器的旋转速度。
[0093] 当粗载体颗粒的粒度被包含在150-400微米之间、优选212-355微米之间时，所述 粉末制剂优选地呈"硬团粒"的形式。运可W如下得到:对粉末混合物进行滚圆步骤，该步骤 应当执行至少2小时，甚至更优选4小时。
[0094] 在本说明书中提及的活性成分颗粒将包含有效量的至少一种高剂量强度活性物 质，其可W借助于DPI W吸入用粉末形式递送至肺。有利地，所述高剂量强度活性剂是运样 的活性成分:其标称剂量等于或高于10化g(微克），更有利地等于或高于20化g，优选地等于 或高于40化g。
[00M]在本发明的某些实施方案中，标称剂量可能是60化g、80化g或1200iig。
[0096] 合适的治疗活性剂包括经常通过吸入来施用用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的 药物。所述呼吸药物的例子是在WO 2008/006509、W0 2009/077068、W0 2009/127320、W0 2009/018909和WO 2010/089107中公开的憐酸二醋酶抑制剂，或在WO 2011/161018、W0 2011/160918、W0 2011/160919.WO 2010/015324和WO 2010/072338中公开的抗-毒葦碱样 药剂。在本发明的某些实施方案中，前述活性剂可W与选自皮质类固醇和/或阮-激动剂的 额外活性成分联合使用，前提条件是，它们在胆存和使用条件下彼此相容。
[0097] 通常，每种微粉化活性成分的至少90%的颗粒具有等于或低于6微米的直径。
[0098] 有利地，将本发明的方法应用于具有特定粘附性(COhesivity)的微粉化活性成 分，所述粘附性表示为等于或高于lOmJ/g、优选地高于15mJ/g、更优选地高于20mL/g的比能 量值。根据在'定义'段落中的报道来确定比能量。
[0099] 下述实施例例证了本发明。
【具体实施方式】
[0100] 实施例1-包含抗-毒葦碱样药剂作为活性成分的粉末制剂的制备
[0101] 在表1中报道了粉末制剂的组成。
[0102] 表1-Cl干粉制剂
[0103]
[0104] 如下所述制备4kg批次大小的干粉制剂。
[0105] 根据标准研磨技术，将抗-毒葦碱样化合物(R)-3-[二-(3-氣-苯基)-甲氧基幾基 氧基]-1-(2-氧代-2-嚷吩-2-基-乙基）-1-氮鐵-二环[2.2.2]辛烧氯化物（在WO 2010/ 015324中举例为Cl)进行微粉化。
[0106] 通过在运行于氮气下的喷射磨机中研磨，W98: 2的重量百分比比率将具有小于 250微米的平均粒度的a-乳糖一水合物颗粒和具有小于35微米的平均粒度的硬脂酸儀颗粒 共微粉化，W得到被指示为微粒的共微粉化颗粒的级分。
[0107] W90:10的重量百分比比率，将所述微粒与具有212-355微米之间的质量直径的有 裂隙的粗Q-乳糖一水合物颗粒一起在化rbula混合器中混合4小时，W得到载体。
[0108] 将微粉化的化合物Cl和载体的等分试样（与Cl的重量比率为1:1)装载在配有Imm 大小的筛网（2)的分散胶囊中。整个设备由不诱钢制成。娠磨球也由不诱钢制成且具有2cm 的直径。
[0109] 将分散胶囊装配至221不诱钢卷筒，所述卷筒装有剩余载体部分的等分试样。
[0110] 将卷筒插入DynaMIX?混合器设备，将所述设备运转20分钟。
[0111] 收集的粉末在目检后没有表现出任何附聚物。将它装载进在WO 2004/012801中描 述的多次剂量干粉吸入器中W后，W活性成分的分布均匀度和气溶胶性能的方式表征它。
[0112] 如下评价活性成分的分布均匀度:从不同粉末部分取20个样品，并通过HPLC确定。 每个样品具有被包含在1 -3剂活性成分之间的质量单位(masS unit)。
[0113] 在表2中报告了结果(平均值±350)。
[0114] 根据在欧洲药典2008年第6版第2.9.18段中报道的条件，使用New Generation Impac tor (NGI)进行气溶胶性能的评价。
[0115] 从吸入器装置气雾化3剂W后，将ACI设备拆解，并如下回收在各段(stage)中沉积 的药物的量：用溶剂混合物洗涂，然后通过高效液相色谱法化PLC)定量。计算下述参数：i) 递送剂量，其为在撞击器的所有部分中回收的、从所述装置递送的药物的量；ii)细颗粒质 量(FPM)，其为具有等于或低于5.0微米的粒度的递送剂量的量；iii)细颗粒分数（fine particle打action) (FPFO，其为细颗粒剂量的百分比；iv)MMAD。
[0116] 在表2中报告了结果(平均值±350)。
[0117]表2
[0119] 可W明白，根据本发明的方法加工的粉末制剂显示出良好的活性成分分布均匀度 (如低RSD所证实的）W及良好的气溶胶性能。
[0120] 实施例2-包含憐酸二醋酶抑制剂作为活性成分的粉末制剂的制备
[0121] 在表3中报告了粉末制剂的组成。
[0122] 表3-C2干粉制剂
[0124] 如下所述制备干粉制剂的批次大小。
[0125] 通过本领域已知的方法，将憐酸二醋酶抑制剂(-)-3-环丙基甲氧基-4-甲横酷基 氨基-苯甲酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氣甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧基-化晚-4-基)-乙醋(在WO 2010/089107中举例为C2)微粉化，W制备颗粒形式的活性物质，所述颗粒 具有适合于吸入的典型粒度。
[0126] 如在实施例1中所报道的，制备载体。
[0127] 如在实施例1中所报道的，加工微粉化的活性成分和载体。
【主权项】
1. 一种将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的干粉制剂中的 方法，所述方法包括下述步骤： (i)提供分散胶囊，其包含圆柱形室（1)，所述室（1)具有由筛网（2)构成的外侧边界，所 述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭;两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被 所述两个纵向杆连接至所述圆盘； (i i)将所述活性成分和所述载体颗粒的等分试样装载进步骤(i)的胶囊中； (i i i)将所述胶囊装配至卷筒，所述卷筒装有所述载体的剩余部分； (iv) 将所述卷筒插入旋转体混合器设备中；和 (v) 运转所述旋转体混合器以混合整个粉末。2. 根据权利要求1所述的方法，其中以等于或高于lOOyg的标称剂量递送所述活性成 分。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述标称剂量等于或高于200yg。4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述标称剂量等于或高于400yg。5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述活性成分选自经常通过吸入来 施用用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物。6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述药物是磷酸二酯酶抑制剂或抗-毒蕈碱样药 剂。7. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述载体包含药理学惰性的、生理 上可接受的物质。8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述物质是选自葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、 右旋糖和乳糖的结晶性糖。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述糖是α-乳糖一水合物。10. 根据权利要求7-9中的任一项所述的方法，其中所述载体颗粒具有等于或高于80微 米的质量中值直径。11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述质量中值直径等于或大于175微米。12. 根据权利要求7所述的方法，其中所述载体还包含一种或多种添加剂。13. -种用于分散粘附性的高剂量强度微粉化活性成分的胶囊形式的设备，所述胶囊 包含：圆柱形室（1)，所述室（1)具有由筛网构成的外侧边界，所述室(2)含有碾磨球(3)且在 顶部被螺旋帽(4)封闭;两个纵向杆(6)和圆盘(5 )，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至 所述圆盘。14. 据权利要求13所述的设备，其中所述筛网具有被包含在600μπι至1200μπι(微米)之间 的尺寸。15. 根据权利要求13或14所述的设备，其中所述碾磨球(3)、所述圆盘(5)和所述杆(6) 由不锈钢制成。
【专利摘要】本发明涉及将粘附性的高剂量强度微粉化活性成分分散在包含载体颗粒的吸入用干粉制剂中的方法及其设备。提供分散胶囊，所述胶囊包含：圆柱形室(1)，所述室(1)具有由筛网(2)构成的外侧边界，所述室含有碾磨球(3)，在顶部被螺旋帽(4)封闭；两个纵向杆(6)和圆盘(5)，其中所述胶囊被所述两个纵向杆连接至所述圆盘。
【IPC分类】B01F13/00, B01F9/00, B02C17/02
【公开号】CN105658334
【申请号】
【发明人】C·卡费罗, F·托斯尼
【申请人】奇斯药制品公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年10月7日