伏立诺他)购自LC实验室(Woburn, MA，USA)，N-(4-甲氧基苄基)-1,2-苯二胺（16)购 自Fluorochem Ltd(化dfield,UK)且曲古抑菌素A(19)购自 Sigma-Aldrich Sweden AB (Stockholm,Sweden)。
[0354]实施例1.合成N-( 2-氨基苯基)苯甲酯胺（I)
[0356] 在室溫向1，2-苯二胺（1. Sg, 16.6mmol)在二氯甲烧(40血）中的溶液中加入碳酸钟 (1.28g, 9.26mmo 1)和苯甲酯氯（1. OOmL, 8.62mmo 1)。约30秒后，形成析出物。将混合物揽拌1 小时，将析出物滤出并用二氯甲烧洗涂。将滤液用水洗涂，然后用HCl(m)萃取。萃取时，形 成某种析出物，将其滤出。将水层用化OH(水溶液)碱化并用二氯甲烧萃取。将二氯甲烧层用 硫酸钢干燥并蒸发。将所得固体由乙酸重结晶。进行几次重结晶，得到纯样品（423mg, 1.99mmol，23% ) c/H 醒R(400MHz，氯仿-d)Sppm3.79(br.s.，lH)6.74-6.81(m，2H)6.98-7.06(m，lH)7.26(d，J=8.1Hz，lH)7.38-7.45(m，2H)7.46-7.52(m，lH)7.81(br.s，lH)7.83 (d，J = 7.6Hz，3H)〇Uc NMR(101MHz，DMS0-d6)Sppmll8.68，120.08，124.86，125.42，127.50， 127.53，129.04，132.20，134，47，140.92，166.08。
[0357] 实施例2.合成N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酯胺(2)
[0359]在室溫向1,2-苯二胺（1.3邑，12111111〇1)在二氯甲烧（3〇111〇中的溶液中加入碳酸钟 (1.4g，10.0mmol)和4-甲氧基苯甲酯氯（I .6邑，9.21111]1〇1)在二氯甲烧（10血）中的溶液。将反 应混合物在室溫揽拌1小时，然后用二氯甲烧和水稀释，得到两个澄清相并将其分离。将二 氯甲烧层用HCl(IM)萃取并形成析出物。将该析出物滤出，用二氯甲烧和一些乙醇洗涂，得 到粗产物，其为盐酸盐。将析出物由乙醇重结晶，得到产物，其为盐酸盐(310mg，l. Ilmmol, 12%)。将滤液用水洗涂，然后将其用HCl(IM)萃取。将该水层用NaOH碱化并用二氯甲烧萃 取。将二氯甲烧层用硫酸钢干燥并蒸发，得到粗N-(2-氨基苯基)-4-甲氧基苯甲酯胺，其为 游离胺。将所得固体由乙醇重结晶，得到纯产物(230mg，0.949mmo 1，10 % )。Ih NMR(400MHz， DMS0-d6)Sppm 3.85(s，3H)7.07(d，J = 8.細z，2H)7.32(dd，J = 8.0,7.0Hz，lH)7.40(dd，J = 8.0,7.0Hz，lH)7.50(d，J = 8.1Hz，lH)7.59(d，J = 8.1Hz，lH)8.13(d，J = 8.8Hz，2H)10.45 (s，lH)〇UCMffi(101MHz，DMS0-d6)Swm 55.50，113.63，123.76，125.68，126.38，127.17， 127.22,127.65,130.10,130.10,131.59,162.26,165.21O [0360]实施例3.合成N-(2-氨基苯基)-4-硝基苯甲酯胺(3)
[0362] 在室溫向1，2-苯二胺（1.86g，10.2mmo 1)在二氯甲烧（100血）中的溶液中加入对硝 基苯甲酯氯(2.16g，20.0 mmo 1)并将混合物揽拌过夜。形成粘稠析出物并滤出（同时含有单 硝基和二硝基苯甲酯基产物）。将溶液用HCl(m)萃取。形成更多析出物并滤出（大部分为单 硝基苯甲酯基产物）。将水层用化OH(约5M)碱化并用二氯甲烧萃取，用水洗涂，干燥，蒸发。 将主要含有N-(2-氨基苯基）-4-硝基苯甲酯胺的级份合并并由甲醇重结晶，得到纯产物 (67.5mg纯的，0.262mmol，3%)。lH醒R(400MHz，DMS0-d6)S邮m4.98(s，2H)6.60(t，J = 7.6Hz，lH)6.79(d，J = 7.6Hz，lH)7.00(t，J = 7.6Hz，lH)7.18(d，J = 7.6Hz，lH)8.22(d，J = 8.6Hz，2H)8.35(d，J = 8.6Hz，2H)9.94(s，lH)DUCMffi(101MHz，DMS0-d6)Swmll5.97， I16.07,122.48,123.38,126.90,129.30,140.44,143.37,149.04,163.80〇
[0363] 实施例4.合成{4-[(2-氨基苯基)氨甲酯基]苄基}氨基甲酸节醋(4)a)4-({[(苄基 氧基)幾基]氨基}甲基)苯甲酸
[0365] 将4-(氨基甲基)苯甲酸(4.53g，30.0mmol)溶解在丙酬巧0血）、碳酸氨钢(饱和的， SOmU和水(50mL)中。冷却至(TC并向反应混合物中再加入冰(约IOmL)后，逐滴加入氯甲酸 节醋(4.5mL，31.5mmo 1)在丙酬(25ml)中的溶液。使混合物达到室溫，然后揽拌过夜。将混合 物用水稀释并用二氯甲烧洗涂。将水层用HCl(IM)酸化并用乙酸乙醋萃取。将有机层用化OH (水溶液)碱化并形成析出物。将其滤出，用丙酬和二氯甲烧洗涂。由甲醇重结晶，得到纯产 物（2.76邑，9.67111111〇1，32%)。13〇醒1?(10謹化，015〇-(16)8卵11143.77,65.79，127.31，128.01， 128.16，128.69，129.45，129.69，137.32，145.24，156.72，167.39。
[0366] b){4-[(2-氨基苯基)氨甲酯基]苄基}氨基甲酸节醋(4)
[036引将4-({[(苄基氧基)幾基]氨基}甲基巧甲酸(313mg，1.02mmol)与甲苯一起蒸发， 然后溶解在DMF(ISml)中。加入N-甲基吗嘟（13241，1.2〇111111〇1)，随后加入氯甲酸异下醋 (0. 17ml，1 .3mmol)。将混合物在室溫揽拌约15min，然后加入1 ,2-苯二胺（173mg, l.eOmmol)。将混合物在室溫揽拌过夜，然后蒸发，得到粗产物，其为油状物。将油状物溶解 在二氯甲烧中并形成晶体，滤出并用二氯甲烧洗涂。由甲醇重结晶，得到纯产物（66mg， 0.176mmol，17%)〇iH NMR(400MHz，DMS0-d6)S卵m 4.29(d，J = 6.1Hz，2H)4.91(br.s.，2H) 5.06(s，2H)6.61(t，J = 7.6Hz，lH)6.79(d，J = 7.6Hz，lH)6.97(t，J = 7.6Hz，lH)7.18(d，J = 7.細z，lH)7.28-7.46(m，7H)7.91(t，J = 5.甜z，lH)7.94(d，J = 8.1Hz，3H)9.63(s，lH)。l3c 匪R(IOlMHz，DMS0-d6)Sppm 43.60,65.46,116.16,116.29,123.37,126.45,126.66， 126.74,127.76,127.83,128.38,133.19,137.13,143.07,143.26,156.43,165.13。
[0369] 实施例5.合成2-[4-({4-[(2-氨基苯基)氨甲酯基巧基}氨甲酯基)-lH-l，2,3-S 挫-1-基]乙酸甲醋(6)
[0370] a)4-[({[l-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-lH-l，2,3-S挫-4-基]幾基}氨基）甲基]苯 甲酸
[0372] 将2-叠氮基乙酸甲醋（120mg，1.04mmol)和4-(丙烘酷氨基甲基）苯甲酸（221mg, 1.09mmol)溶解在甲醇（IOmL)中。加入CuS〇4*5H2〇( 135mg，0.54mmol)，随后加入抗坏血酸 (289mg，1.64mmo 1)。形成析出物。再加入水巧ml)和甲醇(5ml)。将反应混合物在室溫揽拌过 夜。将抓TA-二钢盐(231mg伽到反应混合物中，然后将其用二氯甲烧和水稀释。分离各层并 将水层首先用二氯甲烧萃取，然后用乙酸乙醋萃取。将合并的含有几乎纯产物的乙酸乙醋 层用硫酸钢干燥并蒸发(200mg，0.628mmol ,58%)。其无需进一步纯化即在合成化合物6中 使用。Ih NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 3.73(s，3H)4.52(d，J = 6.0Hz，2H)5.49(s，2H)7.42(d， J = 8.1Hz，2H)7.90(d，J = 8.1Hz，2H)8.58(s，lH)9.24(t，J = 5.5Hz，lH)12.86(br.s.，1H)。 "C 醒R(IOlMHz，DMS0-d6)Sppm41.82，50.56，52.65，127.24，128.04，129.39，142.67， 144.69,159.71,167.19,167.44〇MS[M-H]-: 317.3791(计算值317.0891)。
[0373] b)2-[4-({4-[(2-氨基苯基)氨甲酯基]苄基}氨甲酯基)-lH-l，2,3-S挫-I-基]乙 酸甲醋(6)
[0375] 将4-[({[l-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-lH-l，2,3-S挫-4-基]幾基}氨基）甲基]苯 甲酸（113mg，0.356mmo 1)和N-甲基吗嘟（50山，0.5 3mmo 1)溶解在DMF (1 OmL)中并在冰/盐浴 中冷却至约-10°C。加入氯甲酸异下醋（约0.05ml ,0.4mmol)。15min后，加入1,2-苯二胺 (68111旨，0.63臟〇1)。再过15111111后，移开冷却浴并将混合物在室溫留置过夜。将反应混合物用 二氯甲烧稀释，用HCl(IM)萃取。将水层用化0H(5M)碱化并用二氯甲烧萃取。将有机层用硫 酸钢干燥并蒸发至干，得到粗产物。由甲醇重结晶，得到纯产物（7mg，0.017mmo 1，5 % )。Ih NMR(400MHz，DMS0-d6)Swm3.73(s，3H)4.53(d，J = 6.0Hz，2H)4.88(br.s.，2H)5.49(s，2H) 6.59(t，J = 7.6Hz，lH)6.78(d，J = 8.0Hz，lH)6.97(t，J = 7.6Hz，lH)7.16(d，J = 7.細z，lH) 7.44(d，J = 8.0Hz，2H)7.93(d，J = 8.0Hz，2H)8.58(s，lH)9.24(t，J = 6.5Hz，lH)9.60(s， IH)。1化 NMR(IOlMHz，DMS0-d6)Sppm 41.79，50.54，52.64，116.10，116.23，123.33，126.42， 126.62,127.03,127.78,127.99,133.15,142.71,143.07,159.65,165.13,167.44.MS[M+H ]+ :409.79(计算值409.16)。
[0376] 实施例6.合成Ni-(2-氨基苯基)-N4-( (4-(二甲基氨基)苯基)氨基)对苯二甲酯胺 (7)
[037引在0 °C将对苯二甲酯氯（1. OOg，4.9Immol)溶解在二氯甲烧(30ml)中。在0 °C逐滴加 入N,N-二甲基苯-1,4-二胺（0.74g , 5.41 mmol )和Ii比晚（0.40ml, 4.95mmoI)在二氯甲烧 (20ml)中的溶液，移开冷却浴并将反应混合物在室溫留置过夜。在(TC将一半该反应混合物 逐滴加到1,2-苯二胺（1.26g, 11.7mmol)和[I比晚(0.50mL,6.2mmol)在二氯甲烧(20ml)中的 溶液中。移开冷却浴并使反应混合物达到室溫并再揽拌2小时，然后用二氯甲烧稀释。将在 反应混合物中形成的析出物滤出，将滤液用水洗涂并用HCl (IM)萃取。将酸性水层用化OH (5M)碱化，用二氯甲烧萃取。将有机层用硫酸钢干燥并蒸发至干。由甲醇重结晶，得到纯产 物（245mg，0.654mmo1，27 % )。Ih NMR(400MHz，DMSO-ds)Sppm2.88(S，6H)4.98(S，2H)6.60(t， J = 7.6Hz，lH)6.73(d，J = 9.1Hz，2H)6.80(d，J = 8.1Hz，lH)6.97(t，J = 7.6Hz，lH)7.20(d，J =7.細z，lH)7.63(d，J = 9.1Hz，2H)8.06-8.17(m，4H)9.93(s，lH)10.22(s，lH)。
[0379 ]实施例7.合成Ni，N4-二(2-氨基苯基)对苯二甲酯胺(8)
[0381]在(TC将对苯二甲酯氯在二氯甲烧(30ml)中的溶液逐滴加到1,2-苯二胺（1.85邑， 17.1 ImmoI)和化晚（1.5mL)在二氯甲烧(60ml)中的溶液中。使反应混合物达到室溫并再揽 拌1小时，然后用二氯甲烧稀释。将在反应混合物中形成的析出物滤出并将滤液用水洗涂， 用HCl(m)萃取。将水层用NaOH(SM)碱化并用二氯甲烧萃取。将有机层用硫酸钢干燥并蒸发 至干。由乙醇重结晶，得到纯产物（10Img，0.29Immo 1，7 % )。Ih 匪R(400MHz，DMSO-ds) S ppm4.94(br.s.，4H)6.62(t，J = 7.3Hz，2H)6.81(d，J = 8.0Hz，2H)7.00(dd，J = 8.0,7.2Hz， 2H)7.20(d，J = 7.5Hz，2H)8. ll(s.，4H)9.81(s.，2H)</3c 匪R(101MHz，DMS0-d6)Swm 116.16,116.28,123.05,126.72,126.86,127.74,137.02,143.28,164.76〇 [0382]实施例8.合成Ni-(2-氨基苯基)-N 5-(4-(二甲基氨基)苯基)戊二酷胺(9)
[038：3] a)5-{[4-(二甲基氨基巧基]氨基}-5-氧代戊酸
[0385] 向N，N-二甲基苯-1，4-二胺（1.67g，12.3mmo 1)在二氯甲烧(30血）中的揽拌溶液中 加入化晚(0. SmL 10.Ommol)，随后加入戊二酸酢（1.14g，10.Ommol)在二氯甲烧（10血）中的 溶液。将反应混合物在室溫揽拌过夜。将混合物用二氯甲烧稀释并用碳酸氨钢(饱和水溶 液)萃取。将水层用HCl调节至约pH 5并用二氯甲烧和乙酸乙醋萃取。将合并的有机层用硫 酸钢干燥并蒸发。由甲醇重结晶，得到纯产物（454mg，1.Slmmol，18% )。咕Mffi(400MHz， DMS0-d6)Swml.79(quin，J = 7.3Hz，2H)2.27(m，4H)2.82(s，W)6.66(d，J = 9.1Hz，2H) 7.38(d，J = 9.1Hz，2H)9.56(s，lH)12.05(br.s.，lH)〇Uc NMR(101MHz，DMS0-d6)Sppm20.63， 33.06,35.24,40.54,112.68,120.58,129.22,146.93,169.84,174.19。
[0386] b)Ni-(2-氨基苯基)-N5-(4-仁甲基氨基)苯基)戊二酷胺(9)
[038引在室溫将N-甲基吗嘟（13祉L，1.25mmo 1))加到5-{[4-(二甲基氨基）苯基]氨基}- 5-氧代戊酸(313mg，1.25mmo 1)在二氯甲烧(20mL)中的揽拌溶液中。
[0389] SOmin后，加入氯甲酸异下醋（0.21111^，1.5111111〇1)并在1〇111111后加入1，2-苯二胺 (143mg，1.32mmol)在二氯甲烧(5ml)中的溶液。将反应混合物在室溫留置过夜，用二氯甲烧 和水稀释。将混合物用HCl(m)萃取。将水层用化〇H(5M)碱化并用二氯甲烧萃取。将有机层 蒸发，得到粗产物。由乙醇重结晶，得到纯产物(55. Img，0.162mmo 1，13 % )。Ih NMR(400MHz， DMS0-d6)Sl.89(t，J = 7.3Hz，2H)2.32(t，J = 7.6Hz，2H)2.37(t，J = 7.3Hz，2H)2.83(s，細） 4.88(br.s,2H)6.53(t J = 7.3Hz,lH)6.67(d J = 9.1Hz,2H)6.71(d J = 8.1Hz,lH)6.89(t, J = 7.6Hz，lH)7.18(d，J = 7.細z，lH)7.41(d，J = 9.1Hz，2H)9.10(s，lH)9.60(s，lH)。UCNMR (IOlMHz，DMS0-d6)Sppm 21.35,35.05,35.50,40.53,112.65,115.80,116.09,120.53， 123.49，125.33，125.66，129.29，141.85，146.86，169.96，170.75。
[0390] 实施例9.合成(4-((2-氨基苯基)氨甲酯基）苄基)氨基甲酸(9H-巧-9-基）甲基醋 (10)
[0391] a)4-( {[ (9H-巧-9-基甲氧基)幾基]氨基}甲基)苯甲酸
[0393] 将4-(氨基甲基)苯甲酸（304mg，2.0mmol)在10%碳酸氨钢(饱和水溶液，IOml)中 揽拌。加入N-( 9-巧基甲氧基幾基氧基)班巧酷亚胺(680mg, 2. Ommol)和丙酬（IOml)并形成 粘稠混悬液。加入水（10ml)，得到几乎澄清的混合物，将其在室溫揽拌过周末。将混合物用 二氯甲烧洗涂(在水层中形成粘稠析出物）。将水层用HCl(IM)酸化并用二氯甲烧萃取(析出 物转移到二氯甲烧层中）。将析出物滤出，溶解在丙酬中并将不溶物滤出。将该滤液蒸发并 在累上干燥，得到纯产物（174mg，0.466mmo 1，23 % )。Ih NMR( 400MHz，DMSO-ds) Sppm 4.25 (m， 3H)4.38(d，J = 6.細z，2H)7.26-7.46(m，6H)7.70(d，J = 7.細z，2H)7.81-7.99(m，5H)12.85 (br.s.，lH)〇Uc NMR(101MHz，DMS0-d6)Sppm 43.55,46.82,65.33,120.11,125.14,126.96， 127.03，127.59，129.37，140.78，143.86，144.90，156.41，167.19。
[0394] b) (4- ((2-氨基苯基)氨甲酯基)苄基)氨基甲酸(9H-巧-9-基）甲基醋（10)
[0396] 将4-({[(9H-巧-9-基甲氧基）幾基]氨基}甲基）苯甲酸（397.3mg，1.06mmol)与甲 苯一起蒸发，然后溶解在DMF( IOml)中。加入N-甲基吗嘟（140iil，1.27mmol)，随后加入氯甲 酸异下醋（0.18ml，1.4mmol)。15min后，加入1，2-苯二胺（170mg，1.57mmol)。将混合物在室 溫揽拌过夜，然后蒸发，得到粗产物，其为油状物。将该油状物溶解在二氯甲烧中并形成晶 体。由甲醇重结晶，得到纯产物（254111邑，0.548111111〇1，51%)。111匪1?(40(^化，0150-(16) 8 ppm4.26(m，3H)4.39(d，J = 6.6Hz，2H)4.90(br.s.，2H)6.61(t，J = 7.3Hz，lH)6.80(d，J = 7.6Hz，lH)6.98(t，J = 7.6Hz，lH)7.19(d，J = 8.1Hz，lH)7.35(d，J = 5.5Hz，4H)7.43(t，J = 7.0Hz，2H)7.72(d，J = 7.6Hz，2H)7.92(m，5H)9.63(s，lH)〇UCMffi(101MHz，DMS0-d6)Swm 43.51,46.80,65.33,116.12,116.25,120.12,123.34,125.12,126.44,126.65,126.69, 127.04,127.60,127.79,133.15,140.76,143.10,143.27,143.86,156.38,165.10。
[0397] 实施例10.合成4-(((川比晚-3-基甲氧基)幾基)氨基）甲基)苯甲酸（11)
[0399]根据Lalji Gediya等人所述的操作制备：
[0400] Ih 匪R(400MHz，DMS0-d6)S邮m 4.28(d，J = 6.0Hz，2H)5.10(s，2H)7.36(d，J = 8.0Hz，2H)7.41(dd，J = 7.5,5.0Hz，lH)7.78(d，J = 7.8Hz，lH)7.90(d，J = 8.0Hz，2H)7.95 (t，J = 5.9Hz，lH)8.53(d，J = 3.Wz，lH)8.59(s，lH)12.89(br.s.，lH)〇UCMffi(101MHz， DMS0-d6)S卵m 43.63,63.27,123