制备包含高剂量强度活性成分的吸入用药物制剂的方法
【专利说明】制备包含高剂量强度活性成分的吸入用药物制剂的方法
[0001] 本发明提供了将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的吸 入用干粉制剂中的方法及其设备。
【背景技术】
[0002] 药理学活性成分通过吸入向气道的施用是一种广泛使用的技术，特别是用于治疗 可逆的气道阻塞、炎症和高反应性。
[0003] -些用于向气道施用药物的最广泛使用的系统W干粉吸入器(DPI)为代表，所述 干粉吸入器又可W分成两个基本类型：i)单次剂量吸入器，用于施用活性化合物的单次细 分剂量;每个单次剂量通常填充在胶囊中；ii)多次剂量吸入器，其预装载了足够较长治疗 周期的量的活性成分。
[0004] 借助于DPI作为干粉用于吸入的药物应当W微粉化颗粒的形式使用。通常通过技 术人员已知的常规研磨方法实现微粉化。
[0005] 尽管药物的微粉化是在吸入过程中沉积在下呼吸道中所必需的，还已知的是，颗 粒越细，它们之间的粘聚力越强。强粘聚力会阻碍在制造过程中对粉末的处理（倾倒、填 充）。此外，它们会减小颗粒的流动性，同时在多次剂量DPI中有利于团聚及其向胆藏库壁的 粘附。所述现象会损害粉末从胆藏库向计量室的负载，且因此导致处理和计量准确度问题。
[0006] 差流动性对递送的剂量的可吸入分数(respirable fraction)也是有害的，其中 活性颗粒不能适当地离开吸入器，主要因为它们保持附着于吸入器的内部和/或作为大附 聚物离开吸入器;附聚的颗粒又不可到达肺的细支气管和肺泡部位。关于吸入器的每次启 动之间W及在吸入器之间和不同批次的颗粒之间颗粒团聚程度的不确定性，也导致较差的 剂量再现性。
[0007] 由于该原因，通常如下配制吸入用粉剂:将微粉化的药物稀释在药理学上惰性的、 生理上可接受的较粗颗粒的赋形剂中，W产生所谓的"交互有序混合物（interactive ordered mixtures)''。
[0008] 但是，已经发现，特别是要W相对较高的剂量(例如等于或高于10化g/启动）递送 的粘附性活性成分难W分散，且形成附聚物(即使通过与粗赋形剂颗粒混合来稀释它们）。
[0009] 附聚物的存在会在可吸入粉末制剂的制造中带来问题，所述可吸入粉末制剂具有 活性成分在渗合物中的良好均匀度分布W及通过DPI施用W后的良好剂量再现性和高可吸 入分数。
[0010] 考虑到上述问题，非常有利的是，提供制备包含粘附性活性成分的吸入用粉末制 剂的方法，所述粘附性活性成分要在每次启动时W高剂量递送，当用粗载体颗粒适当地稀 释时能够实现活性颗粒的良好分散。
[0011] 本发明的方法解决了所述问题。
【发明内容】
[0012] 根据第一方面，本发明提供了将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含 载体颗粒的干粉制剂中的方法，所述方法包括下述步骤：
[0013] (i)提供分散胶囊，其包含：圆柱形室（1)，所述室（1)具有由筛网（2)构成的外侧边 界，所述室含有娠磨球(3)，在顶部被螺旋帽（4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述 胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘；
[0014] (ii)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊中；
[0015] (iii)将所述胶囊装配至卷筒(化皿），所述卷筒装有所述载体的剩余部分；
[0016] (iv)将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和
[0017] (V)运转所述旋转体混合器W混合整个粉末。
[0018] 本发明也设及用于分散粘附性的高剂量强度微粉化活性成分的胶囊形式的设备， 所述胶囊包含：圆柱形室（1)，所述室（1)具有由筛网（2)构成的外侧边界，所述室含有娠磨 球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭;两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向 杆连接至所述圆盘。
[0019] 定义
[0020] "卷筒"表示可变容量的罐，其由惰性材料制成，经常由钢制成，优选地由不诱钢制 成，具有要与螺旋塞(4)配合的孔桐(开口）。所述卷筒通常用于产品的运输、过程处理和胆 存。
[0021] "粘附性的活性成分"是指具有等于或高于lOmJ/g的比能量值的微粉化粉末。应用 化eeman技术和测量体积、流动和剪切性能的FT4通用粉末流变仪，可W确定比能量。在动态 试验过程中，随着螺旋叶片穿过样品而测量作用于所述螺旋叶片上的旋转力和轴向力。从 运些数据确定基本流动能量(BFE)，并视作粉末的流变能力或流动阻力的量度。比能量(SE) 是粉末将如何在不受限的或低应力的环境中流动的量度，且它被视作粉末粘聚力指数[参 见Zauner J等人Quantitative Study of Process and Material Parameters on Flow Behavior and Powder Binder Separation of Feedstocks: Experimental Design 3D Simulation Model and Balance Model for Separation in Suspensions;见ADVANCES IN POWDER METALLURGY AND PARTICULATE MATERIALS V 1-4 PTS 1-13 2008,1-13)。如在 Freeman R,Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders-a comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell,-Powder Technology,2007,174,25-33)中报道的，从在有限制 的、精确体积的粉末中建立特定流型所需的能量计算表面能。所述流型是叶片的向上顺时 针方向运动，从而产生粉末的溫和提升和低应力流动。
[0022] "旋转体混合器"表示运样的设备:其通过整个混合器壳或体的旋转而建立颗粒运 动。
[0023] "载体颗粒"表示由任何药理学惰性的（非治疗活性的）生理上可接受的材料构成 的颗粒。
[0024] 就本发明的目的而言，"高剂量强度活性成分"是要使用干粉吸入器(DPI)装置递 送的那些成分，所述装置在吸入器的每次启动W后递送的标称剂量等于或高于100微克(y g)。"启动"是指通过单次激活(例如机械或呼吸)从所述装置释放活性成分。
[0025] 术语"分散"表示得到活性成分在粉末制剂中的良好均一'性化omogene i ty)，其中 通过肉眼确定或通过本领域技术人员已知的其它方法诸如筛分或具有显微术成像系统的 近红外分光光度法(Near Imaging)确定，不存在所述活性成分的微粉化颗粒的附聚物。
[0026] 表述"良好均一性"表示运样的粉末，其中，在混合后，组分的分布的均匀度(表示 为变动系数(CV)，也被称作相对标准差(RSD))小于5.0%。它经常根据技术人员已知的方法 来确定，例如通过从粉末的不同部分取样，和通过HPLC或其它等效分析方法试验所述组分。
[0027] 术语"粗"是指具有至少几十微米的尺寸的物质。
[0028] -般而言，通过用激光衍射测量特征性等价球体直径(被称作体积直径)来量化颗 粒的粒度。
[0029] 还可W通过借助于合适的已知仪器例如筛分析仪测量质量直径来量化粒度。
[0030] 体积直径(VD)通过颗粒的密度与质量直径(MD)相关联(假定颗粒的密度不依赖于 尺寸）。
[0031] W体积直径的方式表示活性成分和赋形剂细颗粒的级分的粒度，而W质量直径的 方式表示粗颗粒的级分的粒度。
[0032] 所述颗粒具有正态(高斯)分布，其W对应于50重量％的颗粒的体积或质量直径的 体积或质量中值直径(VMD或MMD)的方式定义，且任选地，W分别10 %和90 %的颗粒的体积 或质量直径的方式定义。
[0033] 定义粒度分布的另一个常见方案是借助于=个值：i)中位直径d(0.5)，其为50% 的分布在该值W上且50 %在该值W下的直径;i i)d(0.9)，其中90 %的分布低于该值;i i i)d (0.1)，其中10%的分布低于该值。
[0034] 在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径(MAD)，而W质量中位数空气动力 学直径(MMAD)和几何标准差(GSD)的方式表示粒度分布。MAD指示颗粒悬浮于空气流中进行 运输的能力。MMAD对应于50重量％的颗粒的质量空气动力学直径。
[0035] 术语"硬团粒"表示球形的或半球形的单元，其忍由粗赋形剂颗粒制成。
[0036] 术语"滚圆"表示在处理过程中发生的将颗粒修圆的过程。
[0037] 术语"良好流动性"表