，I. 27 (t，J =7. 08Hz,3H).ESIMS：[M+H]+：254.ll〇
[0215] 步骤c:(Z)-2_(5,6-二氟-3-氧代异吲哚啉-I-亚甲基）乙酸的合成
[0216] 将上步制备的化合物用类似实施例1步骤c的方法合成此目标化合物。
[0217] 步骤d:(Z)-4-[[2-(5,6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基] 苯甲酸甲酯的合成
[0218] 以上步化合物为原料，用类似实施例1中步骤d的方法合成目标化合物，两步收率 为：50. 1%。1H-NmrGOOMHz,DMS0-d6)S10. 40(s，1H)，8. 91(t，J= 5. 88Hz，1H)，8. 39(s， 1H)，7. 98 (s，1H)，7. 85 (m，2H)，7. 72 (m，2H)，6. 21 (s，1H)，4. 49 (d，J= 5. 85Hz，2H)，3. 84 (s， 3H).ESIMS： [M+H]+：373. 02
[0219] 步骤e:(Z)-4-[[2-(5,6-二氟-3-氧代异吲哚啉-I-亚甲基）乙酰氨基]甲基] 苯甲酸的合成
[0220] 将上步制备的化合物用类似实施例1中步骤e的方法制备得到目标产物。
[0221] 步骤f: (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (5,6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚 甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺的合成
[0222] 以上步制备的化合物、1，2-苯二胺、TBTU、DIPEA为原料，DMF为溶剂，用类似实施 例1中的步骤f的方法制备得到目标化合物。两步收率40. 4%。
[0223]1H-NmrGOOMHz,DMS0-d6)S10.41 (s，lH)，9.49 (s，lH)，8.91 (t，J= 5.88Hz，1H)， 8. 25 (s，1H)，7. 88 (s，1H)，7. 97 (s，1H)，7. 94 (s，1H)，7. 44 (s，1H)，7. 41 (s，1H)，7. 16 (d，J= 8. 34Hz，lH)，6. 59(dd，J1= 2. 13Hz，J2= 8. 34Hz，lH)，6. 35(m，lH)，6. 21(s，lH)，5. 23(s， 2H), 4. 49 (d,J= 5. 85Hz, 2H).ESIMS： [M+H] +：467. 25.
[0224] 实施例11
[0225] (Z)-N-羟基-7-[2_(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]庚酰胺（I-Il)
[0226]
[0227] 步骤a:(Z)-7-[2_(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]庚酸甲酯的合成
[0228] 以⑵-2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酸，7-氨基庚酸甲酯为原料，用类似实 施例1中步骤d的方法合成目标化合物，收率65. 3%。1H-NmrGOOMHz,DMS0-d6) 10. 43 (s， 1H)，8. 93(s，1H)，7. 68-7. 93(m，4H)，6. 00(s，1H)，3. 81 (s，3H)，3. 15(m，1H)，2. 50(m，1H)， I. 55 (m，1H)，I. 53 (m，1H)，I. 29-1. 31 (m，2H) ?ES頂S: [M+H] +:331. 44.
[0229] 步骤b:(Z)-N_羟基-7-[2_(3-氧代异吲哚啉-I-亚甲基）乙酰氨基]庚酰胺的 合成
[0230] 将氢氧化钾（3. 38g，60. 4mmol)溶于30mL甲醇中，冰浴条件下滴入盐酸轻胺 (3. 45g，49. 6mmol)的18mL甲醇溶液中，搅拌30min，得新制的轻胺溶液。抽滤，取滤液，加 入上步所得产物（Z)-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]庚酸甲酯（102. 4mg， 0. 31mmol)，冰浴下反应2. 5h后，TLC检测反应完全。冰醋酸调节PH至6,静置，白色絮状固 体析出，抽滤，水洗，得白色粉末 51. 2mg，收率 49. 8 %。1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)S12. 89 (s， 1H)，10. 42(s，1H)，8. 94(s，1H)，7. 68-7. 93(m，4H)，6. 01 (s，1H)，3. 15(m，1H)，2. 50(m， 1H)，I. 55 (m，1H),I. 53 (m, 1H),I. 29-1. 31 (m, 2H).ESIMS： [M+H] +：332. 44.ESIMS： [M+H] +： 332. 37.
[0231] 实施例12
[0232] (Z)-N-羟基-4-[[2_(3-氧代异吲哚啉-I-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺 (1-12)
[0233]
[0234] 以⑵-4-[[2-(3_氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酸、盐酸羟 胺为原料，用实施例11中b的方法制得目标化合物，收率57. 2% . 1H-NMR(SOOMHhDMSO-Cie) S12. 92 (s，1H)，10. 42 (s，1H)，8. 94 (s，1H)，7. 93 (s，1H)，7. 90 (s，1H)，7. 68-7. 87 (m，4H)， 7. 43 (s，1H)，7. 41 (s，1H)，6. 01 (s，1H)，4. 48 (d，J= 5. 82, 2H)?ES頂S:[M+H] +:338. 34.。
【主权项】
1. 通式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可 任选被R2取代，R2可以是氣、烷基、氛基、卤素、卤代烷基、羟基、疏基、烷氧基、烧氣基、烧硫 基、烷氧基烷基、芳烷基、^芳基烷基、芳基或Het ; Q1是选自长度为2~6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，芳基或Het ; R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤 素、卤代烷基、羟基、疏基、烷氧基、烧硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het ; 烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和 烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和 经基； 烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱 和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱 和烃基；其中各碳原子任选被氧取代； 烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱 和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱 和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代； 烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接； 烯基、炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基； 芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代， 各取代基独立地选自氣、烷基、氛基、卤素、卤代烷基、羟基、疏基、烷氧基、烧硫基、烷氧基烧 基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het ; 芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接； Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2， 3_二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6 个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地 被1~4个0、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独 立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基； 卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基； 卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状 饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状 饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。2. 权利要求1的化合物，其特征在于： X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选 被R2取代，R2选自氣、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烧硫基、烷氧基烷基； Q1是选自长度为2~6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基； R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤 素、卤代烷基、芳基或Het。3. 权利要求2的化合物，其特征在于： X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任 选被R2取代，R2选自氢、烷基、素、代烷基、烷氧基； Q1是选自芳基或长度为4~6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基； R1选自羟基、可任选被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、烷基、氰基、卤 素、卤代烷基、芳基或Het。4. 权利要求3的化合物，其特征在于： X、Y、Z、M各自独立地表示碳或者氮原子，优选X、Y、Z、M中只有一个氮原子和X、Y、Z、 M都为碳原子； 其中X、Y、Z、M为碳原子时，各自独立地可任选被R2取代，R2可以是氢、氯、氟； Q1是选自苯基或长度为4~5个碳原子的饱和直链； R1选自羟基、被一个或多个R3取代的2-氨基苯基，R3可以是氢、甲基、卤素，卤素优选 親《或氣。5. 权利要求1的化合物，其特征在于是如下化合物： (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯[3，4-b]吡啶-5-亚 甲基）乙酰氨基]甲基]苯胺（I-I) (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (5-氧代-5，6-二氢-7H-吡咯[[3，4-b]吡 啶-7-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺（1-2) (Z)-N-(2-氨基-4-氟苯基）-4-[[2-(3_氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基] 苯甲酰胺（1-3) (Z)-N-(2-氨基苯基）-4-[[2-(3_氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲 酰胺（1_4) (Z)-N-(2-氨基-4-氯苯基）-4-[[2-(3_氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基] 苯甲酰胺（1-5) (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰 氨基](1_6) (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (5，6-二氯-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰 氨基]甲基]苯甲酰胺（1-7) (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (3-氧代-2，3-二氢-3H-吡咯[[3，4-c]吡 啶-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺（1-8) (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4- [ [2- (3-氧代-2, 3-二氢-IH-吡咯[[3,4-c]吡 啶-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺（1-9) (Z) -N- (2-氨基-4-氟苯基）-4-[ [2- (5,6-二氟-3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰 氨基]甲基]苯甲酰胺（I-IO) (Z)-N-羟基-7-[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]庚酰胺（I-Il) ⑵-N-羟基-4-[[2-(3-氧代异吲哚啉-1-亚甲基）乙酰氨基]甲基]苯甲酰胺（1-12)。6. 权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括 通式（I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯 基乙酸、杏仁酸；此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、 铵阳尚子盐。7. -种药物组合物，其中含有权利要求1-5任一项所述的化合物和药学上可接受的载 体。8. 权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症 的药物中的用途。9. 权利要求8的用途，其中与HDACs有关的疾病可以是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白 血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤病、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓 增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星型细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经 鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途，特别是抗肿瘤用途。
【IPC分类】A61P37/06, A61K31/4035, C07D209/46, A61P3/10, C07D471/04, A61K31/437, A61P35/02, A61P35/00
【公开号】CN105175416
【申请号】
【发明人】朱雍, 陈新, 赵爽, 陈亚东, 周庆发, 陆涛
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月20日