)，7.71 (m，lH)，6.00 (s， 1H)，4. 24(q，J= 7. 08Hz，2H)，I. 28(t，J= 7. 08Hz，3H).ES頂S:[M+H]+:206. 34.
[0080] 步骤c:(Z)-2-(7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]_吡啶-5-亚甲基）乙酸的 合成
[0081] 在50mL单颈瓶中加入（Z)-2-(7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]_吡啶-5-亚 甲基）乙酸乙酯（700mg，3.21mmol)，水15mL，氢氧化钠（256.88mg，6.42mmol)室温下搅拌 片刻，升温至l〇〇°C，反应2h，TLC检测反应完全。停止加热，冰浴条件下调节pH至中性。减 压浓缩旋干，投下一步。
[0082]步骤d:(Z) -4-[ [2- (7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]-吡啶-5-亚甲基）-乙 酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
[0083]在 50mL单颈瓶中，加入（Z)-4-[[2-(7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]_ 吡 啶-5-亚甲基）-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品650mg，4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐（645mg， 3.20mmol)，TBTU(1. 13g，3.52mmol)，DIPEA(1.24g，9.6mmol)，DMF20mL，室温下搅拌反应 4h，TLC检测反应完全。将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯（30mLX3)萃取，收集有机相， 无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析（PE:EA=I: 1)，得白色固体471. 58mg，收率43. 6%。 iH-NMRGOOMHzJMSO-de)S10. 30(s，1H)，8. 93(s，1H)，8. 79(dd，J1=I. 47Hz，J2= 4. 92Hz， 1H)，8. 12(dd，J1=I. 47Hz，J2= 7. 62Hz，1H)，7. 92(s，1H)，7. 89(s，1H)，7. 57(m，1H)， 7.51(s，lH)，7.49(s，lH)，6.62(s，lH)，4.85(d，J= 16.44Hz，lH)，4.59(d，J= 16.44Hz， 1H), 3. 84 (s, 3H).ESIMS： [M+H] +：352. 31
[0084] 步骤e: (Z) -4-[ [2- (7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]-吡啶-5-亚甲基）-乙 酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
[0085] 在 50mL单颈瓶中加入（Z) -4- [ [2- (7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]-吡 啶-5-亚甲基）-乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯（240mg，0? 74mmol)，水5mL，氢氧化钠（57mg， I. 43mmol)，升温至100°C，反应2h，TLC检测水解完全。停止加热，冰浴条件下调节pH值至 4~5。减压浓缩，直接投下一步。
[0086] 步骤f: (Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基）-4-[[2-(7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3， 4-b]吡啶-5-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
[0087] 在50mL单颈瓶中依次加入⑵-4-[[2-(7-氧代-6, 7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]_吡 啶-5-亚甲基）-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品200mg，4_氟-1. 2-苯二胺（85mg，0. 67mmol)， TBTU(238mg，0. 74mmol)，DIPEA(160mg，I. 23mmol)，DMF15mL，室温搅拌 6h，TLC监测反应完 毕。将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯（20mLX3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过 滤，柱层析（EA)，得白色固体 120mg，两步收率38.S^ZH-NMRGOOMHzJMSO-de)S10. 30(s， 1H)，9. 57(s，1H)，8. 93(s，1H)，8. 79(dd，J1=I. 47Hz，J2= 4. 92Hz，1H)，8. 12(dd，J!= I. 47Hz，J2= 7. 62Hz，1H)，7. 94(s，1H)，7. 91(s，1H)，7. 57(m，1H)，7. 50(s，1H)，7. 46(s，1H)，7. ll(m, 1H),6. 62 (s, 1H),6. 53 (dd,J1=2. 82Hz,J2=11. 25Hz, 1H),6. 35 (m, 1H),5. 22 (s, 2H)，4. 85(d，J = 16. 23Hz，1H)，4. 58(d，J = 16. 32Hz，1H). ES頂S :[M+H]+:432. 34.
[0088] 实施例2
[0089] (Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基）-4-[[2-(5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]吡 啶-7-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺（1-2)
[0090]
[0091] 步骤a:6_羟基-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-5, 7 (6H)-二酮的合成
[0092] 操作与投料与实施例1步骤a相同。
[0093] 步骤b: (Z)-2-(5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]_吡啶-7-亚甲基）乙酸乙 酯
[0094] 操作与投料与实施例1中的步骤b相同，柱层析得（Z)-2_(5-氧代_5,6_二 氢-7H-吡咯[3,4-b]-吡啶-7-亚甲基）乙酸乙酯，黄色固体602mg，收率45. 4 %。 1H-NMR(SOOMHzjDMSO^e) 8 10. 79 (s, 1H),8. 88 (dd,J1=I. 38Hz,J2= 4. 77Hz,lH), 8. 57(dd，J1=I. 38Hz，J2= 7. 89Hz，1H)，7. 73(m，1H)，6. 22(s，1H)，4. 23(m，2H)，I. 27(t，J=7. 08Hz, 1H).ESIMS：[M+H]+：206. 34.
[0095] 步骤c:(Z)-2-(5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]_吡啶-7-亚甲基）乙酸的 合成
[0096] 操作与投料与实施例1中的步骤c相同。
[0097] 步骤d: (Z) -4-[ [2- (5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]-吡啶-7-亚甲基）-乙 酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯的合成
[0098] 在 50mL单颈瓶中，加入（Z)-4-[[2-(5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]_ 吡 啶-7-亚甲基）-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品650mg，4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐（645mg， 3. 20mmol)，TBTU(1. 13g，3. 52mmol)，DIPEA(1. 24g，9. 6mmol)，DMF20mL，室温下反应 5h，TLC 检测反应完全。将反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯（30mLX3)萃取，收集有机相，无水硫 酸镁干燥，过滤，柱层析（PE:EA=I: 5)，得淡黄色固体564. 88mg，两步收率50. 1 %。 iH-NMRGOOMHzJMSO-de)S10. 32(s，1H)，8. 95(s，1H)，8. 75(dd，J1=I. 47Hz，J2= 3. 45Hz， 1H)，8. 12(dd，J1=I. 47Hz，J2= 6. 30Hz，1H)，7. 92(s，1H)，7. 89(s，1H)，7. 63(m，1H)， 7.51(s，lH)，7.49(s，lH)，6.60(s，lH)，4.81(d，J= 16.21Hz，lH)，4.63(d，J= 16.21Hz， 1H), 3. 84 (s, 3H).ESIMS： [M+H] +：352. 31
[0099] 步骤e: (Z) -4-[ [2- (5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]-吡啶-7-亚甲基）-乙 酰氨基]甲基]苯甲酸的合成
[0100] 操作和投料与实施例1中的步骤e相同。
[0101]步骤f: (Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基）-4-[[2-(5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[[3， 4-b]吡啶-7-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
[0102] 在50mL单颈瓶中依次加入⑵-4-[[2-(5-氧代-5,6-二氢-7H-吡咯[3,4-b]_吡 啶-7-亚甲基）-乙酰氨基]甲基]苯甲酸粗品200mg，4-氟-1. 2-苯二胺（85mg，0. 67mmol)， TBTU(238mg，0. 74mmol)，DIPEA(160mg，I. 23mmol)，DMF15mL，室温搅拌 4h，TLC监测反应完 毕。将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯（20mLX3)萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过 滤，柱层析（EA)，得白色固体 120mg，两步收率38.S^ZH-NMRGOOMHzJMSO-de)S10. 30(s， 1H)，9. 58(s，1H)，9. 57(s，1H)，8. 93(s，1H)，8. 76(dd，J1=I. 47Hz，J2= 4. 92Hz，1H)， 8. 13(dd，J1= 1.47Hz，J2= 7.62Hz，lH)，7.94(s，lH)，7.91(s，lH)，7.63(m，lH)，7.50(s， 1H)，7.47(s，1H)，7. 10(m，lH)，6.61(s，lH)，6.53(dd，J1= 2.82Hz，J2= 11.25Hz，lH)， 6.35(m，lH)，5.22(s，lH)，4.85(d，J= 16.23Hz，lH)，4.59(d，J= 16.32Hz，lH).ESniS: [M+H]+：432. 34.
[0103] 实施例3
[0104](Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基）-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-I-亚甲基）乙酰氨基] 甲基]苯甲酰胺（1-3)
[0105]
[0106]步骤a:2-羟基异吲哚啉-I，3-二酮的合成
[0107] 以邻苯二甲酸酐、盐酸羟胺为原料，冰醋酸为溶剂，用类似实施例1步骤a的方法 制得目标化合物，此步收率 80. 12 %。1H-NmrGOOMHz,DMS0-d6)S10.32 (s，lH)，7.93 (s， 4H).ESIMS：[M+H]+：164. 07.
[0108] 步骤b:(Z)-2_(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酸乙酯的合成
[0109] 以2-羟基异吲哚啉-1，3-二酮、丙炔酸乙酯、正丁基膦为原料，无水DMF为溶 剂，用类似实施例1的方法合成目标化合物，收率：5i.o%。1H-Nmrgoomhz,DMS0-d6) S10. 95(s，1H)，8. 98(d，J= 9. 00Hz，1H)，7. 79(m，3H)，5. 80(s，1H)，4. 21(q，J= 6Hz，2H)， I. 28 (t,J= 6Hz,3H).ESIMS：[M+H]+：218. 14.
[0110] 步骤c:(Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-I-亚甲基）乙酸的合成
[0111] 以（Z)-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酸乙酯为原料，用类似实施例1步骤 c的方法合成目标化合物。
[0112] 步骤d:(Z)-4-[[2-(3_氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酸甲酯 的合成
[0113] 以⑵-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酸、4-氨甲基苯甲酸甲酯为原料， 用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率为：57.1%。1H