示运样的制剂:其在制造过程中易于处理，且能够确保治疗 有效剂量的准确的和可再现的递送。
[0038] 通过不同的试验诸如休止角Xarr氏指数、豪斯纳比率或穿过小孔的流速，可W评 价流动特征。
[0039] 通过根据在欧洲药典巧ur.Ph. )7.3,第7版中描述的方法测量穿过小孔的流速，测 定流动性能。
[0040] 表述"可吸入分数"表示将到达患者肺的活性颗粒的百分比的指数。
[0041] 根据在常见药典中、特别是在欧洲药典化ur.Ph. )7.3,第7版中报道的规程，使用 合适的体外设备诸如Andersen Cascade Impactor(ACI),Multi Stage Liquid Impinger (MLSI)、化Xt Generation Impactor(NGI)或技术人员已知的其它设备，评价可吸入分数。
[0042] 它通过细颗粒质量(先前的细颗粒剂量)与递送剂量的百分比比率来计算。
[0043] 递送剂量从设备中的累积沉积来计算，而细颗粒质量从具有巧.0微米的直径的颗 粒的沉积或通过本领域技术人员已知的其它方法来计算。
【附图说明】
[0044] 图1显示了根据本发明的分散胶囊的前立视图；
[0045] 图2是图I的分散胶囊的透视图。
[0046] 发明详述
[0047] 本发明设及制备包含载体颗粒的吸入用粉末制剂的方法，所述方法提供粘附性 的、高剂量强度微粉化活性成分在粉末制剂中的良好分散，且因此提供良好均一性。
[0048] 本发明的方法被证实比基于其它混合系统的方法更快和更可再现。
[0049] 在通过本发明的方法得到的粉末制剂中，不存在活性成分的附聚物，从而导致提 高的活性成分分布的均匀度，并因此导致提高的递送剂量再现性的均匀度。
[0050] 没有观察到活性成分的损失。
[0051] 此外，通过本发明的方法得到的粉末制剂被证实比基于不同混合系统加工的那些 更可流动，因为在分散步骤中产生更少量的细载体颗粒。
[0052] 所述载体颗粒可W包含任何药理学惰性的、生理上可接受的、无定形的或结晶性 的物质或它们的组合;优选的材料是结晶性糖和例如单糖类诸如葡萄糖或阿拉伯糖或二糖 类诸如麦芽糖、薦糖、右旋糖和乳糖。还可W使用多元醇诸如甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、拉 克替醇。
[0053] 优选的材料是乳糖，更优选a-乳糖一水合物。市售的a-乳糖一水合物的例子是 Caps山ac?和Pharma化se?。市售的甘露醇的一个例子是Pearlitof。
[0054] 所述载体颗粒经常包含粗载体颗粒。
[0055] 所述粗颗粒应当具有等于或高于80微米、优选地等于或大于125微米、更优选地等 于或大于150微米、甚至更优选地等于或大于175微米的质量中值直径。
[0056] 有利地，所有粗颗粒具有在50-1000微米范围内的质量直径，优选地被包含在60-500微米之间。
[0057] 在本发明的某些实施方案中，所述粗颗粒的质量直径可能被包含在80-200微米之 间，优选90-150微米之间，而在另一个实施方案中，所述质量直径可能被包含在200-400微 米之间，优选210-355微米之间。
[005引优选地，所述粗颗粒的质量直径被包含在210-355微米之间。
[0059] -般而言，技术人员通过使用适当的分级器进行筛分，选择最适当大小的粗赋形 剂颗粒。
[0060] 当粗颗粒的质量直径被包含在200-400微米之间时，所述粗赋形剂颗粒优选地具 有相对多裂缝的表面，也就是说，在所述表面上存在裂口和沟和其它凹陷区域，在本文中共 同地称作裂隙/'相对多裂缝的"粗颗粒可WW在WO 01/78695和WO 01/78693(它们通过引 用并入本文）中定义的裂隙指数或粗糖性系数的方式来定义，并且它们可W根据其中报道 的描述来表征。有利地，所述粗颗粒的裂隙指数是至少1.25,优选地至少1.5,更优选地至少 2.0，而粗糖性系数是至少1.25。
[0061] 所述载体还可W包含与粗颗粒混合的生理上可接受的材料的细颗粒。通常，所述 生理上可接受的材料是上面关于粗载体颗粒报道的那些，且优选地，所述粗颗粒和细颗粒 由相同的生理上可接受的活性物质、更优选Q-乳糖一水合物构成。
[0062] 通常，所述细载体颗粒具有小于35微米、优选地小于15微米的MMD。
[0063] 所述载体还可W包含一种或多种添加剂W促进在吸入器启动后活性颗粒从载体 颗粒的释放。所述添加剂可W包括给定的材料或多种材料的组合。
[0064] 有利地，所述添加剂是具有抗粘着性能的材料诸如氨基酸亮氨酸和异亮氨酸。所 述添加剂还可W由一种或多种水溶性的表面活性物质(例如卵憐脂，尤其是大豆卵憐脂)组 成。
[0065] 优选地，所述添加剂是不溶于水的润滑剂诸如硬脂酸儀、硬脂酷富马酸钢、月桂基 硫酸钢、硬脂醇、硬脂酸和薦糖单栋桐酸醋。更优选地，所述添加剂是硬脂酸儀。
[0066] 在本发明的一个特定实施方案中，所述载体由W下物质组成：
[0067] i)具有低于15微米的MMD的微粒的级分，其由a-乳糖一水合物颗粒和硬脂酸儀颗 粒的混合物构成(细载体级分）；
[0068] ii)具有高于175微米的直径的a乳糖一水合物颗粒的级分。
[0069] 所述微粒(i)可W根据在WO 01/78693(其通过引用并入本文）中公开的方法制备。
[0070] 例如，所述微粒可W如下制备:将两种组分混合到一起且然后通过研磨进行微粉 化。可替换地，可W将每种组分单独地微粉化，然后通过混合进行组合。
[0071] 在本发明的某些实施方案中，所述微粒级分由90-99重量％的〇-乳糖一水合物颗 粒和10-1重量％的硬脂酸儀颗粒组成；在一个特别优选的实施方案中，所述微粒级分由 98%的a-乳糖一水合物颗粒和2%的硬脂酸儀颗粒组成。所述微粒级分和所述粗颗粒之间 的重量比分别是15:85至5:95，甚至更优选10:90。
[0072] 作为第一步，本发明的方法包括使用分散胶囊，其包含具有由筛网（2)构成的外侧 边界的圆柱形室（1)，所述室含有娠磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭，其中所述分散胶囊 被两个纵向杆(6)连接至圆盘(5)。
[0073] 技术人员应当使用圆柱形室和螺旋帽(4)，所述螺旋帽(4)具有能够穿过卷筒的孔 桐的尺寸。
[0074] 所述分散胶囊有利地被紧固夹子连接至卷筒。
[0075] 技术人员还应当根据产品批次大小调节圆柱形室（1)和杆(6)的长度。
[0076] 技术人员根据粗载体颗粒的尺寸合适地选择筛网的孔尺寸。优选地，网目尺寸被 包含在600皿至1200皿(微米)之间。
[0077] 所述圆盘(5)和所述杆(6)可W由任意合适的惰性材料制成，有利地由钢制成，优 选地由不诱钢制成。
[0078] 在分散胶囊内部的球也可W由任意合适的惰性材料(诸如钢或硬特氣隆液,优选 不诱钢，更优选AISI 316型不诱钢)制成。
[0079] 有利地，它们的直径小于5 cm，优选2 cm。
[0080] 在第二步中，将一种或多种微粉化活性成分和载体颗粒的等分试样装载在分散胶 囊中。
[0081] 微粉化活性成分颗粒和所述载体颗粒部分之间的比率可能有利地被包含在1:0.5 至1: 1〇(按重量计)之间，优选地在1:2至1:5(按重量计)之间。
[0082] 在第=步中，将本发明的分散胶囊装配至填充了剩余载体部分的卷筒，并用夹子 固定。
[0083] 取决于批次的大小，技术人员应当选择适当容量的卷筒。
[0084] 然后将所述卷筒插入混合器设备中。
[0085] 可W适当地使用商购可得的任何旋转体混合器设备。所述混合器包括V-形和双锥 体设备。
[00化]运类混合器诸如I'urbula?或DynaMIX?可商购得自Bachofen AG(Muttenz ,瑞:t)。
[0087] 此后，W使包含活性成分的部分被迫穿过筛网的孔的方式，将所有粉末混合不超 过40分钟、有利地不超过30分钟、优选地不超过20分钟的时间。
[0088] -般而言，技术人员应当根据加工的批次的大小适当地调节混合器的旋转速度。
[0089] 在所述方法结束时，可W将得到的粉末收获并原样使用。
[0090] 另外，任选地，可W将粉末倒入可得自Frewi tt (Fr iboiKTg,瑞±)的筛分机中。
[0091] 技术人员应当根据粗载体颗粒的粒度选择筛网的适当网目尺寸。
[0092] 可W在合适的已知设备（诸如Turbula?混合器或DynaMIX?混合器）中对从 化ewitt机器收集的粉末进行另一个混合步骤。一般而言，技术人员应当根据期望的均一性 程度调节混合时间和混合