化、-LYY-CO 抽和-LYY-C02R，其中 lYy 为 Ci-3 亚烷基。
[0117] 在一些实施方案中，RYY独立为-LY-Ph,其中所述Ph取代有一个或多个选自W下的 取代基：-OH、-OR、-LYY-OH、-LYY-OR、-畑2、-NHR、-NR2、-LYY-N此、-lYY-NHR、-LYY-NR2、-l/Y-CO 抽、-LYY-CO2R、-陆和-LYY-Ph，其中 lYy 为 Cl-3 亚烷基。
[0118] 在一些实施方案中，RYY独立为-LY-Ph,其中所述Ph取代有一个或多个选自W下的 取代基：-畑2、-NHR和-N化。
[0119] 在一些实施方案中，RYY独立为-C5-6杂芳基，其中所述C5-6杂芳基取代有一个或多个 选自 W 下的取代基：-OH、-OR、-LYY-OH、-LYY-OR、-N此、-NHR、-NR2、-LYY-NH2、-LYY-NHR、-LYY-NR2、-LYY-CO 抽、-LYY-CO2R、-陆和-LYY-Ph，其中 lYy 为 C1-3 亚烷基。
[0120] 在一些实施方案中，RYY独立为-C5-6杂芳基，其中所述C5-6杂芳基取代有-LYY-C02R。
[0121] 在一些实施方案中，-lYY-独立选自-C此-、-C出C出-、-CH2C此C此-、-CH( C曲）-、-CH (C出）C出-、-C出 CH( C出）-和-CH (C出 C出）-。
[0122] 在一些实施方案中，-LYY-独立为-Ofe-D [012引连接基L
[0124] 在式（1)化合物中，连接基1^选自-(邸2)。-、-(：(=0)-、-(邸2)。-(：(=0)-、-0-(邸2)。-C( =0)-、-0-C( =0)-(CH2)m-(C = 0)-、-NH-C( =0)-、-NR-C( =0)-、-NH-(C 出）m-C( =0)-、-NR-(CH2)m-C( =0)-、-NH-C( =0)-(CH2)m-C( =0)-、-NR-C( =0)-(CH2)m-C( =0)-、-C( =0)-NH-(C 出)m-C(=0)-和-(C 出)m-(CHRL)-C(=0)-，其中 m为 I 至4 的整数。
[0125] 在一些实施方案中，L选自-(C 此）m-、-C(=0)-、-(C此）m-C(=0)-、-NH-C(=0)-、-NR-C(=0)-、-NH-C(=0)-(CH2)m-C(=0)-、-C(=0)-NH-(CH2)m-C(=0)-和-(C出）m-(CHRL)-C(=0)-〇
[0126] 在一些实施方案中，L 选自-(C 出)m-、-C(=0)-、-NH-C(=0)-和-NR-C(=0)-。
[0127] 在一些实施方案中，L为-C(=0)-，因此，所述化合物可为式（II)化合物：
[01巧]在一些实施方案中，L为-C(=0)-NH-(C出)m-C(=0)-。因此，所述化合物可为式 (III)化合物：
[0131]在一些实施方案中，L为-(C此)m-(C皿L)-C(=0)-，其中RL如本申请定义。因此，所 述化合物可为式(IV)化合物：
[。。引 基团RL
[0134] 当存在时，例如在式(Ic)化合物中，基团RL选自面素、-rLL、-C&、-OH、-0RLL、-N02、-畑2、-NHRLl、-NR2、-NH-C (= 0) -RLl、-NH-C ( = 0) -0-RLl。
[0135] 在一些实施方案中，rL 选自-畑2、-NHRLL、-NH-C (= 0) -RLL 和-NH-C (= 0) -0-RLL，其中 Rtt如前定义。
[0136] 在一些实施方案中，RL为畑2。
[0137] 在一些实施方案中，RL为-NHRLL。
[013引在一些实施方案中，RL为-NH-C(=0)-0-RLL。
[0139] rLL选自-Cl 4烷基、-C3_6环烷基、-Ph、-LL-Ph、-Cs-6杂芳基和-LL-Cs-6杂芳基，其中-LL-为Cl-3亚烷基，其中所述-陆和-C5-6杂芳基为任选取代的。
[0140] 在一些实施方案中，所述-化和-C5-6杂芳基任选取代有一个或多个选自W下的基 团：-F、-Cl、-Br、-I、-R、-CF3、-OH、-OR、-0CF3、-N02、-畑2、-NHR、-NR2、-CO 抽、-C02R。
[0141] 在一些实施方案中，RLL选自-Ph、-LL-Ph、-C5-6杂芳基和-LL-Cs-6杂芳基。
[0142] 在一些实施方案中，RLL选自-lL-化和-lL-Cs-6杂芳基。
[0143] 在一些实施方案中，rLL为-LL-Phc
[0144] 在一些实施方案中，RLL为-C出-Ph(即-Bn)。
[0145] lL选自Ci-3亚烷基。
[0146] 在一些实施方案中，选自-C出-、-C出C出-、-C出C出C出-、-CH(C出）-、-CH(C出） C出-、-C出 CH (C出）-或-CH (C出 C出）-。
[0147] 在一些实施方案中心为-C出-或-C出C出-。
[0148] 在一些实施方案中，ll为-at-。
[0149] 基团 rW
[0150] RN选自H和任选取代的Ci-4烷基。
[0151] 在一些实施方案中，RN为H。
[0152] 在一些实施方案中，RN为Ci-4烷基。
[0153] 在一些实施方案中，当RW为Ci-4烷基时，所述Ci-4烷基任选取代有一个或多个取代 基RNi，其中每个RNi独立选自面素、-CF3、-R、-OH、-OR、-OC的、-畑2、-畑R、-NR2、-N02和-CN，其 中每个R独立为Ci-4烷基。
[0154] 在一些实施方案中，RNi独立选自-OH、-OR、-畑2、-NHR、-NR2。
[01巧]在一些实施方案中，RNi为OH或畑2。
[0156] 在一些实施方案中，护1为N出。
[0157] 在一些实施方案中，RW选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基和 叔下基且为任选取代的。
[0158] 在一些实施方案中，护为乙基且为任选取代的。
[0159] 在一些实施方案中，护为乙基，其取代有至少一个护1。
[0160] 在一些实施方案中，护为-C出C出畑2。
[0161] 基团 a1、A2、a3
[0162] 在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成任选取代的C6-14芳基。
[0163] 在一些实施方案中，所述C6-14芳基任选取代有一个或多个取代基RA2,其中每个RA2 独立选自面素、-CF3、-R、-OH、-0R、-0CF3、-N02、-C( = 0)0H、-C( = 0)0R、-C( = 0)R、-0C(=0) R、-畑2、-NHR、-NR2、-C(=0)N&、-C(=0)NW、-C(=0)NR2、-S(=0)R、-S(=0)2R、-S(=0) 2NR2 和-CN。
[0164] 在一些实施方案中，RA2 独立选自-R、-OH、-OR、-0CF3、-N02、-畑2、-NHR、-NR2 和-CN。 [01化]在一些实施方案中，RA2独立为-R。
[0166] 在一些实施方案中，RA2独立为甲基。
[0167] 在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基。因此， 所述化合物可为式(V)化合物：
[0169]在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成任选取代的糞基。因此， 所述化合物可为式(VI)化合物：
[0171] 在式(V)和(VI)化合物中，所述苯基和糞基环可任选取代有一个或多个如上定义 的取代基RA2。
[0172] 在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成未取代的苯基或糞基。
[0173] 在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成未取代的苯基。
[0174] 在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基，其取代有一个或多 个取代基RA2。
[0175] 在一些实施方案中，Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基，其取代有两个取代 基 RA2。
[0176] A3当存在时选自H和任选取代的Ci-4烷基。
[0177] 在一些实施方案中，A3为H。
[0178] 在一些实施方案中，A3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基和 叔下基。
[0179] 在一些实施方案中，A3为甲基或乙基。
[0180] 在一些实施方案中，A3为甲基。
[0181] n选自0和1。当n为加寸，不存在A3(及与其连接的原子）。
[0182] 因此，所述化合物可为式(VII)化合物：
[0184] 基团R
[0185] 当在所有运些定义中使用时独立为打-4烷基。
[0186] 在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基和 叔下基。
[0187] 在一些实施方案中，R为甲基或乙基。
[0188] 在一些实施方案中，R为甲基。
[01例一些优选实施方案
[0190] 在一些实施方案中：
[0191] Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基环，其任选取代有一个或多个取代基 R化；
[0192] n为0;
[0193] RN为 H。
[0194] 因此，所述化合物为式(VIII)化合物：
[0196] 其中Q、L和RA2如前定义。
[0197] 在一些实施方案中：
[0198] Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基环，其任选取代有一个或多个取代基 R化；
[0199] n为0;
[0200] RN为 H;
[0201] L 为 C(=0)。
[0202] 因此，所述化合物为式(IX)化合物：
[0204]其中Q和RA2如前定义。
[02化]在一些实施方案中：
[0206] Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基环，其任选取代有一个或多个取代基 R化；
[0207] n为0;
[020 引 RN为 H;
[0209] L 为 C(=0);
[0210] Q 为 Q1，其中 b3 为 X-RX。 因此，所述化合物为式(X)化合物：
[0213] 其中 乂、3<、81、82、84、8哺1?42如前定义。
[0214] 在一些实施方案中：
[0215] Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基环； 脚6] n为0;
[0217] RN 为 H;
[021 引 L 为 C(=0);
[0219] Q为Ql，其中B%X-RX，且b1、b2、B哺B咱为H。
[0220] 因此，所述化合物为式(XI)化合物：
[0222] 其中X和RX如前定义。
[0223] 在一些实施方案中：
[0224] Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基环；
[0225] n为0;
[0226] RN为 H;
[0227] Q为Q1。
[0228] 因此，所述化合物为式(XII)化合物：
[0230] 其中81、82、83、84、8哺1如前定义。
[0231] 在一些实施方案中：
[0232] Al和A2与它们所连接的原子一起形成苯基环；
[0233] n为0;
[0234] RN为 H;
[02对 Q为Ql，其中B3为X-RX，且b1、B2、B 4和B5均为H。
[0236]因此，所述化合物为式(XIII)化合物：
[023引其中X、RX和L如前定义。 脚9] 具体化合物
[0240]在一些实施方案中，所述化合物选自：
[0244] 本申请所述的化合物因此可单独或作为辅助疗法用于治疗和/或预防感染。
[0245] 本申请所述的化合物本身是新颖的。因此，除了在本申请所述的治疗性方法中的 用途之外，本发明的多个方面延及那些化合物本身。
[0246] 本发明使用的术语"治疗"在治疗疾病的背景下一般设及治疗和疗法，无论是人类 或其它动物(例如哺乳动物），其中实现一些期望的治疗效果，例如抑制疾病的发展，且包括 减慢发展的速率、停止发展的速率、减轻疾病的症状、疾病的缓解和疾病的治愈。本发明的 方法和组合物将被理解为在设及伴侣动物、农场动物和牧场动物的水产业、兽医和畜牧业 应用中具有实用。运些应用包括但不限于在鱼、狗、猫、牛、马、鹿和包括鸡、火鸡、鸭、碟在内 的家禽及诸如鸟类和晒齿动物那样的家庭宠物中治疗、预防或抵消微生物疾病及病症。对 于大型动物，适合的剂量可W大于上文提到的量。
[0247] 作为预防措施的治疗（即预防）也包括在本发明中。例如，在还没有发病但有发病 危险的患者中的用途包含在术语"治疗"中。本说明书上下文中的"预防"不应被理解为局限 于完全的成功即完全的保护或完全的防止。相反地，本文中的预防是指W下措施，其在检测 到病症症状前给予W通过帮助延缓、减轻或避免该具体病症来达到维持健康的目的。
[0248] 哺乳动物的胃肠道(GI道)覆盖有一片连续的上皮细胞，其折叠成绒毛凸起和隐 窝。在其中能发现GI道干细胞的隐窝基底内存在称作帕内特细胞(Paneth Ce 11)的专口颗 粒细胞。肠细胞和帕内特细胞都产生抗微生物肤。肠细胞合成并分泌抗微生物肤到肠腔中， 运既是组成性的，又在诱导时发生。肠隐窝基底处的帕内特细胞分泌Q-防卫素到隐窝孔中， 运导致Wmg/mL水平评估的浓度，而a-防卫素最终流到肠腔中。另外，还已知固定巨隧细胞 当激活时分泌抗微生物肤到肠腔和其它组织位点中。
[0249] 运两个系统都有助于肠健康。在患有志贺杆菌所致腹泻的儿童和成人中，抗菌肤 化-37和结肠肠细胞0-防卫素皿D-I的合成受到显著抑制；表达在疾病消退过程中恢复。类 似地，缺乏加工防御素（鼠帕内特细胞Q-防卫素)所需要的蛋白水解酶的小鼠缺乏功能性防 御素且展现出对提高的口服沙口菌的易感性。
[0250] 哺乳动物身体的其它上皮表面也具有上述宿主防御分泌系统，包括但不限于角 膜、肺、肾和皮肤(也参见W02012/140504)。
[0251] 本发明组合物和方法的使用将在人类和其它动物中导致对胃肠道和其它上皮表 面的巨隧细胞、上皮细胞和帕内特细胞的刺激W分泌大量的天然存在的广谱的抗微生物物 质，包括抗微生物肤诸如防卫素、HMP 1-4、化-37、HBDl-4和抗微生物蛋白诸如溶菌酶、运铁 蛋白、乳铁蛋白、憐脂酶和化PK分泌性白细胞蛋白酶抑制剂）。帕内特细胞所胆存的物质展 现出对抗广泛传染性物质的活性，所述传染性物质包括细菌、原生动物、病毒和真菌。
[0252] 本发明所祀标的上皮细胞可为例如在肺、气管、泌尿道或肾、上胃肠道(例如回肠） 和下胃肠道(例如空肠)及/或血液中的任何上皮细胞。然而，本发明优选用于治疗胃肠道的 微生物感染。
[0253] 如上所述，本发明的重要方面提供用于治疗、预防或抵消微生物感染的方法，例如 通过给予包含促分泌有效量的至少一种本发明化合物的药物。
[0254] 在有用的实施方案中，受益于本发明治疗的感染和其它病症具体为与其中上皮表 面具有宿主防御肤分泌系统的器官诸如上述器官相关的那些感染和病症。
[0255] 本发明化合物就对常规抗生素耐受的菌株所致的感染而言是特别有用的。细菌物 种包括但不限于耶尔森杆菌(Yersenia)、沙口菌(Salmonella)、志贺杆菌(Shigella)、弯曲 杆菌（CampyIobacter)、梭状芽胞杆菌（Clostridium)、螺杆菌化eIiobacter)、分枝杆菌 (My cobacterium)、假单胞菌（Pseudomonas)、嗜血杆菌（Haemophilus)、莫拉菌 (Moraxella)、埃希杆菌（Escherichia)、奈瑟菌（Neisseria)和表皮葡萄球 (Staphyllococcus)菌株。还涵盖了对病毒的祀标，所述病毒包括HIV、RSV、瘤疹病毒、肝炎 病毒和流感病毒，其也被认为是本发明所刺激的抗微生物肤的祀标。
[0256] 可根据本发明治疗的感染、病症和疾病包括但不限于：
[0257] 志贺菌病、旅行者腹泻、地方性腹泻、频疾、病毒性胃肠炎、寄生虫性肠炎、克罗恩 病、溃瘍性结肠炎、肠易激综合征、胃肠道癌前状态、胃肠道癌症、憩室炎、抗生素后腹泻、难 辨梭菌结肠炎、乳糖不耐受、肠胃气胀、胃炎、食管炎、胃灼热、胃溃瘍、与幽口螺旋杆菌相关 的溃瘍、十二指肠溃瘍、短肠综合征、倾倒综合征、教质肠病；
[0258] 眼部感染，任选选自结膜炎、险腺炎、险炎、眼蜂窝组织炎、角膜炎、角膜溃瘍、沙 目艮、葡萄膜炎、泪小管炎和泪囊炎；
[0259] 泌尿道和生殖道感染，任选选自肾孟肾炎、膀脫炎、淋病和尿道炎；
[0260] 呼吸系统感染，任选选自支气管炎、肺炎、鼻窦炎、窦炎、咽炎/扁桃体炎、喉炎和流 感、结核病；
[0261] 皮肤感染，任选选自疮瘍、痴、巧、蜂窝组织炎、脈疮、脈瘤病和丹毒。
[0262] 术语"治疗"包括组合治疗和疗法，其中将两种或更多种治疗或疗法组合起来，例 如先后或同时地。
[0263] 多种药物（即本发明所描述的化合物及一种或多种其它药物)可同时或先后给药 且可按各自不同的剂量方案并通过不同的途径来给药。例如，当先后给药时，多种药物可按 紧密的间隔（例如在5-10分钟内）或按较长的间隔（例如按需间隔1、2、3、4或更多小时或甚 至间隔更长的时间）给药，精确的给药方案与本发明所描述的治疗剂的性质是相称的，包括 它们的协同作用。
[0264] 多种药物（即本发明所描述的化合物及一种或多种其它药物)可一起配制在单一 剂型中，或可替代地，各种药物可单独配制并W试剂盒的形式一起提供，任选与它们的使用 说明一起。
[0265] 例如，本申请所述的化合物在任何方面和实施方案中也可用在组合疗法中，例如 与其它药物组合。所述药物可为如下：
[0%6] 下酸盐/醋和PBA
[0%7] 苯基下酸钢是已知的药物。例如，其已经由化yclyd Pharma巧unt化11巧,USA)W 商品名Bu地enyl进行销售及由Swedish 0巧ban Biovitrum AB(Sweden)WAmmonaps进行销 售。其已被用于治疗尿素循环障碍(Batshaw等人（2001)J.化diatr. 138(ISuppl) :S46-54; discussion S54-5) cScandinavian Formulas, Inc. Sellersville ,PA在全世界范围内供应 用于临床试验的苯基下酸钢。还研究了苯基下酸钢用于治疗一些镶状红细胞疾病(血液制 品血浆扩容剂和止血剂)和用作恶性胶质瘤和急性髓性白血病的潜在分化诱导剂。由于其 具有运输沖508-囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)至细胞膜并在体外和在体内恢复CF 肺细胞的质膜处的CFTR氯化物功能的能力，因此还研究了其在囊性纤维化病理方面的作用 (Roque等人，J Pharmacol Exp Ther.2008S邱；326(3) :949-56.Elpub 2008Jun 23)。在文献 中据信苯基下酸盐/醋是一种前药，其在体内通过0-氧化被代谢成苯基乙酸盐/醋。
[0%引维生素D
[0269] 所述新一类的化合物与维生素D协同作用，如就(4-((2-氨基苯基）氨甲酯基）节 基）氨基甲酸化晚-3-基甲基醋所示。维生素D类化合物参见US20080038374或W0/2008/ 073174。当术语"维生素护在本申请中使用时，其在广义上用于涵盖维生素D3(或"1，2抓3") 及其激素活性形式W包括在结构上与维生素D3类似的化合物。识别了多种运样的化合物并 包括具有激素活性的1,25-二径基维生素D3(la25(0H)2D3)的大量天然前体、代谢物及合成 类似物。该术语意在包括维生素D3或其类似物(在其代谢的任何阶段)及维生素D3或其类似 物的不同代谢形式的混合物。
[0270] 抗生素
[0271] 本发明化合物就对常规抗生素耐受的菌株所致的感染而言是特别有用的。尽管如 此，本申请所述的化合物与常规抗生素的联用可为优选的并构成本发明的一部分。<